Le rôle de l'IL-6 dans le développement neurologique après le stress prénatal

Aperçu: G.M.

L'exposition au stress prénatal est associée à des résultats psychiatriques indésirables, y compris l'autisme et le TDAH, ainsi que l'inhibition motrice et sociale et des comportements anxieux chez les descendants animaux.  De même, l'activation immunitaire maternelle contribue également au risque psychiatrique et au comportement aberrant de progéniture. Les mécanismes qui sous-tendent ces résultats ne sont pas clairs. La microglie de progéniture et la cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6), connue pour influencer la microglie, peuvent servir de mécanismes communs entre le stress prénatal et l'activation immunitaire prénatale. Pour évaluer le rôle de l'IL-6 prénatal dans le stress prénatal, les analyses morphologiques de la microglie ont été effectuées aux jours embryonnaires 14 (E14), E15 et chez les souris adultes.

La microglie et le comportement de la progéniture ont été évalués après le stress répétitif de la contrainte maternelle, l'IL-6 maternelle répétitive ou le blocage maternel de l'IL-6 pendant le stress depuis E12.  

À E14, de nouveaux changements dans la microglie embryonnaire de la plaque corticale ont été documentés: une plus grande densité de la morphologie mutivacuolée. Cela résultait du stress prénatal ou de l'exposition à l'IL-6 et a été empêché par le blocage de l'IL-6 pendant le stress prénatal. Le stress prénatal a également entraîné une augmentation de la ramification de la microglie dans le cerveau adulte, comme cela a déjà été démontré. À l'instar de la microglie embryonnaire, l'IL-6 prénatal a récapitulé les changements induits par le stress prénatal dans la microglie chez l'adulte. En outre, l'IL-6 prénatale a pu récapituler le retard dans la migration des progéniteurs GABAergiques causée par le stress prénatal. Cependant, les mécanismes de l'IL-6 n'étaient pas nécessaires pour ce retard qui persistait après le stress prénatal malgré le blocus de l'IL-6. Comme cela a déjà été démontré par l'équipe, les effets comportementaux du stress prénatal chez la progéniture, y compris l'augmentation du comportement anxieux, la diminution de la sociabilité et l'inhibition des locomoteurs, peuvent être liés à ces retards GABAergiques. Alors que les changements de microglie chez les adultes ont été améliorés par le blocage de l'IL-6, ces changements de comportement étaient indépendants des mécanismes de l'IL-6, semblables aux retards GABAergiques. Ces travaux antérieurs du laboratoire suggèrent que de multiples mécanismes, y compris les retards de GABAergiques, peuvent sous-tendre les déficits liés au stress prénatal. 

Brain Behav Immun. 2017 May 22. pii: S0889-1591(17)30161-7. doi: 10.1016/j.bbi.2017.05.015.

The role of IL-6 in neurodevelopment after prenatal stress

Gumusoglu SB¹, Fine RS², Murray SJ², Bittle JL³, Stevens HE⁴.

Author information

1

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

2

Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

3

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242.

4

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; University of Iowa Carver College of Medicine, 52242. Electronic address: hanna-stevens@uiowa.edu.

Abstract

Prenatal stress exposure is associated with adverse psychiatric outcomes, including autism and ADHD, as well as locomotor and social inhibition and anxiety-like behaviors in animal offspring. Similarly, maternal immune activation also contributes to psychiatric risk and aberrant offspring behavior. The mechanisms underlying these outcomes are not clear. Offspring microglia and the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6), known to influence microglia, may serve as common mechanisms between prenatal stress and prenatal immune activation. To evaluate the role of prenatal IL-6 in prenatal stress, microglia morphological analyses were conducted at embryonic days 14 (E14), E15, and in adult mice. Offspring microglia and behavior were evaluated after repetitive maternal restraint stress, repetitive maternal IL-6, or maternal IL-6 blockade during stress from E12 onwards. At E14, novel changes in cortical plate embryonic microglia were documented-a greater density of the mutivacuolated morphology. This resulted from either prenatal stress or IL-6 exposure and was prevented by IL-6 blockade during prenatal stress. Prenatal stress also resulted in increased microglia ramification in adult brain, as has been previously shown. As with embryonic microglia, prenatal IL-6 recapitulated prenatal stress-induced changes in adult microglia. Furthermore, prenatal IL-6 was able to recapitulate the delay in GABAergic progenitor migration caused by prenatal stress. However, IL-6 mechanisms were not necessary for this delay which persisted after prenatal stress despite IL-6 blockade. As we have previously demonstrated, behavioral effects of prenatal stress in offspring, including increased anxiety-like behavior, decreased sociability, and locomotor inhibition, may be related to these GABAergic delays. While adult microglia changes were ameliorated by IL-6 blockade, these behavioral changes were independent of IL-6 mechanisms, similar to GABAergic delays. This and previous work from our laboratory suggest multiple mechanisms, including GABAergic delays, may underlie prenatal stress-linked deficits.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28546058

DOI: 10.1016/j.bbi.2017.05.015

L'amorçage développemental microglial dans le cortex temporel post-mortem dans le spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

La microglie peut se transformer en différentes morphologies complexes en fonction du microenvironnement du système nerveux central (SNC). Les morphologies distinctes sont en corrélation avec des fonctions spécifiques et peuvent indiquer l'état pathophysiologique du SNC. Les études post-mortem antérieures du trouble du spectre autistique (ASD) ont montré une neuroinflammation dans les TSA indiquée par une augmentation de la densité microgliale.Ces changements dans la densité de la microglie peuvent s'accompagner de changements dans le phénotype de la microglie mais la contribution individuelle des différents phénotypes de la microglie à la pathophysiologie des TSA reste incertaine. 

Les résultats témoignent d'un changement dans le phénotype microglial qui peut indiquer une plasticité synaptique altérée et une vulnérabilité chronique aux réponses immunitaires exagérées. 

Brain Behav Immun. 2017 May;62:193-202. doi: 10.1016/j.bbi.2017.01.019. Epub 2017 Feb 1.

Developmental microglial priming in postmortem autism spectrum disorder temporal cortex

Lee AS¹, Azmitia EC², Whitaker-Azmitia PM³.

Author information

1

Department of Psychology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA; Department of Biology, New York University, New York, NY 10003, USA; Max Planck Institute for Biological Cybernetics, 72076 Tuebingen, Germany. Electronic address: Andrew.s.lee@alumni.stonybrook.edu

2

Department of Biology, New York University, New York, NY 10003, USA.

3

Department of Psychology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA.

Abstract

Microglia can shift into different complex morphologies depending on the microenvironment of the central nervous system (CNS). The distinct morphologies correlate with specific functions and can indicate the pathophysiological state of the CNS. Previous postmortem studies of autism spectrum disorder (ASD) showed neuroinflammation in ASD indicated by increased microglial density. These changes in the microglia density can be accompanied by changes in microglia phenotype but the individual contribution of different microglia phenotypes to the pathophysiology of ASD remains unclear. Here, we used an unbiased stereological approach to quantify six structurally and functionally distinct microglia phenotypes in postmortem human temporal cortex, which were immuno-stained with Iba1. The total density of all microglia phenotypes did not differ between ASD donors and typically developing individual donors. However, there was a significant decrease in ramified microglia in both gray matter and white matter of ASD, and a significant increase in primed microglia in gray matter of ASD compared to typically developing individuals. This increase in primed microglia showed a positive correlation with donor age in both gray matter and white of ASD, but not in typically developing individuals. Our results provide evidence of a shift in microglial phenotype that may indicate impaired synaptic plasticity and a chronic vulnerability to exaggerated immune responses.

Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28159644

DOI: 10.1016/j.bbi.2017.01.019

Altered Peripheral and Central Inflammatory Responses in a Mouse Model of Autism

Traduction partielle : G.M.

Autism Res. 2013 Oct 3. doi: 10.1002/aur.1338.

Altération des réactions inflammatoires périphériques et centrales dans un modèle murin de l'autisme

Lucchina L, Depino AM.

Source

Institute for Physiology, Molecular Biology and Neurosciences, CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina; Department of Physiology, Molecular and Cellular Biology, FCEyN, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Abstract

L'augmentation des preuves cliniques et expérimentales lient les altérations immunitaires et inflammatoires avec la pathogenèse des troubles du spectre autistique (TSA ) . Les autistes présentent des signes de neuro-inflammation , des réponses inflammatoires modifiées , et des anomalies immunitaires tout au long de la vie .


Mice injected subcutaneously with 600 mg/kg valproic acid (VPA600) at gestational day 12.5 show reduced social interaction in adulthood (at 8 weeks of age), and they have been proposed as a mouse model of autism. Here, we show that these adult animals present signs of chronic glial activation in the hippocampus and the cerebellum. Moreover, when they are challenged with a peripheral inflammatory stimulus (intraperitoneal lipopolysaccharides, LPS), VPA600 animals show an exacerbated inflammatory response. Two hours after LPS injection, VPA600 animals secrete more corticosterone to the blood than control mice, and show an increase in the levels of expression of proinflammatory cytokines in the spleen. After LPS challenge, VPA600 mice also show signs of increased neuroinflammation compared with control mice: they have more microglial cells in the hippocampus, and they show higher levels of proinflammatory cytokines in the cerebellum. 

Nos résultats fournissent la preuve de la neuro-inflammation basale et une réponse inflammatoire altérée dans le modèle VPA de l'autisme.  
Nous proposons que ce modèle peut être utilisé pour évaluer la contribution de réactivité inflammatoire à des comportements liés à l'autisme.  
Ces études contribueront à élucider le rôle des altérations inflammatoires observées chez les personnes avec autisme.

Pmid: 24124122 

Evidence of microglial activation in autism and its possible role in brain underconnectivity.

Traduction: G.M. 

Preuve de l'activation microgliale dans l'autisme et son rôle possible dans la sous connectivité cerébrale

Rodriguez JI , Kern JK . 

Source 

Stop Calling It Autism, Fort Worth, TX, USA.

Résumé

Les données indiquent que les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) souffrent d'un processus continu neuroinflammatoire dans différentes régions du cerveau impliquant l'activation microgliale.

Lorsque les microglies restent activées pendant une période prolongée, la production de médiateurs est plus soutenue que d'habitude et cette augmentation de médiateurs contribue à la perte des connexions synaptiques et la mort des cellules neuronales. 

L'activation de la microglie peut alors conduire à une perte de connexions ou sous connectivité, signalée dans de nombreuses études sur l'autisme. 

Une façon de contrôler la neuroinflammation est de réduire ou d'inhiber l'activation microgliale. 

Il est plausible qu'en réduisant l'inflammation du cerveau et de l'activation microgliale, les effets de l'inflammation chronique neurodestructive puisse être réduite et permette l'amélioration des résultats de développement. 

Les études futures qui examinent les traitements qui peuvent réduire l'activation microgliale et la neuroinflammation, et, finalement, contribuer à atténuer les symptômes de TSA, sont justifiées.