Le rôle de l'IL-6 dans le développement neurologique après le stress prénatal

Aperçu: G.M.

L'exposition au stress prénatal est associée à des résultats psychiatriques indésirables, y compris l'autisme et le TDAH, ainsi que l'inhibition motrice et sociale et des comportements anxieux chez les descendants animaux.  De même, l'activation immunitaire maternelle contribue également au risque psychiatrique et au comportement aberrant de progéniture. Les mécanismes qui sous-tendent ces résultats ne sont pas clairs. La microglie de progéniture et la cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6), connue pour influencer la microglie, peuvent servir de mécanismes communs entre le stress prénatal et l'activation immunitaire prénatale. Pour évaluer le rôle de l'IL-6 prénatal dans le stress prénatal, les analyses morphologiques de la microglie ont été effectuées aux jours embryonnaires 14 (E14), E15 et chez les souris adultes.

La microglie et le comportement de la progéniture ont été évalués après le stress répétitif de la contrainte maternelle, l'IL-6 maternelle répétitive ou le blocage maternel de l'IL-6 pendant le stress depuis E12.  

À E14, de nouveaux changements dans la microglie embryonnaire de la plaque corticale ont été documentés: une plus grande densité de la morphologie mutivacuolée. Cela résultait du stress prénatal ou de l'exposition à l'IL-6 et a été empêché par le blocage de l'IL-6 pendant le stress prénatal. Le stress prénatal a également entraîné une augmentation de la ramification de la microglie dans le cerveau adulte, comme cela a déjà été démontré. À l'instar de la microglie embryonnaire, l'IL-6 prénatal a récapitulé les changements induits par le stress prénatal dans la microglie chez l'adulte. En outre, l'IL-6 prénatale a pu récapituler le retard dans la migration des progéniteurs GABAergiques causée par le stress prénatal. Cependant, les mécanismes de l'IL-6 n'étaient pas nécessaires pour ce retard qui persistait après le stress prénatal malgré le blocus de l'IL-6. Comme cela a déjà été démontré par l'équipe, les effets comportementaux du stress prénatal chez la progéniture, y compris l'augmentation du comportement anxieux, la diminution de la sociabilité et l'inhibition des locomoteurs, peuvent être liés à ces retards GABAergiques. Alors que les changements de microglie chez les adultes ont été améliorés par le blocage de l'IL-6, ces changements de comportement étaient indépendants des mécanismes de l'IL-6, semblables aux retards GABAergiques. Ces travaux antérieurs du laboratoire suggèrent que de multiples mécanismes, y compris les retards de GABAergiques, peuvent sous-tendre les déficits liés au stress prénatal. 

Brain Behav Immun. 2017 May 22. pii: S0889-1591(17)30161-7. doi: 10.1016/j.bbi.2017.05.015.

The role of IL-6 in neurodevelopment after prenatal stress

Gumusoglu SB¹, Fine RS², Murray SJ², Bittle JL³, Stevens HE⁴.

Author information

1

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

2

Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

3

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242.

4

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; University of Iowa Carver College of Medicine, 52242. Electronic address: hanna-stevens@uiowa.edu.

Abstract

Prenatal stress exposure is associated with adverse psychiatric outcomes, including autism and ADHD, as well as locomotor and social inhibition and anxiety-like behaviors in animal offspring. Similarly, maternal immune activation also contributes to psychiatric risk and aberrant offspring behavior. The mechanisms underlying these outcomes are not clear. Offspring microglia and the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6), known to influence microglia, may serve as common mechanisms between prenatal stress and prenatal immune activation. To evaluate the role of prenatal IL-6 in prenatal stress, microglia morphological analyses were conducted at embryonic days 14 (E14), E15, and in adult mice. Offspring microglia and behavior were evaluated after repetitive maternal restraint stress, repetitive maternal IL-6, or maternal IL-6 blockade during stress from E12 onwards. At E14, novel changes in cortical plate embryonic microglia were documented-a greater density of the mutivacuolated morphology. This resulted from either prenatal stress or IL-6 exposure and was prevented by IL-6 blockade during prenatal stress. Prenatal stress also resulted in increased microglia ramification in adult brain, as has been previously shown. As with embryonic microglia, prenatal IL-6 recapitulated prenatal stress-induced changes in adult microglia. Furthermore, prenatal IL-6 was able to recapitulate the delay in GABAergic progenitor migration caused by prenatal stress. However, IL-6 mechanisms were not necessary for this delay which persisted after prenatal stress despite IL-6 blockade. As we have previously demonstrated, behavioral effects of prenatal stress in offspring, including increased anxiety-like behavior, decreased sociability, and locomotor inhibition, may be related to these GABAergic delays. While adult microglia changes were ameliorated by IL-6 blockade, these behavioral changes were independent of IL-6 mechanisms, similar to GABAergic delays. This and previous work from our laboratory suggest multiple mechanisms, including GABAergic delays, may underlie prenatal stress-linked deficits.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28546058

DOI: 10.1016/j.bbi.2017.05.015