La perturbation de la synthèse de la mélatonine est associée à des niveaux de 14-3-3 et de miR-451 dégradés chez les patients avec un diagnostic de troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) se caractérisent par une large hétérogénéité génétique et clinique. Cependant, certaines déficiences biochimiques, comme la diminution de la mélatonine (cruciale pour la régulation circadienne) et la N-acétylsérotonine plaquettaire élevée (précurseur de la mélatonine) ont été signalées comme des caractéristiques très fréquentes chez les personnes avec un diagnostic de TSA.  

Afin d'aborder les mécanismes de ces dysfonctionnements, les chercheurs ont étudié la synthèse de la mélatonine dans les glandes pinéales post-mortem - la principale source de mélatonine (9 patients et 22 témoins) - et les échantillons d'intestins - la principale source de sérotonine (11 patients et 13 témoins) et dans les plaquettes sanguines de 239 personnes avec un diagnostic de TSA, et de leurs parents de premier degré et 278 témoins.  

Les résultats élucident le mécanisme enzymatique pour le déficit de la mélatonine dans les TSA, impliquant une réduction des deux activités enzymatiques contribuant à la synthèse de la mélatonine (AANAT et ASMT), observées dans la glande pinéale ainsi que dans l'intestin et les plaquettes de patients.

Sci Rep. 2017 May 18;7(1):2096. doi: 10.1038/s41598-017-02152-x.

Disruption of melatonin synthesis is associated with impaired 14-3-3 and miR-451 levels in patients with autism spectrum disorders

Pagan C^1,2,3,4,5,6, Goubran-Botros H^1,2,7, Delorme R^1,2,7,3,8, Benabou M^1,2,7, Lemière N^1,2,7, Murray K^1,2,7, Amsellem F^1,3,8, Callebert J^4,5, Chaste P^1,2,7,3,8, Jamain S^3,9, Fauchereau F^1,2,7, Huguet G^1,2,7, Maronde E¹⁰, Leboyer M^3,9,11, Launay JM^12,13,14, Bourgeron T^15,16,17,18.

Author information

1

Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Paris, France.

2

CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Fondation FondaMental, 94000, Créteil, France.

4

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, APHP, 75010, Paris, France.

5

University Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75005, Paris, France.

6

Service Maladies Héréditaires du Métabolisme et Dépistage Néonatal, Centre de Biologie et de Pathologie Est, Hospices Civils de Lyon, 69500, Bron, France.

7

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, Paris, France.

8

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hôpital Robert-Debré, APHP, 75019, Paris, France.

9

INSERM U955, Psychiatrie Translationnelle, Université Paris-Est, 94000, Créteil, France.

10

Institute for Anatomy III, Goethe-Universität, 60590, Frankfurt/Main, Germany.

11

Département de psychiatrie, Hôpital Henri-Mondor - Albert Chenevier, APHP, Université Paris Est, 94000, Créteil, France.

12

Fondation FondaMental, 94000, Créteil, France. jean-marie.launay@aphp.fr.

13

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, APHP, 75010, Paris, France. jean-marie.launay@aphp.fr.

14

University Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75005, Paris, France. jean-marie.launay@aphp.fr.

15

Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

16

CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

17

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

18

Fondation FondaMental, 94000, Créteil, France. thomasb@pasteur.fr.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by a wide genetic and clinical heterogeneity. However, some biochemical impairments, including decreased melatonin (crucial for circadian regulation) and elevated platelet N-acetylserotonin (the precursor of melatonin) have been reported as very frequent features in individuals with ASD. To address the mechanisms of these dysfunctions, we investigated melatonin synthesis in post-mortem pineal glands - the main source of melatonin (9 patients and 22 controls) - and gut samples - the main source of serotonin (11 patients and 13 controls), and in blood platelets from 239 individuals with ASD, their first-degree relatives and 278 controls. Our results elucidate the enzymatic mechanism for melatonin deficit in ASD, involving a reduction of both enzyme activities contributing to melatonin synthesis (AANAT and ASMT), observed in the pineal gland as well as in gut and platelets of patients. Further investigations suggest new, post-translational (reduced levels of 14-3-3 proteins which regulate AANAT and ASMT activities) and post-transcriptional (increased levels of miR-451, targeting 14-3-3ζ) mechanisms to these impairments. This study thus gives insights into the pathophysiological pathways involved in ASD.

PMID: 28522826

DOI: 10.1038/s41598-017-02152-x