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19 février 2014

MeCP2 is required for activity-dependent refinement of olfactory circuits

Traduction: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 25. pii: S1044-7431(14)00006-2. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.005.

MeCP2 est nécessaire pour l'amélioration de l'activité dépendant des circuits olfactifs

Résumé

Methyl CpG protein 2 de liaison ( MeCP2 )  est une protéine chromosomique structurale impliquée dans la régulation de l'expression génique . Des modifications dans les niveaux de MeCP2 ont été liées à des troubles du développement neurologique .  
Des études sur la carence MeCP2 chez des modèles de souris  ont démontré que cette protéine est importante pour la maturation neuronale , la complexité des neurites (Note de traduction: prolongement du corps cellulaire d'un neurone, axone ou dendrite) , la synaptogenèse et la plasticité synaptique . 
Cependant , les mécanismes par lesquels la dysfonction MeCP2 conduit à des défauts du développement neurologique, et le rôle de l'activité , restent floues , comme la plupart des études portent sur le système nerveux adulte , ce qui peut obscurcir les principales conséquences de la mutation de MeCP2.
Nous émettons l'hypothèse que MeCP2 joue un rôle pendant la formation et la maturation de l'activité de pilotage des circuits neuronaux à des stades postnatals . Pour tester cette hypothèse , nous utilisons le système olfactif comme un modèle de développement neurologique . Ce système subit la neurogenèse postnatale ; les axones des neurones olfactifs forment des projections très stéréotypées vers des neurones d'ordre supérieur , ce qui facilite la détection d'éventuels défauts dans la mise en place de la connectivité. Les paradigmes de stimulation olfactive in vivo ont été utilisées pour produire l'activité synaptique physiologique chez la souris du gène ciblé dans laquelle les circuits olfactifs spécifiques sont visualisés .  
Nos résultats révèlent un raffinage postnatal défectueux des  circuits olfactifs chez les souris Mecp2 knock out ( KO ) après stimulation sensorielle ( odorant ) . Cet échec dans le l'amélioration a été associé à des déficits dans les réponses normales à des agents odorants , y compris la production de facteur neurotropique dérivé du cerveau, BDNF (protéine de la famille des neurotrophines, facteurs de croissance proches du Nerve Growth Factor ,NGF), ainsi que des changements dans les molécules d'adhésion connues pour réguler la convergence axonale.  
Le raffinage défectueux observé chez des souris Mecp2 KO a été empêché par un traitement quotidien avec ampakine au début après la première semaine après la naissance. 
Ces observations indiquent que l'augmentation de l'activité synaptique au stade postnatal précoce pourrait contourner l'effet néfaste de la carence MeCP2 sur la maturation des circuits . 
Les présents résultats fournissent des preuves in vivo en temps réel sur le rôle de MeCP2 dans la maturation dépendant de l'activité du circuit olfactif , avec des implications pour la compréhension du mécanisme de mutations de MeCP2 dans le développement de la connectivité neuronale .

Abstract

Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) is a structural chromosomal protein involved in the regulation of gene expression. Alterations in the levels of MeCP2 have been related to neurodevelopmental disorders. Studies in mouse models of MeCP2 deficiency have demonstrated that this protein is important for neuronal maturation, neurite complexity, synaptogenesis, and synaptic plasticity. However, the mechanisms by which MeCP2 dysfunction leads to neurodevelopmental defects, and the role of activity, remain unclear, as most studies examine the adult nervous system, which may obfuscate the primary consequences of MeCP2 mutation. We hypothesize that MeCP2 plays a role during the formation and activity-driven maturation of neural circuits at early postnatal stages. To test this hypothesis, we use the olfactory system as a neurodevelopmental model. This system undergoes postnatal neurogenesis; axons from olfactory neurons form highly stereotyped projections to higher-order neurons, facilitating the detection of possible defects in the establishment of connectivity. In vivo olfactory stimulation paradigms were used to produce physiological synaptic activity in gene-targeted mice in which specific olfactory circuits are visualized. Our results reveal defective postnatal refinement of olfactory circuits in Mecp2 knock out (KO) mice after sensory (odorant) stimulation. This failure in refinement was associated with deficits in the normal responses to odorants, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) production, as well as changes in adhesion molecules known to regulate axonal convergence. The defective refinement observed in Mecp2 KO mice was prevented by daily treatment with ampakine beginning after the first postnatal week. These observations indicate that increasing synaptic activity at early postnatal stage might circumvent the detrimental effect of MeCP2 deficiency on circuitry maturation. The present results provide in vivo evidence in real time for the role of MeCP2 in activity-dependent maturation of olfactory circuitry, with implications for understanding the mechanism of MeCP2 mutations in the development of neural connectivity.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 24472844

26 octobre 2013

Transcriptional regulation of the MET receptor tyrosine kinase gene by MeCP2 and sex-specific expression in autism and Rett syndrome

Traduction partielle: G.M.

Transl Psychiatry. 2013 Oct 22;3:e316. doi: 10.1038/tp.2013.91.

Régulation de la transcription du gène récepteur de la tyrosine kinase MET par MeCP2 et expression spécifique selon le sexe dans l'autisme et le syndrome de Rett 

Source

Zilkha Neurogenetic Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA.

Abstract

Les variants nucléotidiques simples (SNV) dans le gène codant pour la tyrosine kinase du récepteur MET ont été associés à un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA).  
Le MET promoteur de l'allèle SNV rs1858830 C 'faible activité' allèle est enrichi dans le TSA, associé à l'expression réduite de la protéine et à des impacts sur la connectivité fonctionnelle et structurelle des circuits chez les humains.

To gain insight into the transcriptional regulation of MET on ASD-risk etiology, we examined an interaction between the methyl CpG-binding protein 2 (MeCP2) and the MET 5' promoter region. Mutations in MeCP2 cause Rett syndrome (RTT), a predominantly female neurodevelopmental disorder sharing some ASD clinical symptoms. MeCP2 binds to a region of the MET promoter containing the ASD-risk SNV, and displays rs1858830 genotype-specific binding in human neural progenitor cells derived from the olfactory neuroepithelium. MeCP2 binding enhances MET expression in the presence of the rs1858830 C allele, but MET transcription is attenuated by RTT-specific mutations in MeCP2. In the postmortem temporal cortex, a region normally enriched in MET, gene expression is reduced dramatically in females with RTT, although not due to enrichment of the rs1858830 C 'low activity' allele. We newly identified a sex-based reduction in MET expression, with male ASD cases, but not female ASD cases compared with sex-matched controls. 

Les données expérimentales montrent une réglementation spécifique de l'allèle de premier plan de la transcription MET par MeCP2.  
Les mécanismes qui sous-tendent la réduction prononcée de MET dans les TSA et dans le cortex temporal dans le Syndrome de Rett sont distincts et probablement liés à des facteurs propres à chaque trouble, y compris un biais de sexe contraire.

PMID: 24150225

25 octobre 2013

Genetic Effects on Cerebellar Structure Across Mouse Models of Autism Using a Magnetic Resonance Imaging Atlas

Traduction: G.M.

Autism Res. 2013 Oct 22. doi: 10.1002/aur.1344.

Source

Mouse Imaging Centre, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada; Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) des populations de l'autisme est compliquée par l'hétérogénéité inhérente à la génétique et de l'environnement des individus , deux facteurs difficiles à contrôler.
L'imagerie des modèles animaux génétiques qui récapitulent une mutation liée à l'autisme mesurent l'impact de la génétique sur la morphologie de cerveau et atténuent la confusion factorise dans des études humaines.
 
Imaging genetic animal models that recapitulate a mutation associated with autism quantify the impact of genetics on brain morphology and mitigate the confounding factors in human studies. Here, we used MRI to image three genetic mouse models with single mutations implicated in autism: Neuroligin-3 R451C knock-in, Methyl-CpG binding protein-2 (MECP2) 308-truncation and integrin β3 homozygous knockout. This study identified the morphological differences specific to the cerebellum, a structure repeatedly linked to autism in human neuroimaging and postmortem studies. To accomplish a comparative analysis, a segmented cerebellum template was created and used to segment each study image. 

Ce modèle a délimité 39 structures différentes du cervelet.  
Pour les mâles mutants Neuroligin-3  R451C, la matière grise (taille de l'effet (ES) = 1,94, FDR q = 0,03) et la matière blanche (ES = 1,84, q = 0,037)  des lobes crus II et la matière grise du paraflocculus (ES = 1,45, q = 0,045) étaient plus importantes en volume.  
Les souris mutantes MECP2 ont subi des changements de volume du cervelet qui ont augmenté la portée en fonction du génotype: des mâles hémizygotes aux femelles homozygotes. 
La souris mutante 'intégrine β3 avait un cervelet considérablement plus petit que chez les témoins avec 28 des 39 structures du cervelet plus petites.
Ces résultats d'imagerie sont discutées en relation avec des comportements répétitifs, la sociabilité et l'apprentissage dans le contexte de l'autisme.  
Cet ouvrage éclaire davantage le rôle du cervelet dans l'autisme.

PMID: 24151012

28 août 2012

A case report of Chinese brothers with inherited MECP2-containing duplication: autism and intellectual disability, but not seizures or respiratory infections

Traduction: G.M.  

Un rapport de cas sur des frères chinois avec une duplication héritée de MECP2: autisme et déficience intellectuelle, mais pas convulsions ou d'infections respiratoires 

Xu X, Xu Q, Zhang Y, Zhang X, Cheng T, Wu B, Ding Y, Lu P, Zheng J, Zhang M, Qiu Z, Yu X. 

Contexte 

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une famille de troubles du développement neurologique avec une forte composante génétique.
Des études récentes ont montré que les variations du nombre de copies des gènes de dosage sensible peuvent contribuer de manière significative à ces troubles.
Un de ces gènes est le facteur de transcription MECP2, dont la perte de fonction chez les femmes donne un syndrome de Rett, tandis que sa duplication chez les hommes donne un retard de développement et de l'autisme.

Présentation de cas

Ici, nous avons identifié une famille chinoise avec ses deux frères héritant tous les deux de leur mère une duplication avec 2,2 Mb MECP2 (151 369 305 - 153 589 577) . En outre, les deux frères a également eu une  duplication 213.7 KB sur le chromosome 2, hérité de leur père. 
Le frère aîné portait aussi un 48,4 ko duplication sur le chromosome 2 hérité de la mère, et une délétion 11q13.5 à 8,2 kb hérité de son père.
Sur la base de la littérature publiée, MECP2 est le gène le plus autisme associé parmi les CNV identifiés.
Invariablement, les garçons affichent des signes cliniques en commun avec d'autres patients porteurs de duplications MECP2, y compris la déficience intellectuelle, l'autisme, le manque de parole, une hypotonie légère et l'instabilité du mouvement.
Ils ont également eu une légère dysmorphie, y compris un pont de nez déprimé, de grandes oreilles et une hypoplasie médio-faciale.
Fait intéressant, ils ne présentent pas d'autres signes cliniques fréquemment observés chez les patients américano-européennes atteints de duplication de MECP2 , y compris les infections respiratoires récurrentes et de l'épilepsie.

Conclusions

À notre connaissance, c'est la première identification et la caractérisation des patients chinois Han avec une duplication MECP2.
D'autres cas sont nécessaires pour déterminer si les différences cliniques décrites ci-dessus sont dues à des variations individuelles ou liées au patrimoine génétique des patients.

12 août 2012

Disease Modeling Using Embryonic Stem Cells: MeCP2 Regulates Nuclear Size and RNA Synthesis in Neurons

Traduction: G.M.  

La modélisation de la maladie utilise des cellules souches embryonnaires: MeCP2 régule la taille du noyau et la synthèse d'ARN dans les neurones 

Yazdani M, Deogracias R, Guy J, Poot RA, Bird A, Barde YA 

Source 

Biozentrum, University of Basel, 4056 Basel, Switzerland 

Résumé  

Des mutations dans le gène codant pour la protéine méthyl-CpG-binding MECP2 sont la principale cause de syndrome de Rett, un trouble du spectre autistique qui touche principalement les jeunes femmes. 
MeCP2 est une abondante protéine associée à la chromatine, mais quand et comment son absence commence à altérer le fonctionnement du cerveau est encore loin d'être clair. En utilisant un système à base de cellules souches permettant la différenciation synchrone de progéniteurs neuronaux, nous avons constaté que, en l'absence de MeCP2, la taille des noyaux des neurones ne parvient pas à augmenter à des taux normaux cours de la différenciation. Ceci est accompagné par une diminution marquée du taux d'incorporation ribonucléotide, indiquant un rôle précoce de MeCP2 dans la régulation de la transcription des gènes, ne se limite pas aux mRNAs sélectionnés. 
Nous avons également constaté que les niveaux du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont diminué dans les neurones mutants, tandis que ceux de la protéine pré-synaptique Synaptophysin ont augmenté à des taux similaires dans les neurones libres et mutants. 
En revanche, la taille du noyau, les taux de transcription et les niveaux de BDNF sont restés inchangés dans les astrocytes en l'absence de MeCP2. 

La re-expression de MeCP2 dans les neurones mutants restaure la taille phénotypique du noyau, ainsi que les niveaux de BDNF.  

Ces résultats révèlent un nouveau rôle de MeCP2 dans la régulation de la synthèse totale de l'ARN dans les neurones au cours de leur maturation, en rapport avec les récentes recherches indiquant une taille réduite du noyau dans les neurones du cerveau en développement de souris dépourvues de Mecp2.