L’avantage clinique de l’hybridation génomique comparative basée sur la matrice pour la détection des variantes du nombre de copies chez les enfants tchèques présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'analyse par micropuce chromosomique s'est révélée être un test précieux et rentable pour élucider les variantes de nombre de copies (VCN) chez les enfants présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement (ID / DD).
MÉTHODES:
Dans notre étude, nous avons effectué une analyse d'hybridation génomique comparative (array-CGH) basée sur des matrices à l'aide de plateformes à base d'oligonucléotides chez 542 patients tchèques avec des DI / DD, de "troubles du spectre de l'autisme" et de multiples anomalies congénitales. Avant l'analyse par matrice-CGH, ​​tous les patients ont d'abord été examinés de manière caryotypique à l'aide de bandes G. La présence de CNV et leur dérivation supposée ont été confirmées par hybridation de fluorescence in situ (FISH), amplification de sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) et principalement par réaction relative en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR).
RÉSULTATS:
Au total, 5,9% (32/542) des patients étaient positifs pour des anomalies caryotypiques. Des CNV pathogènes / probables ont été identifiés dans 17,7% d’entre eux (96/542), des variants de signification incertaine (VOUS) ont été détectés dans 4,8% (26/542) et des CNV probablement bénignes dans 9,2% des cas (50/542). Nous avons identifié 6,6% (36/542) des patients présentant des syndromes de microdélétion récurrents (24 cas) et de microduplication (12 cas) connus, ainsi que 4,8% (26/542) des patients atteints de microdélétions rares non récurrentes (21 cas) et de microduplications. 5 cas). Dans le groupe des patients atteints de CNV pathogènes sous-microscopiques / probables (13,3%; 68/510), nous avons identifié 91,2% (62/68) patients avec un CNV, 5,9% (4/68) patients avec deux CNV indépendants probables et 2,9% (2/68) patients avec deux CNV résultant de translocations cryptiques non équilibrées. Parmi toutes les NVC détectées, 21% (31/147) étaient d'origine de novo, 51% (75/147) étaient héritées et 28% (41/147) d'origine inconnue. Dans notre cohorte, les microdélétions pathogènes / probablement pathogènes étaient plus fréquentes que les microduplications (69%; 51/74 contre 31%; 23/74) allant de 0,395 Mb à 10,676 Mb (microdélétions) et de 0,544 Mb à 8,156 Mb (microduplications) , mais leur taille n’était pas significativement différente (p = 0,83). Les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que les CNV bénignes (médiane de 0,394 Mb) (P <0,00001). De même, les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que VOUS (médiane de 0,469). Mb) (P <0,00001).
CONCLUSIONS:
Nos résultats confirment l'intérêt du array-CGH dans le diagnostic génétique clinique actuel conduisant à l'identification de la cause génétique de l'ID / DD chez les enfants affectés.

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BMC Med Genomics. 2019 Jul 23;12(1):111. doi: 10.1186/s12920-019-0559-7.

The clinical benefit of array-based comparative genomic hybridization for detection of copy number variants in Czech children with intellectual disability and developmental delay

Wayhelova M^1,2, Smetana J^3,4, Vallova V^3,4, Hladilkova E⁴, Filkova H⁴, Hanakova M⁴, Vilemova M⁴, Nikolova P⁴, Gromesova B⁴, Gaillyova R⁴, Kuglik P^3,4.

Author information

1

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

2

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

3

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic.

4

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

Chromosomal microarray analysis has been shown to be a valuable and cost effective assay for elucidating copy number variants (CNVs) in children with intellectual disability and developmental delay (ID/DD).

METHODS:

In our study, we performed array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) analysis using oligonucleotide-based platforms in 542 Czech patients with ID/DD, autism spectrum disorders and multiple congenital abnormalities. Prior to the array-CGH analysis, all the patients were first examined karyotypically using G-banding. The presence of CNVs and their putative derivation was confirmed using fluorescence in situ hybridization (FISH), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and predominantly relative quantitative polymerase chain reaction (qPCR).

RESULTS:

In total, 5.9% (32/542) patients were positive for karyotypic abnormalities. Pathogenic/likely pathogenic CNVs were identified in 17.7% of them (96/542), variants of uncertain significance (VOUS) were detected in 4.8% (26/542) and likely benign CNVs in 9.2% of cases (50/542). We identified 6.6% (36/542) patients with known recurrent microdeletion (24 cases) and microduplication (12 cases) syndromes, as well as 4.8% (26/542) patients with non-recurrent rare microdeletions (21 cases) and microduplications (5 cases). In the group of patients with submicroscopic pathogenic/likely pathogenic CNVs (13.3%; 68/510) we identified 91.2% (62/68) patients with one CNV, 5.9% (4/68) patients with two likely independent CNVs and 2.9% (2/68) patients with two CNVs resulting from cryptic unbalanced translocations. Of all detected CNVs, 21% (31/147) had a de novo origin, 51% (75/147) were inherited and 28% (41/147) of unknown origin. In our cohort pathogenic/likely pathogenic microdeletions were more frequent than microduplications (69%; 51/74 vs. 31%; 23/74) ranging in size from 0.395 Mb to 10.676 Mb (microdeletions) and 0.544 Mb to 8.156 Mb (microduplications), but their sizes were not significantly different (P = 0.83). The pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger than benign CNVs (median 0.394 Mb) (P < 0.00001) and likewise the pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger in size than VOUS (median 0.469 Mb) (P < 0.00001).

CONCLUSIONS:

Our results confirm the benefit of array-CGH in the current clinical genetic diagnostics leading to identification of the genetic cause of ID/DD in affected children.

PMID:31337399

DOI:10.1186/s12920-019-0559-7

Identification of two inherited copy number variants in a male with autism supports two-hit and compound heterozygosity models of Autism

Traduction: G.M.

L'identification de deux variants du nombre de copies hérités chez un homme avec autisme conforte le modèle de double cause et de composition hétérozygote de l'autisme

Gau SS , Liao HM , Hong CC , Chien WH , Chen CH .

Source

Département de psychiatrie, Faculté de Médecine, Université nationale de Taiwan, Taipei, Taiwan; Département de psychiatrie, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan; Département de psychologie, Institut universitaire de cerveau et des sciences esprit et l'Institut universitaire d'épidémiologie et de médecine préventive, national l'Université de Taiwan, Taipei, Taiwan. gaushufe@ntu.edu.tw.

Résumé

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental débutant dans l'enfance avec un mécanisme génétique complexe qui sous-tend son étiologie.

Des études récentes qui ont révélé que quelques simples variants De novo du nombre de copies d'ADN génomique (variantes du nombre de copies [CNV]) sont pathogènes et de causalité, dans certains cas sporadiques, ont apporté leur soutien à l'hypothèse selon laquelle certains autismes sporadiques pourraient être causés par une mutation rare unique avec un grand effet clinique.

Dans cette étude, nous rapportons le cas de deux nouveaux CNV simultanément chez un patient de sexe masculin avec de l'autisme.

Ces deux CNV incluent une microduplication de ~ 4,5 Mb sur le chromosome 4q12-13.1 qui a été transmis par sa mère et une microdélétion de ~ 1,8 Mb à 5q32 qui a été transmise par son père.

Plusieurs gènes tels que LPHN3, POU4F3, SH3RF2, et TCERG1 cartographié dans ces deux régions ont des implications psychiatriques. Cependant, les parents avaient seulement un faible niveau de symptômes déficitaires de l'attention, mais ne montrent pas de symptômes autistiques évidents ou de psychopathologie. Par conséquent, ils peuvent être transmis dans chaque famille individuelle.

Cependant, la présence concomitante de ces deux CNV pourrait pourrait avoir comme conséquence les phénotypes cliniques du patient affecté rapporté ici.

Ainsi, notre rapport de cette famille peut représenter un exemple pour montrer que deux atteintes de CNV et la présence d'un composé hétérozygote pourrait être un important mécanisme qui sous-tend la pathogénie de l'autisme.

335,4 kb microduplication in chromosome band Xp11.2p11.3 associated with developmental delay, growth retardation, autistic disorder and dysmorphic features

Traduction: G.M. 

Une microduplication 335,4 ko dans la bande chromosomique Xp11.2p11.3 associée à un retard de développement, un retard de croissance, des troubles autistiques et des caractéristiques dysmorphiques.

Alesi V , Bertoli M , G Barrano , Torres B , Pusceddu S , M Pastorino , Perria C , Nardone AM , Novelli A , G Serra .  

Source 

S. Pietro Hôpital Fatebenefratelli, UOSD génétique médicale, Istituto di NeuroPsichiatria infantile. 

Résumé

Environ 10% des mutations responsables de retard mental chez les patients de sexe masculin impliquent le chromosome X (retard mental lié à X, XLMR).Nous rapportons le cas d'un garçon de 3 ans présentant un retard de développement, des traits autistiques et un retard de langage et de croissance.Une analyse Array-CGH a détecté un microduplication sur le chromosome X (Xp11.2p11.3), couvrant 335,4 ko et incluant 3 gènes connus (ZNF81, ZNF182 et SPACA5).Les études sur les associations à l'échelle du génome entier montrent qu'environ 30% des mutations responsables de XLMR sont situés sur Xp11.2p11.3, où peu de gènes pathogènes ont été identifiés à ce jour (comme ZNF41, PQB1 et ZNF81).ZNF81 code une protéine en doigt de zinc et des mutations (mutations non-sens, des suppressions et des réarrangements structuraux) impliquant ce gène ont déjà été décrites en association avec un retard mental. De grandes duplications dans la même région ont également été observées en association avec un retard mental, et, dans un cas, la sur-expression de ZNF81 a également été vérifiée par la quantification mRNA. Aucune duplication de gène unique n'a été identifiée.A notre connaissance, le microduplication trouvé chez notre patient est le plus petit jamais décrit dans Xp11.2p11.3. Ceci suggère que la sur-expression de ZNF81 pourrait avoir des effets pathologiques.