Des mutations de novo à des interventions thérapeutiques personnalisées dans l'autisme

Traduction: G.M.

Annu Rev Med. 2015 Jan 14;66:487-507. doi: 10.1146/annurev-med-091113-024550.

From de novo mutations to personalized therapeutic interventions in autism

Brandler WM¹, Sebat J.

Author information

• ¹Beyster Center for Genomics of Psychiatric Diseases.

Résumé

La forte héritabilité, l'apparition précoce et les inconvénients de la reproduction dans les troubles du spectre autistique (TSA) sont compatibles avec une étiologie composée de mutations de novo (spontanées) dominantes. La détection de mutations par l'analyse des microréseaux et le séquençage de l'ADN a confirmé que des variations du nombre de copies de novo ou des mutations ponctuelles dans les régions codant pour des protéines de gènes contribuent au risque, et certaines des variantes et des gènes sous-jacents en cause ont été identifiés. Comme notre compréhension des gènes de l'autisme se développe, le spectre de l'autisme se désagrège en quanta (Note de traduction: quantité minimale d'une grandeur physique pouvant séparer deux valeurs de cette grandeur) de nombreux troubles génétiques différents. 
Compte tenu de la diversité des étiologies et des voies biochimiques sous-jacentes, le traitement personnalisé des TSA est logique, et les tests génétiques cliniques sont une condition préalable.

PMID: 25587659

Abstract

The high heritability, early age at onset, and reproductive disadvantages of autism spectrum disorders (ASDs) are consistent with an etiology composed of dominant-acting de novo (spontaneous) mutations. Mutation detection by microarray analysis and DNA sequencing has confirmed that de novo copy-number variants or point mutations in protein-coding regions of genes contribute to risk, and some of the underlying causal variants and genes have been identified. As our understanding of autism genes develops, the spectrum of autism is breaking up into quanta of many different genetic disorders. Given the diversity of etiologies and underlying biochemical pathways, personalized therapy for ASDs is logical, and clinical genetic testing is a prerequisite.

MeCP2 is required for activity-dependent refinement of olfactory circuits

Traduction: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 25. pii: S1044-7431(14)00006-2. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.005.

MeCP2 est nécessaire pour l'amélioration de l'activité dépendant des circuits olfactifs

Degano AL¹, Park MJ², Penati J², Li Q², Ronnett GV³.

Author information

Résumé

Methyl CpG protein 2 de liaison ( MeCP2 )  est une protéine chromosomique structurale impliquée dans la régulation de l'expression génique . Des modifications dans les niveaux de MeCP2 ont été liées à des troubles du développement neurologique .  
Des études sur la carence MeCP2 chez des modèles de souris  ont démontré que cette protéine est importante pour la maturation neuronale , la complexité des neurites (Note de traduction: prolongement du corps cellulaire d'un neurone, axone ou dendrite) , la synaptogenèse et la plasticité synaptique . 
Cependant , les mécanismes par lesquels la dysfonction MeCP2 conduit à des défauts du développement neurologique, et le rôle de l'activité , restent floues , comme la plupart des études portent sur le système nerveux adulte , ce qui peut obscurcir les principales conséquences de la mutation de MeCP2.
Nous émettons l'hypothèse que MeCP2 joue un rôle pendant la formation et la maturation de l'activité de pilotage des circuits neuronaux à des stades postnatals . Pour tester cette hypothèse , nous utilisons le système olfactif comme un modèle de développement neurologique . Ce système subit la neurogenèse postnatale ; les axones des neurones olfactifs forment des projections très stéréotypées vers des neurones d'ordre supérieur , ce qui facilite la détection d'éventuels défauts dans la mise en place de la connectivité. Les paradigmes de stimulation olfactive in vivo ont été utilisées pour produire l'activité synaptique physiologique chez la souris du gène ciblé dans laquelle les circuits olfactifs spécifiques sont visualisés .  
Nos résultats révèlent un raffinage postnatal défectueux des  circuits olfactifs chez les souris Mecp2 knock out ( KO ) après stimulation sensorielle ( odorant ) . Cet échec dans le l'amélioration a été associé à des déficits dans les réponses normales à des agents odorants , y compris la production de facteur neurotropique dérivé du cerveau, BDNF (protéine de la famille des neurotrophines, facteurs de croissance proches du Nerve Growth Factor ,NGF), ainsi que des changements dans les molécules d'adhésion connues pour réguler la convergence axonale.  
Le raffinage défectueux observé chez des souris Mecp2 KO a été empêché par un traitement quotidien avec ampakine au début après la première semaine après la naissance. 
Ces observations indiquent que l'augmentation de l'activité synaptique au stade postnatal précoce pourrait contourner l'effet néfaste de la carence MeCP2 sur la maturation des circuits . 
Les présents résultats fournissent des preuves in vivo en temps réel sur le rôle de MeCP2 dans la maturation dépendant de l'activité du circuit olfactif , avec des implications pour la compréhension du mécanisme de mutations de MeCP2 dans le développement de la connectivité neuronale .

Abstract

Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) is a structural chromosomal protein involved in the regulation of gene expression. Alterations in the levels of MeCP2 have been related to neurodevelopmental disorders. Studies in mouse models of MeCP2 deficiency have demonstrated that this protein is important for neuronal maturation, neurite complexity, synaptogenesis, and synaptic plasticity. However, the mechanisms by which MeCP2 dysfunction leads to neurodevelopmental defects, and the role of activity, remain unclear, as most studies examine the adult nervous system, which may obfuscate the primary consequences of MeCP2 mutation. We hypothesize that MeCP2 plays a role during the formation and activity-driven maturation of neural circuits at early postnatal stages. To test this hypothesis, we use the olfactory system as a neurodevelopmental model. This system undergoes postnatal neurogenesis; axons from olfactory neurons form highly stereotyped projections to higher-order neurons, facilitating the detection of possible defects in the establishment of connectivity. In vivo olfactory stimulation paradigms were used to produce physiological synaptic activity in gene-targeted mice in which specific olfactory circuits are visualized. Our results reveal defective postnatal refinement of olfactory circuits in Mecp2 knock out (KO) mice after sensory (odorant) stimulation. This failure in refinement was associated with deficits in the normal responses to odorants, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) production, as well as changes in adhesion molecules known to regulate axonal convergence. The defective refinement observed in Mecp2 KO mice was prevented by daily treatment with ampakine beginning after the first postnatal week. These observations indicate that increasing synaptic activity at early postnatal stage might circumvent the detrimental effect of MeCP2 deficiency on circuitry maturation. The present results provide in vivo evidence in real time for the role of MeCP2 in activity-dependent maturation of olfactory circuitry, with implications for understanding the mechanism of MeCP2 mutations in the development of neural connectivity.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 24472844

Transcriptional regulation of the MET receptor tyrosine kinase gene by MeCP2 and sex-specific expression in autism and Rett syndrome

Traduction partielle: G.M.

Transl Psychiatry. 2013 Oct 22;3:e316. doi: 10.1038/tp.2013.91.

Régulation de la transcription du gène récepteur de la tyrosine kinase MET par MeCP2 et expression spécifique selon le sexe dans l'autisme et le syndrome de Rett 

Plummer JT, Evgrafov OV, Bergman MY, Friez M, Haiman CA, Levitt P, Aldinger KA.

Source

Zilkha Neurogenetic Institute, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA.

Abstract

Les variants nucléotidiques simples (SNV) dans le gène codant pour la tyrosine kinase du récepteur MET ont été associés à un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA).  
Le MET promoteur de l'allèle SNV rs1858830 C 'faible activité' allèle est enrichi dans le TSA, associé à l'expression réduite de la protéine et à des impacts sur la connectivité fonctionnelle et structurelle des circuits chez les humains.

To gain insight into the transcriptional regulation of MET on ASD-risk etiology, we examined an interaction between the methyl CpG-binding protein 2 (MeCP2) and the MET 5' promoter region. Mutations in MeCP2 cause Rett syndrome (RTT), a predominantly female neurodevelopmental disorder sharing some ASD clinical symptoms. MeCP2 binds to a region of the MET promoter containing the ASD-risk SNV, and displays rs1858830 genotype-specific binding in human neural progenitor cells derived from the olfactory neuroepithelium. MeCP2 binding enhances MET expression in the presence of the rs1858830 C allele, but MET transcription is attenuated by RTT-specific mutations in MeCP2. In the postmortem temporal cortex, a region normally enriched in MET, gene expression is reduced dramatically in females with RTT, although not due to enrichment of the rs1858830 C 'low activity' allele. We newly identified a sex-based reduction in MET expression, with male ASD cases, but not female ASD cases compared with sex-matched controls. 

Les données expérimentales montrent une réglementation spécifique de l'allèle de premier plan de la transcription MET par MeCP2.  

Les mécanismes qui sous-tendent la réduction prononcée de MET dans les TSA et dans le cortex temporal dans le Syndrome de Rett sont distincts et probablement liés à des facteurs propres à chaque trouble, y compris un biais de sexe contraire.

PMID: 24150225

Statins improve symptoms of Rett syndrome in mice

Traduction: J.V.

Les statines améliorent les symptômes du syndrome de Rett chez la souris

 

Emily Singer  4 Mai 2013 SFARI /IMFAR 

Sauver par la statine 

Une étude à grande échelle de souris suggère qu’abaisser le cholestérol peut améliorer les symptômes du syndrome de Rett.

Des défauts dans le métabolisme du cholestérol peuvent influer sur la sévérité du syndrome de Rett, suggérant un traitement pour les troubles liés à l'autisme, selon une étude présentée jeudi à la Conférence internationale 2013 pour Autism Research à San Sebastián, en Espagne.

Les statines, qui sont utilisées pour traiter l'hypercholestérolémie chez les humains, semblent améliorer certains symptômes du syndrome de Rett chez des souris modèles de la maladie.

"Nous avons identifié une nouvelle voie, non liée à Rett avant, c'est le ciblage avec des médicaments contre le cholestérol», explique Christine Buchovecky, étudiante diplômée dans le laboratoire de la Justice Monica au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas, qui a présenté la recherche.

La vaste majorité des cas de syndrome de Rett est causée par des mutations dans le gène MeCP2. Mais la gravité des symptômes peut varier largement, inspirant les scientifiques pour rechercher des modificateurs génétiques - des mutations qui peuvent altérer la gravité d'un trouble. L'identification des mutations de protection pourrait fournir de nouvelles cibles médicamenteuses.

Un examen de modificateurs dans des modèles animaux du syndrome de Rett a donné des candidats prometteurs, y compris une mutation dans une enzyme essentielle à la synthèse du cholestérol.

MeCP2 régule l'expression d'un certain nombre de protéines et influence de nombreux processus biologiques, ce qui rend difficile de se concentrer sur les objectifs qui sont essentiels dans le syndrome de Rett. «Quand MeCP2 ne fonctionne pas correctement, vous vous retrouvez avec des centaines de protéines dérégulées, il est donc difficile d'identifier quel chemin est impliqué», dit Buchovecky.

Les chercheurs ont d'abord utilisé un agent mutagène chimique à introduire de nouvelles mutations chez les souris dépourvues de MeCP2, qui imitent bon nombre des symptômes du syndrome de Rett. Ils ont ensuite examiné les animaux présentant des symptômes légers, élevé ces animaux, et séquencé l'ADN pour identifier la mutation

Ils ont jusqu'ici créé cinq lignes différentes de souris. Le mieux caractérisée à ce jour a une mutation dans une enzyme limitante dans la synthèse du cholestérol.

Bien que surtout connu pour son rôle dans les maladies cardiaques, le cholestérol joue un certain nombre de rôles dans le corps. Il prend en charge les membranes cellulaires, est le précurseur de nombreux acides gras, des hormones et des vitamines, et est une composante majeure de la myéline, la membrane grasse qui entoure les neurones.

Environ un quart du cholestérol de l'organisme est fait dans le cerveau. Le cholestérol est également impliqué dans la libération de neurotransmetteurs, molécules de signalisation dans le cerveau, et est important pour la rénovation de branches neuronales. Ce dernier procédé est connu pour être dérégulé dans le syndrome de Rett, dit Buchovecky.

Le cholestérol a été impliqué dans certains troubles neurologiques et du développement neurologique, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Niemann-Pick de type C, une maladie génétique rare qui se traduit par l'accumulation de cholestérol.

Les chercheurs ont constaté que des souris modèles de Rett ont des niveaux élevés de cholestérol dans le cerveau. Buchovecky dit qu'il n'est pas encore clair si les animaux le surproduisent ou ne parviennent pas à se débarrasser de lui. L'accumulation de cholestérol est toxique pour les neurones.

Les animaux ont également des niveaux élevés de cholestérol en dehors du cerveau et des niveaux élevés de triglycérides dans le foie, un signe de syndrome métabolique.

Traiter les souris Rett avec les statines, qui abaissent les niveaux de cholestérol, améliore leur niveau d'activité. Dans l'essai en plein champ, qui mesure l'activité motrice et l'anxiété, elles sont aussi actives que les souris normales. Elles effectuent aussi mieux que leurs homologues non traitées le test ‘rotarod’, qui évalue la fonction motrice.

Même s'il n'est pas encore clair si les résultats se traduisent pour des filles atteintes de ce trouble, Buchovecky dit que l'analyse des bases de données du syndrome de Rett suggère que certaines personnes ont des niveaux anormaux de cholestérol.

Il n'est également pas clair si les résultats vont s'étendre aux causes les plus fréquentes de l'autisme. 

Cependant, la recherche présentée à la Conférence annuelle 2012 de la Société pour la Neuroscience a montré que les statines améliorent les symptômes du syndrome de l’X fragile, un autre trouble lié à l'autisme, dans des modèles animaux. Les médicaments font les animaux moins enclins à des crises et normalisent la production de protéines dans le cerveau.