Traduction: G.M.
PLoS One. 2014 Aug 29;9(8):e103740. doi: 10.1371/journal.pone.0103740. eCollection 2014.
Métabolites bactériens entériques propioniques et acide butyrique modulent l'expression des gènes, y compris al neurotransmission catécholaminergique dépendant de CREB, dans les cellules PC12 - Possible pertinence pour les troubles du spectre autistique
Nankova BB1, Agarwal R1, MacFabe DF2, La Gamma EF1.
Author information
- 1New York Medical College, Department of Pediatrics/Maria Fareri Children's Hospital, Valhalla, New York, United States of America.
- 2The Kilee Patchell-Evans Autism Research Group, Departments of Psychology (Neuroscience) and Psychiatry, Division of Developmental Disabilities, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.
Abstract
Alterations
in gut microbiome composition have an emerging role in health and
disease including brain function and behavior. Short chain fatty acids
(SCFA) like propionic (PPA), and butyric acid (BA), which are present in
diet and are fermentation products of many gastrointestinal bacteria,
are showing increasing importance in host health, but also may be
environmental contributors in neurodevelopmental disorders including autism
spectrum disorders (ASD). Further to this we have shown SCFA
administration to rodents over a variety of routes
(intracerebroventricular, subcutaneous, intraperitoneal) or
developmental time periods can elicit behavioral, electrophysiological,
neuropathological and biochemical effects consistent with findings in
ASD patients.
Des modifications dans la composition de microbiome intestinal ont un nouveau rôle dans la santé et la maladie, y compris dans le comportement et le fonctionnement cérébral. Les acides à chaîne courte gras (AGCC) comme l'acide propionique (PPA), et l'acide butyrique (BA), qui sont présents dans le régime alimentaire et sont des produits de fermentation de nombreuses bactéries gastro-intestinales, montrent une importance croissante dans la santé de l'hôte, mais peuvent aussi être des contributeurs environnementaux dans le développement des troubles neurologiques, y compris les troubles du spectre autistique (TSA). Suite à cela, nous avons montré que l'administration d'AGCC à des rongeurs par une variété de voies (intracérébroventriculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale) ou à de périodes développementales peut susciter des effets comportementaux, électrophysiologiques, neuropathologiques et biochimiques compatibles avec les résultats chez les patients avec TSA.
Les SCFA sont capables de modifier l'expression des gènes de l'hôte, en partie en raison de leur activité d'inhibition de l'histone déacétylase.
SCFA are capable of altering host gene expression, partly due to their histone deacetylase inhibitor activity. We have previously shown BA can regulate tyrosine hydroxylase (TH) mRNA levels in a PC12 cell model. Since monoamine concentration is known to be elevated in the brain and blood of ASD patients and in many ASD animal models, we hypothesized that SCFA may directly influence brain monoaminergic pathways. When PC12 cells were transiently transfected with plasmids having a luciferase reporter gene under the control of the TH promoter, PPA was found to induce reporter gene activity over a wide concentration range. CREB transcription factor(s) was necessary for the transcriptional activation of TH gene by PPA. At lower concentrations PPA also caused accumulation of TH mRNA and protein, indicative of increased cell capacity to produce catecholamines.
PPA and BA induced broad alterations in gene expression including neurotransmitter systems, neuronal cell adhesion molecules, inflammation, oxidative stress, lipid metabolism and mitochondrial function, all of which have been implicated in ASD. In conclusion, our data are consistent with a molecular mechanism through which gut related environmental signals such as increased levels of SCFA's can epigenetically modulate cell function further supporting their role as environmental contributors to ASD.
PPA et BA induisent de grandes altérations de l'expression des gènes incluant les systèmes neurotransmetteurs, les molécules neuronales d'adhésion cellulaire, l'inflammation, le stress oxydatif, le métabolisme des lipides et la fonction mitochondriale, qui ont tous été impliqués dans les TSA. En conclusion, nos données sont compatibles avec un mécanisme moléculaire par lequel les signaux environnementaux de l'intestin liés tels que l'augmentation des niveaux de SCFA peuvent épigénétiquement moduler la fonction des cellules et soutenir davantage leur rôle de facteurs environnementaux qui contribuent au TSA.
Des modifications dans la composition de microbiome intestinal ont un nouveau rôle dans la santé et la maladie, y compris dans le comportement et le fonctionnement cérébral. Les acides à chaîne courte gras (AGCC) comme l'acide propionique (PPA), et l'acide butyrique (BA), qui sont présents dans le régime alimentaire et sont des produits de fermentation de nombreuses bactéries gastro-intestinales, montrent une importance croissante dans la santé de l'hôte, mais peuvent aussi être des contributeurs environnementaux dans le développement des troubles neurologiques, y compris les troubles du spectre autistique (TSA). Suite à cela, nous avons montré que l'administration d'AGCC à des rongeurs par une variété de voies (intracérébroventriculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale) ou à de périodes développementales peut susciter des effets comportementaux, électrophysiologiques, neuropathologiques et biochimiques compatibles avec les résultats chez les patients avec TSA.
Les SCFA sont capables de modifier l'expression des gènes de l'hôte, en partie en raison de leur activité d'inhibition de l'histone déacétylase.
SCFA are capable of altering host gene expression, partly due to their histone deacetylase inhibitor activity. We have previously shown BA can regulate tyrosine hydroxylase (TH) mRNA levels in a PC12 cell model. Since monoamine concentration is known to be elevated in the brain and blood of ASD patients and in many ASD animal models, we hypothesized that SCFA may directly influence brain monoaminergic pathways. When PC12 cells were transiently transfected with plasmids having a luciferase reporter gene under the control of the TH promoter, PPA was found to induce reporter gene activity over a wide concentration range. CREB transcription factor(s) was necessary for the transcriptional activation of TH gene by PPA. At lower concentrations PPA also caused accumulation of TH mRNA and protein, indicative of increased cell capacity to produce catecholamines.
PPA and BA induced broad alterations in gene expression including neurotransmitter systems, neuronal cell adhesion molecules, inflammation, oxidative stress, lipid metabolism and mitochondrial function, all of which have been implicated in ASD. In conclusion, our data are consistent with a molecular mechanism through which gut related environmental signals such as increased levels of SCFA's can epigenetically modulate cell function further supporting their role as environmental contributors to ASD.
PPA et BA induisent de grandes altérations de l'expression des gènes incluant les systèmes neurotransmetteurs, les molécules neuronales d'adhésion cellulaire, l'inflammation, le stress oxydatif, le métabolisme des lipides et la fonction mitochondriale, qui ont tous été impliqués dans les TSA. En conclusion, nos données sont compatibles avec un mécanisme moléculaire par lequel les signaux environnementaux de l'intestin liés tels que l'augmentation des niveaux de SCFA peuvent épigénétiquement moduler la fonction des cellules et soutenir davantage leur rôle de facteurs environnementaux qui contribuent au TSA.
- PMID: 25170769
