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01 septembre 2014

Enteric Bacterial Metabolites Propionic and Butyric Acid Modulate Gene Expression, Including CREB-Dependent Catecholaminergic Neurotransmission, in PC12 Cells - Possible Relevance to Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

PLoS One. 2014 Aug 29;9(8):e103740. doi: 10.1371/journal.pone.0103740. eCollection 2014.

Métabolites bactériens entériques propioniques et acide butyrique modulent l'expression des gènes, y compris al neurotransmission catécholaminergique dépendant de CREB, dans les cellules PC12 - Possible pertinence pour les troubles du spectre autistique

Author information

  • 1New York Medical College, Department of Pediatrics/Maria Fareri Children's Hospital, Valhalla, New York, United States of America.
  • 2The Kilee Patchell-Evans Autism Research Group, Departments of Psychology (Neuroscience) and Psychiatry, Division of Developmental Disabilities, The University of Western Ontario, London, Ontario, Canada.

Abstract

Alterations in gut microbiome composition have an emerging role in health and disease including brain function and behavior. Short chain fatty acids (SCFA) like propionic (PPA), and butyric acid (BA), which are present in diet and are fermentation products of many gastrointestinal bacteria, are showing increasing importance in host health, but also may be environmental contributors in neurodevelopmental disorders including autism spectrum disorders (ASD). Further to this we have shown SCFA administration to rodents over a variety of routes (intracerebroventricular, subcutaneous, intraperitoneal) or developmental time periods can elicit behavioral, electrophysiological, neuropathological and biochemical effects consistent with findings in ASD patients. 
Des modifications dans la composition de microbiome intestinal ont un nouveau rôle dans la santé et la maladie, y compris dans le comportement et le fonctionnement cérébral. Les acides à chaîne courte gras (AGCC) comme l'acide propionique (PPA), et l'acide butyrique (BA), qui sont présents dans le régime alimentaire et sont des produits de fermentation de nombreuses bactéries gastro-intestinales, montrent une importance croissante dans la santé de l'hôte, mais peuvent aussi être des contributeurs environnementaux dans le développement des troubles neurologiques, y compris les troubles du spectre autistique (TSA). Suite à cela, nous avons montré que l'administration d'AGCC à des rongeurs par une variété de voies  (intracérébroventriculaire, sous-cutanée, intrapéritonéale) ou à de périodes développementales peut susciter des effets comportementaux, électrophysiologiques, neuropathologiques et biochimiques compatibles avec les résultats chez les patients avec TSA. 
Les SCFA sont capables de modifier l'expression des gènes de l'hôte, en partie en raison de leur activité d'inhibition de l'histone déacétylase.  

SCFA are capable of altering host gene expression, partly due to their histone deacetylase inhibitor activity. We have previously shown BA can regulate tyrosine hydroxylase (TH) mRNA levels in a PC12 cell model. Since monoamine concentration is known to be elevated in the brain and blood of ASD patients and in many ASD animal models, we hypothesized that SCFA may directly influence brain monoaminergic pathways. When PC12 cells were transiently transfected with plasmids having a luciferase reporter gene under the control of the TH promoter, PPA was found to induce reporter gene activity over a wide concentration range. CREB transcription factor(s) was necessary for the transcriptional activation of TH gene by PPA. At lower concentrations PPA also caused accumulation of TH mRNA and protein, indicative of increased cell capacity to produce catecholamines. 

PPA and BA induced broad alterations in gene expression including neurotransmitter systems, neuronal cell adhesion molecules, inflammation, oxidative stress, lipid metabolism and mitochondrial function, all of which have been implicated in ASD. In conclusion, our data are consistent with a molecular mechanism through which gut related environmental signals such as increased levels of SCFA's can epigenetically modulate cell function further supporting their role as environmental contributors to ASD.
PPA et BA induisent de grandes altérations de l'expression des gènes incluant les systèmes neurotransmetteurs, les molécules neuronales d'adhésion cellulaire, l'inflammation, le stress oxydatif, le métabolisme des lipides et la fonction mitochondriale, qui ont tous été impliqués dans les TSA. En conclusion, nos données sont compatibles avec un mécanisme moléculaire par lequel les signaux environnementaux de l'intestin liés tels que l'augmentation des niveaux de SCFA peuvent épigénétiquement moduler la fonction des cellules et soutenir davantage leur rôle de facteurs environnementaux qui contribuent au TSA.

 
PMID: 25170769

21 août 2014

Gene × Environment interactions in autism spectrum disorders: role of epigenetic mechanisms

Traduction: G.M.

Front Psychiatry. 2014 Aug 4;5:53. doi: 10.3389/fpsyt.2014.00053. eCollection 2014.

Gene × interactions de l'environnement dans les troubles du spectre autistique: rôle des mécanismes épigénétiques

Author information

  • 1Laboratoire Psychologie de la Perception, Université Paris Descartes, CNRS UMR 8158 , Paris , France ; Pôle Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie de l'Enfant et de l'Adolescent, Université de Rennes 1, Centre Hospitalier Guillaume Régnier , Rennes , France.
  • 2Laboratoire Psychologie de la Perception, Université Paris Descartes, CNRS UMR 8158 , Paris , France.
  • 3Department of Child and Adolescent Psychiatry, AP-HP, GH Pitié-Salpétrière, CNRS FRE 2987, University Pierre and Marie Curie , Paris , France.
  • 4Laboratoire de Santé Publique (EA3279), School of Medicine of La Timone , Marseille , France.
  • 5Laboratoire Psychologie et Neurosciences de la Cognition et de l'Affectivité, Université de Rouen , Mont Saint Aignan , France.
  • 6Laboratoire Psychologie de la Perception, Université Paris Descartes, CNRS UMR 8158 , Paris , France ; Service Hospitalo-Universitaire de Psychiatrie de l'Enfant et de l'Adolescent, Université de Bretagne Occidentale, CHU de Brest , Brest , France.
  • 7Department of Child and Adolescent Psychiatry, Landspitali University Hospital, University of Iceland , Reykjavik , Iceland.
  • 8Laboratoire de Génétique Médicale, Génomique Fonctionnelle, INSERM U 910, Université d'Aix-Marseille 2 , Marseille , France.
  • 9Department of Epidemiology and Biostatistics, EHESP School for Public Health, EA 4057 University Paris Descartes , Paris , France.
  • 10Service Universitaire de Psychiatrie de l'Enfant et de l'Adolescent Hospitalier Le Vinatier , Bron , France.

Abstract

Several studies support currently the hypothesis that autism etiology is based on a polygenic and epistatic model. However, despite advances in epidemiological, molecular and clinical genetics, the genetic risk factors remain difficult to identify, with the exception of a few chromosomal disorders and several single gene disorders associated with an increased risk for autism. Furthermore, several studies suggest a role of environmental factors in autism spectrum disorders (ASD). First, arguments for a genetic contribution to autism, based on updated family and twin studies, are examined. Second, a review of possible prenatal, perinatal, and postnatal environmental risk factors for ASD are presented. Then, the hypotheses are discussed concerning the underlying mechanisms related to a role of environmental factors in the development of ASD in association with genetic factors. In particular, epigenetics as a candidate biological mechanism for gene × environment interactions is considered and the possible role of epigenetic mechanisms reported in genetic disorders associated with ASD is discussed. Furthermore, the example of in utero exposure to valproate provides a good illustration of epigenetic mechanisms involved in ASD and innovative therapeutic strategies. Epigenetic remodeling by environmental factors opens new perspectives for a better understanding, prevention, and early therapeutic intervention of ASD. 

Résumé

Plusieurs études supportent actuellement l'hypothèse que l'étiologie de l'autisme est basée sur un modèle polygénique (N. d T.: groupe de gènes qui influence un trait du phénotype) et épistatique. Cependant, malgré les progrès de la génétique épidémiologique, moléculaire et clinique, les facteurs de risque génétiques restent difficiles à identifier, à l'exception de quelques troubles chromosomiques et plusieurs maladies monogéniques associés à un risque accru pour l'autisme. En outre, plusieurs études suggèrent un rôle des facteurs environnementaux dans les troubles du spectre autistique (TSA).  
Tout d'abord, des arguments en faveur d'une contribution génétique à l'autisme, basée sur des études de la famille et jumeaux mises à jour, sont examinées.  
Deuxièmement, un examen de possibles facteurs de risque environnementaux prénatal, périnatal et postnatal pour les TSA sont présentés. 
Ensuite, les hypothèses sont discutées concernant les mécanismes sous-jacents à un rôle des facteurs environnementaux dans le développement des TSA en association avec des facteurs génétiques. En particulier, l'épigénétique comme un mécanisme biologique de candidat pour le gène × interactions avec l'environnement est pris en compte et le rôle possible des mécanismes épigénétiques rapportés dans les troubles génétiques associés aux TSA est discuté. 
En outre, l'exemple de l'exposition in utero au valproate fournit une bonne illustration des mécanismes épigénétiques impliqués dans les TSA et les stratégies thérapeutiques innovantes.
Le remodelage épigénétique par des facteurs environnementaux ouvre de nouvelles perspectives pour une meilleure compréhension, prévention et intervention thérapeutique précoce des TSA. 

PMID: 25136320



02 décembre 2013

[Genetic, environmental, and epigenetic contribution to the susceptibility to autism spectrum disorders]

Traduction: G.M.

Résumé en espagnol en bas de page

Rev Neurol. 2013 Dec 16;57(12):556-68.

[Contribution, environnementale, génétique et épigénétique de la sensibilité aux troubles du spectre autistique]

[Article in Spanish]

Source

Instituto Nacional de Psiquiatria Ramon de la Fuente Muniz, 14370 Mexico DF, Mexico.

[Article en espagnol]
Diaz-Anzaldua A, A. Diaz-Martinez
 

INTRODUCTION

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neuropsychiatriques communs et complexes dans lequel de multiples facteurs peuvent contribuer au phénotype.

OBJECTIF

Revoir les connaissances actuelles sur les facteurs de risque possibles pour les TSA

DÉVELOPPEMENT

Les bases de données MEDLINE, OMIM et Ensembl ont été questionnées pour chercher des informations sur les gènes, le trouble et les facteurs de risque possibles.

CONCLUSIONS

Il y a une hétérogénéité génétique et probablement différents modes de transmission dans les TSA.
En outre, beaucoup de cas est liés à les mutations non hérités de novo ou des allèles rares avec un effet important. 
L'héritabilité générale dans ces troubles peut-être être plus faible que celle rapportée antérieurement. Une partie de ceux-ci peuvent s'expliquer par des allèles relativement communs qui ont tendance à avoir un faible effet.  
Dans une certaine mesure, les allèles de susceptibilité peuvent avoir une influence différente sur le phénotype selon d'autres facteurs génétiques ou non génétiques. 
Les facteurs non génétiques dans la période périnatale et postnatale, y compris épigénétique, l'âge du père et éventuellement l'âge des grands-parents à la conception peuvent être pertinents pour les TSA.
Les mécanismes impliqués dans l'étiologie des TSA peuvent être liées au développement synaptique et la connectivité, la neurotransmission, la signalisation, la neuroplasticité et l'expression des gènes.  
Différentes méthodes sont mises à contribution pour comprendre l'étiologie du TSA. 
Les études de lien et d'association ne conviennent pas pour les cas de TSA avec des mutations de novo à l'effet puissant.  
L'augmentation observée dans la prévalence des TSA peut être reliée non seulement avec plus de focalisation sur le trouble, une évolution des critères diagnostiques et des expositions environnementales, mais aussi avec les changements épigénétiques et un nombre croissant de mutations de novo.
 
PMID: 24288105

Abstract

INTRODUCTION. Autism spectrum disorders (ASD) are common and complex neuropsychiatric disorders in which multiple factors may contribute to the phenotype. AIM. To review current knowledge about possible risk factors for ASD. DEVELOPMENT. Medline, OMIM and Ensembl databases were searched for possible risk factors, disease and gene information. CONCLUSIONS. There is genetic heterogeneity and probably different modes of transmission in ASD. In addition, many cases are related with non-inherited de novo mutations or uncommon alleles with a large effect. The general heritability in these disorders may be lower than previously reported. Some fraction of it may be explained by relatively common alleles that tend to have a small effect. To some extent, susceptibility alleles may have a different influence on the phenotype depending on other genetic or non-genetic factors. Non-genetic factors in the perinatal and postnatal period, including epigenetics, the age of the father and possibly the age of grandparents at conception may be relevant for ASD. The mechanisms involved in the etiology of ASD may be related with synaptic development and connectivity, neurotransmission, signaling, neuroplasticity, and gene expression. Different methods have contributed to understand the etiology of ASD. Linkage and association studies are not appropriate for ASD cases with de novo mutations with a strong effect. The observed increase in ASD prevalence may be related not only with more awareness, changing diagnostic criteria, and environmental exposures, but also with epigenetic changes, and an increasing number of de novo mutations. 

Résumé en espagnol

TITLE: Contribucion genetica, ambiental y epigenetica en la susceptibilidad a los trastornos del espectro autista.

Introduccion. Los trastornos del espectro autista (TEA) son condiciones neuropsiquiatricas comunes y complejas en las que estan involucrados diversos factores. Objetivo. Revisar el conocimiento actual sobre los posibles factores de riesgo para los TEA. Desarrollo. Se investigo sobre factores potenciales de riesgo para los TEA, y se recabo informacion sobre trastornos y genes en las bases de datos de Medline, OMIM y Ensembl. Conclusiones. En los TEA se presenta una notoria heterogeneidad genetica y probablemente distintos modos de transmision. Ademas, muchos casos se asocian con mutaciones de novo o con alelos raros con un efecto probablemente importante. La heredabilidad en estos trastornos puede ser menor a la estimada anteriormente. Una fraccion de esta puede ser explicada por alelos relativamente comunes con un efecto debil. El ambiente perinatal y posnatal, la epigenetica, la edad del padre y, posiblemente, la de los abuelos varones cuando nacieron sus respectivos hijos son relevantes en los TEA. Estos ultimos podrian relacionarse con el desarrollo y la conectividad de las sinapsis, la neurotransmision, la señalizacion, la neuroplasticidad y la expresion genetica. Diversos tipos de estudios han contribuido a entender la etiologia de los TEA. Los estudios de enlace genetico y asociacion no son apropiados cuando hay mutaciones nuevas con efecto importante. Finalmente, el incremento en la prevalencia de los TEA podria deberse a una mayor conciencia sobre los trastornos, a cambios en los criterios diagnosticos y exposiciones ambientales, a modificaciones epigeneticas y a un numero creciente de mutaciones de novo que incrementan el riesgo a los trastornos.

07 novembre 2013

Epigenetic Dysregulation of SHANK3 in Brain Tissues from Individuals with Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.
 
2013 Nov 1.

Dérèglement épigénétique de SHANK3 dans les tissus cérébraux de personnes avec des  troubles du spectre autistique

Source

Department of Pediatrics and.

Abstract

La base moléculaire de la majorité des cas de troubles du spectre autistique (TSA) reste inconnue.
 
Nous avons testé l'hypothèse que les TSA ont une cause épigénétique en effectuant le profilage de la méthylation de l'ADN de 5 îlots CpG (CGI-1 à CGI-5) dans le gène SHANK3 dans les tissus cérébraux post mortem de 54 patients avec TSA et de 43 contrôles.
Nous avons trouvé une méthylation (épimutation) de l'ADN global  considérablement augmentée dans trois CGI (CGI intragéniques-2, CGI-3, et CGI-4).
[The molecular basis for the majority of cases of autism spectrum disorders (ASD) remains unknown. We tested the hypothesis that ASD have an epigenetic cause by performing DNA methylation profiling of 5 CpG islands (CGI-1 to CGI-5) in the SHANK3 gene in post mortem brain tissues from 54 ASD patients and 43 controls. We found significantly increased overall DNA methylation (epimutation) in three intragenic CGIs (CGI-2, CGI-3, and CGI-4). ]
 
The increased methylation was clustered in the CGI-2 and CGI-4 in ∼15% of ASD brain tissues. SHANK3 has an extensive array of mRNA splice variants resulting from combinations of 5 intragenic promoters and alternative splicing of coding exons. Altered expression and alternative splicing of SHANK3 isoforms were observed in brain tissues with increased methylation of SHANK3 CGIs in ASD brain tissues. A DNA methylation inhibitor modified the methylation of CGIs and altered the isoform-specific expression of SHANK3 in cultured cells.
 
 
Cette étude est la première à trouver des modèles de méthylation altérés dans SHANK3 dans des échantillons de cerveaux avec TSA.
Notre découverte fournit des preuves pour soutenir une approche alternative pour enquêter sur la base moléculaire de la TSA.
La possibilité de modifier la modification épigénétique et l'expression de SHANK3 par des facteurs environnementaux suggère que SHANK3 peuvent être un biomarqueur utile pour disséquer le rôle de l'interaction des gènes et de l'environnement dans l'étiologie des TSA.
[This study is the first to find altered methylation patterns in SHANK3 in ASD brain samples. Our finding provides evidence to support an alternative approach to investigating the molecular basis of ASD. The ability to alter the epigenetic modification and expression of SHANK3 by environmental factors suggests that SHANK3 may be a valuable biomarker for dissecting the role of gene and environment interaction in the etiology of ASD.]
PMID: 24186872

24 octobre 2013

Epigenetics and Autism

Traduction partielle: G.M.

Autism Res Treat. 2013;2013:826156. Epub 2013 Sep 15.

Epigénétique et autisme

Source

Department of Physiology & Biophysics, The Howard University College of Medicine, Washington, DC 20059, USA.

Abstract

Cet compte-rendu identifie les mécanismes pour modifier les interactions ADN - histones altérées de la chromatine cellulaire pour réguler positivement ou réguler négativement l'expression des gènes qui pourraient servir de cibles épigénétiques pour des interventions thérapeutiques dans l'autisme . 

DNA methyltransferases (DNMTs) can phosphorylate histone H3 at T6. Aided by protein kinase C β 1, the DNMT lysine-specific demethylase-1 prevents demethylation of H3 at K4. During androgen-receptor-(AR-) dependent gene activation, this sequence may produce AR-dependent gene overactivation which may partly explain the male predominance of autism. AR-dependent gene overactivation in conjunction with a DNMT mechanism for methylating oxytocin receptors could produce high arousal inputs to the amygdala resulting in aberrant socialization, a prime characteristic of autism. Dysregulation of histone methyltransferases and histone deacetylases (HDACs) associated with low activity of methyl CpG binding protein-2 at cytosine-guanine sites in genes may reduce the capacity for condensing chromatin and silencing genes in frontal cortex, a site characterized by decreased cortical interconnectivity in autistic subjects. HDAC1 inhibition can overactivate mRNA transcription, a putative mechanism for the increased number of cerebral cortical columns and local frontal cortex hyperactivity in autistic individuals. 

Ces mécanismes épigénétiques sous -jacents de la prédominance masculine, l'interaction sociale aberrante, et faible fonctionnement du cortex frontal peuvent-être de nouvelles cibles pour les stratégies de traitement et de prévention de l'autisme.

PMID: 24151554

20 octobre 2013

Transgenerational effects of prenatal bisphenol A on social recognition

Traduction: G.M.

Horm Behav. 2013 Oct 5. pii: S0018-506X(13)00187-6. doi: 10.1016/j.yhbeh.2013.09.007.

Effets transgénérationels du bisphénol A prénatal sur la reconnaissance sociale

Source

Department of Biochemistry and Molecular Genetics, University of Virginia School of Medicine, Charlottesville, VA 22908.

Abstract

Le bisphénol A (BPA) est un composé artificiel perturbateur du système endocrinien utilisé pour fabriquer des plastiques en polycarbonate.
On le trouve dans les bouteilles en plastique, des garnitures d'aliments en conserve, les récipients thermoformés et autres articles d'usage courant.


Les études épidemiologiques rapportent des correlations entre les niveaus de BPA durant la grossesse et l'activité, l'anxiété et la dépression chez l'enfant.
 
We fed female mice control or BPA-containing diets that produced plasma BPA concentrations similar to concentrations in humans. Females were mated and at birth, pups were fostered to control dams to limit BPA exposure to gestation in the first generation. Sibling pairs were bred to the third generation with no further BPA exposure. 
 
La première (F1) et la troisième (F3) génération de jeunes souris a été testée pour la reconnaissance sociale et en milieu ouvert.
 
Adult F3 mice were tested for olfactory discrimination. 
 
Dans les deux génération, les jeunes souris exposées au BPA montraient de plus hauts niveaux d'investigation que les souris contrôle dans une tâche de reconnaissance sociale.
 
In F3 BPA exposed mice, dishabituation to a novel female was impaired. In the open field, no differences were noted in F1 mice, while in F3, BPA lineage mice were more active than controls. No impairments were detected in F3 mice, all were able to discriminate different male urine pools and urine from water. No sex differences were found in any task. 
Aucune différence entre les sexes n'a été trouvée dans aucune des tâches. 
 
Ces résultats démontrent que l'exposition au BPA pendant la gestation a une longue durée, des effets transgénérationnels sur la reconnaissance sociale et l'activité chez la souris.  
Ces résultats montrent que l'exposition au BPA a des actions transgénérationnels sur le comportement et peut avoir des implications pour les troubles du comportement neurologique de l'homme. 
PMID: 24100195
 

16 octobre 2013

The contribution of epigenetics to understanding genetic factors in autism

Traduction partielle : G.M.

Autism. 2013 Oct 14.

La contribution de l'épigénétique à la compréhension des facteurs génétiques dans l'autisme

Source

Queen's University, Canada.

Abstract

Les troubles du spectre autistique sont un regroupement de troubles neurologiques du développement  caractérisés par des déficits dans la communication sociale et la langage, ainsi que par des comportements répétitifs et stéréotypés .  
Alors que l'environnement est censé jouer un rôle dans le développement des troubles du spectre de l'autisme , il y a maintenant des preuves solides d'un lien génétique à l'autisme. En dépit de ces éléments de preuve , des études portant sur une cause génétique unique potentielle pour l'autisme , quoique judicieuses, ont été très non concluantes.

A consideration of an epigenetic approach proves to be very promising in clarifying genetic factors involved in autism
Le présent article vise à fournir un examen des principales conclusions relatives à l'épigénétique dans l'autisme afin qu'un public plus large de personnes qui n'ont pas une solide expérience en génétique puisse mieux comprendre ce contenu hautement spécifique et scientifique.
L'épigénétique désigne les changements qui modifient l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN elle-même et considère le rôle de l'environnement dans cette modulation de l'expression génique .

This review provides a brief description of epigenetic processes, highlights evidence in the literature of epigenetic dysregulation in autism, and makes use of noteworthy findings to illustrate how a consideration of epigenetic factors can deepen our understanding of the development of autism
 
 
Furthermore, this discussion will present a promising new way for moving forward in the investigation of genetic factors within autism.

Pmid: 24126868

13 octobre 2013

Epigenetics, Autism Spectrum, and Neurodevelopmental Disorders

Traduction: G.M.

Neurotherapeutics. 2013 Oct 9.

Epigénétique, troubles du spectre autistique et troubles neurodéveloppementaux

Source

Developmental Neurogenetics Laboratory, Barrow Neurological Institute, Phoenix, AZ, 85013, USA.

Résumé

Les marques épigénétiques sont des modifications de l'ADN et des histones.
Elles sont considérées comme permanentes au sein d'une seule cellule au cours du développement , et sont héritables lors de la division cellulaire.  
La programmation des neurones par des mécanismes épigénétiques est considéré comme cruciale dans le développement neural. La perturbation ou l'altération de ce processus provoque une série de troubles neurodéveloppementaux , notamment les troubles du spectre autistique (TSA ).
Des études récentes ont mis en évidence un paysage épigénétique altéré dans les TSA et démontré le rôle central des mécanismes épigénétiques dans leur pathogenèse. 
La plupart des gènes liés aux TSA codent pour des protéines qui sont impliquées dans la régulation transcriptionnelle et le remodelage de la chromatine . 

Dans cette revue, nous soulignons les troubles du développement neurologique sélectionné dans lesquels le dérèglement épigénétique joue un rôle important.
Ceux-ci incluent le syndrome de Rett , le syndrome du X fragile , le syndrome de Prader -Willi , le syndrome d'Angelman , et le syndrome de Kabuki .  

Pour chacun de ces troubles , nous discutons comment les progrès dans notre compréhension des mécanismes épigénétiques peuvent conduire à de nouvelles approches thérapeutiques .