ANKRD11 associé à la déficience intellectuelle et à l'autisme régule la différenciation des dendrites via la voie de signalisation BDNF / TrkB

Aperçu: G.M.

L'haplo-insuffisance  de ANKRD11 en raison de mutations de suppression ou de troncature provoque le syndrome de KBG, un désordre génétique rare caractérisé par une déficience intellectuelle, un "trouble du spectre de l'autisme", et des anomalies craniofacial. Cependant, on sait peu de choses sur le rôle neurobiologique de ANKRD11 pendant le développement du cerveau.  

Ici, l'équipe montre que ANKRD11 régule la migration des neurones pyramidaux et la différenciation dendritique dans le cortex cérébral en développement. En utilisant une approche de manipulation in utero, nous avons trouvé que le knockdown de Ankrd11 retardait la migration radiale des neurones corticaux. Les neurones déficients en ANKRD11 présentaient une croissance et une ramification des dendrites nettement réduites ainsi qu'une morphologie anormale de la colonne dendritique. Ankrd11 knockdown a supprimé l'acétylation de molécules épigénétiques telles que p53 et Histone H3. De plus, les niveaux d'ARNm des gènes liés à la croissance de Trkb, Bdnf et neurites ont été régulés à la baisse dans les neurones corticaux déficients en ANKRD11. La région du promoteur Trkb était largement dépourvue d'Histone H3 et de p53 acétylées, et était plutôt occupée par MeCP2 et DNMT1. La surexpression de TrkB a sauvé la croissance anormale des dendrites dans ces cellules. 

Ces résultats démontrent un nouveau rôle pour ANKRD11 dans la différenciation des neurones au cours du développement du cerveau et suggèrent une modification épigénétique comme une caractéristique moléculaire clé sous-jacente au syndrome KBG.

Neurobiol Dis. 2017 Dec 21. pii: S0969-9961(17)30293-0. doi: 10.1016/j.nbd.2017.12.008.

ANKRD11 associated with intellectual disability and autism regulates dendrite differentiation via the BDNF/TrkB signaling pathway

Ka M¹, Kim WY².

Author information

1

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States.

2

Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States. Electronic address: wooyang.kim@unmc.edu.

Abstract

Haploinsufficiency of ANKRD11 due to deletion or truncation mutations causes KBG syndrome, a rare genetic disorder characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder, and craniofacial abnormalities. However, little is known about the neurobiological role of ANKRD11 during brain development. Here we show that ANKRD11 regulates pyramidal neuron migration and dendritic differentiation in the developing moue cerebral cortex. Using an in utero manipulation approach, we found that Ankrd11 knockdown delayed radial migration of cortical neurons. ANKRD11-deficient neurons displayed markedly reduced dendrite growth and branching as well as abnormal dendritic spine morphology. Ankrd11 knockdown suppressed acetylation of epigenetic molecules such as p53 and Histone H3. Furthermore, the mRNA levels of Trkb, Bdnf, and neurite growth-related genes were downregulated in ANKRD11-deficient cortical neurons. The Trkb promoter region was largely devoid of acetylated Histone H3 and p53, and was instead occupied with MeCP2 and DNMT1. Overexpression of TrkB rescued abnormal dendrite growth in these cells. Our findings demonstrate a novel role for ANKRD11 in neuron differentiation during brain development and suggest an epigenetic modification as a potential key molecular feature underlying KBG syndrome.

KEYWORDS:

ANKRD11; Arborization; Autism; BDNF; Dendrite; Dendritic spine; Histone acetylation; Intellectual disability; TrkB

PMID:29274743

DOI:10.1016/j.nbd.2017.12.008

Phénotypes cognitifs aberrants et expression de BDNF altérée par l'hippocampe liées à des modifications épigénétiques chez la souris dépourvue de protéine d'échafaudage post-synaptique SHANK1: Implications pour le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

L'ensemble des résultats indique que les deletions de Shank1 conduisent à un phénotype cognitif aberrant caractérisé par des déficiences graves dans la mémoire de reconnaissance d'objet et l'augmentation des taux de BDNF hippocampiques, éventuellement à cause de modifications épigénétiques.  

Ce résultat confirme le lien entre TSA et handicap intellectuel, et suggère une régulation épigénétique comme cible thérapeutique potentielle. 

Hippocampus. 2017 May 12. doi: 10.1002/hipo.22741.

Aberrant cognitive phenotypes and altered hippocampal BDNF expression related to epigenetic modifications in mice lacking the post-synaptic scaffolding protein SHANK1: Implications for autism spectrum disorder

Sungur AÖ¹, Jochner MCE¹, Harb H², Kılıç A², Garn H², Schwarting RKW¹, Wöhr M¹.

Author information

1

Behavioral Neuroscience, Experimental and Biological Psychology, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

2

Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry-Molecular Diagnostics, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a class of neurodevelopmental disorders characterized by persistent deficits in social communication/interaction, together with restricted/repetitive patterns of behavior. ASD is among the most heritable neuropsychiatric conditions, and while available evidence points to a complex set of genetic factors, the SHANK gene family has emerged as one of the most promising candidates. Here, we assessed ASD-related phenotypes with particular emphasis on social behavior and cognition in Shank1 mouse mutants in comparison to heterozygous and wildtype littermate controls across development in both sexes. While social approach behavior was evident in all experimental conditions and social recognition was only mildly affected by genotype, Shank1^-/- null mutant mice were severely impaired in object recognition memory. This effect was particularly prominent in juveniles, not due to impairments in object discrimination, and replicated in independent mouse cohorts. At the neurobiological level, object recognition deficits were paralleled by increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein expression in the hippocampus of Shank1^-/- mice; yet BDNF levels did not differ under baseline conditions. We therefore investigated changes in the epigenetic regulation of hippocampal BDNF expression and detected an enrichment of histone H3 acetylation at the Bdnf promoter1 in Shank1^-/- mice, consistent with increased learning-associated BDNF. Together, our findings indicate that Shank1 deletions lead to an aberrant cognitive phenotype characterized by severe impairments in object recognition memory and increased hippocampal BDNF levels, possibly due to epigenetic modifications. This result supports the link between ASD and intellectual disability, and suggests epigenetic regulation as a potential therapeutic target. This article is protected by copyright. All rights reserved.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28500650

DOI: 10.1002/hipo.22741