Expression enrichie de gènes associés aux "troubles du spectre de l'autisme" dans les neurones inhibiteurs humains

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est hautement héréditaire mais génétiquement hétérogène. Les circuits neuronaux affectés et les types de cellules restent flous et peuvent varier à différents stades de développement.  

En analysant plusieurs ensembles de profils de transcriptome monocellulaire humain, les chercheurs ont constaté que les candidats TSA ont montré une expression de gènes relativement enrichie dans les neurones, en particulier dans les neurones inhibiteurs.  

Les candidats TSA étaient également plus susceptibles d'être les centres du module du gène de co-expression qui est fortement exprimé dans les neurones inhibiteurs, une caractéristique non détectée pour les neurones excitateurs.  

En outre, ils ont trouvé que les gènes régulés dans plusieurs échantillons de cortex TSA étaient enrichis avec des gènes hautement exprimés dans les neurones inhibiteurs, suggérant une augmentation potentielle des neurones inhibiteurs et un déséquilibre entre les neurones excitateurs et inhibiteurs dans les cerveaux TSA.  

De plus, les cibles en aval de plusieurs candidats TSA, tels que CHD8, EHMT1 et SATB2, ont également affiché une expression enrichie dans les neurones inhibiteurs.  

Pris ensemble, ces analyses de données transcriptomiques monocellulaires suggèrent que les neurones inhibiteurs peuvent être un sous-type neuronal majeur affecté par la perturbation des réseaux de gènes TSA, fournissant une preuve fonctionnelle cellulaire unique pour soutenir l'hypothèse de déséquilibre excitateur / inhibiteur (E / I).

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):13. doi: 10.1038/s41398-017-0058-6.

Enriched expression of genes associated with autism spectrum disorders in human inhibitory neurons

Wang P¹, Zhao D¹, Lachman HM^1,2,3,4, Zheng D^5,6,7.

Author information

1

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

3

Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

4

Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

5

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

6

Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

7

Department of Neurology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is highly heritable but genetically heterogeneous. The affected neural circuits and cell types remain unclear and may vary at different developmental stages. By analyzing multiple sets of human single cell transcriptome profiles, we found that ASD candidates showed relatively enriched gene expression in neurons, especially in inhibitory neurons. ASD candidates were also more likely to be the hubs of the co-expression gene module that is highly expressed in inhibitory neurons, a feature not detected for excitatory neurons. In addition, we found that upregulated genes in multiple ASD cortex samples were enriched with genes highly expressed in inhibitory neurons, suggesting a potential increase of inhibitory neurons and an imbalance in the ratio between excitatory and inhibitory neurons in ASD brains. Furthermore, the downstream targets of several ASD candidates, such as CHD8, EHMT1 and SATB2, also displayed enriched expression in inhibitory neurons. Taken together, our analyses of single cell transcriptomic data suggest that inhibitory neurons may be a major neuron subtype affected by the disruption of ASD gene networks, providing single cell functional evidence to support the excitatory/inhibitory (E/I) imbalance hypothesis.

PMID:29317598

DOI:10.1038/s41398-017-0058-6

Traitement déficient dans le cortex auditif primaire d'un modèle animal de l'autisme

Traduction: G.M.

Front Syst Neurosci. 2015 Nov 16;9:158.

Impaired Processing in the Primary Auditory Cortex of an Animal Model of Autism

Anomal RF¹, de Villers-Sidani E², Brandão JA¹, Diniz R¹, Costa MR¹, Romcy-Pereira RN¹.

Author information

• ¹Brain Institute, Federal University of Rio Grande do Norte Natal, Brazil.
• ²Montreal Neurological Institute, McGill University Montreal, QC, Canada.

Abstract

Autism is a neurodevelopmental disorder clinically characterized by deficits in communication, lack of social interaction and repetitive behaviors with restricted interests. A number of studies have reported that sensory perception abnormalities are common in autistic individuals and might contribute to the complex behavioral symptoms of the disorder. In this context, hearing incongruence is particularly prevalent. Considering that some of this abnormal processing might stem from the unbalance of inhibitory and excitatory drives in brain circuitries, we used an animal model of autism induced by valproic acid (VPA) during pregnancy in order to investigate the tonotopic organization of the primary auditory cortex (AI) and its local inhibitory circuitry. 
L'autisme est un trouble neurologique caractérisé cliniquement par des déficits de communication, un manque d'interaction sociale et des comportements répétitifs avec des intérêts restreints. Un certain nombre d'études ont signalé que des anomalies de perception sensorielle sont fréquentes chez les personnes avec autisme et pourraient contribuer aux symptômes comportementaux complexes du trouble. Dans ce contexte, l'inadéquation auditive est particulièrement répandue. Considérant que certains de ce processus atypiques pourraient provenir du déséquilibre des trajets excitateurs et inhibiteurs dans la circuits neuronaux, nous avons utilisé un modèle animal de l'autisme induit par l'acide valproïque (VPA) pendant la grossesse afin d'enquêter sur l'organisation tonotopique (Note de traduction: relatif à la tonotopie, projection sur le cortex de l'échelle tonal)  du cortex auditif primaire ( AI) et de ses circuits inhibiteurs locaux. 
Our results show that VPA rats have distorted primary auditory maps with over-representation of high frequencies, broadly tuned receptive fields and higher sound intensity thresholds as compared to controls. However, we did not detect differences in the number of parvalbumin-positive interneurons in AI of VPA and control rats. Altogether our findings show that neurophysiological impairments of hearing perception in this autism model occur independently of alterations in the number of parvalbumin-expressing interneurons. These data support the notion that fine circuit alterations, rather than gross cellular modification, could lead to neurophysiological changes in the autistic brain.
Nos résultats montrent que les rats VPA ont des cartes auditives primaires faussées avec une sur-représentation des hautes fréquences, des champs récepteurs largement accordés et des seuils d'intensité sonore plus élevés par rapport aux rats du groupe contrôle. Cependant, nous n'avons pas détecté de différences dans le nombre d'interneurones exprimant de la parvalbumine dans l'AI des rats VPA et des rats contrôles. Au total, nos résultats montrent que les troubles neurophysiologiques de la perception auditive dans ce modèle de l'autisme se produisent indépendamment des modifications dans le nombre d'interneurones exprimant parvalbumin . Ces données appuient l'idée que les fines modifications de circuit, plutôt qu'une modification cellulaire globale, pourraient conduire à des changements neurophysiologiques dans le cerveau autistique.

PMID: 26635548