Analyse comportementale complète de souris knock-out Syngap1 hétérozygotes

Aperçu: G.M. 

Synaptic Ras, la protéine d’activation 1 de la GTPase (SYNGAP1) régule la plasticité synaptique par le biais du trafic des récepteurs AMPA. Des mutations de SYNGAP1 ont été découvertes chez des patients humains présentant une déficience intellectuelle (ID) et un "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). Presque toutes les personnes atteintes d'une ID liée à SYNGAP1 développent l'épilepsie et environ 50% d'entre elles ont un diagnostic de TSA. Les identifiants liés à SYNGAP1 devraient représenter au moins 1% des cas d’ID. Dans les modèles de souris présentant des mutations Syngap1, de graves dysfonctionnements cognitifs et affectifs ont été rapportés, mais certaines conclusions ne sont pas cohérentes d'une étude à l'autre. Pour mieux comprendre la signification comportementale du gène SYNGAP1, nous avons évalué divers domaines de comportement chez des souris mutantes hétérozygotes Syngap1 à l'aide d'une batterie de tests comportementaux.
METHODES:
Des souris mâles portant une mutation hétérozygote du gène Syngap1 (souris Syngap1 - / +) créées par le groupe de Seth Grant ont été soumises à une batterie de tests comportementaux complets, qui ont examiné l'état de santé général, ainsi que des tests neurologiques, du rotarode, de la plaque chauffante, du champ ouvert, de la lumière. transition sombre / sombre, labyrinthe élevé, interaction sociale, inhibition de la prépulsion, nage forcée de Porsolt, suspension de la queue, analyse de la marche, labyrinthe en T, labyrinthe en Y, labyrinthe de Barnes, conditionnement conditionné par la peur contextuelle et corrigée et activité locomotrice à la maison.
RÉSULTATS:
Les souris Syngap1 - / + ont présenté une activité locomotrice accrue, une inhibition réduite de la prépulsion et une altération de la mémoire spatiale de travail et de référence, conformément aux études précédentes. La dégradation de la mémoire de peur du contexte et l'augmentation du réflexe de sursaut chez les souris mutantes Syngap1 n'ont pas pu être reproduites. Des diminutions significatives de la sensibilité aux stimuli douloureux et à une altération de la motricité ont été observées chez les souris Syngap1 - / +. On a noté une diminution des comportements analogues à l’anxiété et à la dépression, bien que l’augmentation de l’activité locomotrice soit un facteur de confusion potentiel pour ces phénotypes. L'augmentation de l'activité locomotrice de la cage familiale indiquait une activité hyperlocomotrice non seulement dans des conditions de test comportementales spécifiques, mais également dans des environnements familiers.
CONCLUSION:
Chez les souris Syngap1 - / +, nous pourrions reproduire la plupart des déficits cognitifs et émotionnels précédemment rapportés. La diminution de la sensibilité aux stimuli douloureux et à l'altération de la fonction motrice constatée chez les souris Syngap1 - / + correspond aux caractéristiques communes des patients présentant une ID liée à SYNGAP. Nous avons également confirmé que la souris hétérozygote Syngap1 récapitulait les symptômes des patients ID et TSA.

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Neuropsychopharmacol Rep. 2019 Jul 19. doi: 10.1002/npr2.12073.

Comprehensive behavioral analysis of heterozygous Syngap1 knockout mice

Nakajima R¹, Takao K^2,3, Hattori S¹, Shoji H¹, Komiyama NH⁴, Grant SGN⁵, Miyakawa T^1,3.

Author information

1

Division of Systems Medical Science, Institute for Comprehensive Medical Science, Fujita Health University, Toyoake, Japan.

2

Division of Animal Resources and Development, Life Science Research Center, University of Toyama, Toyama, Japan.

3

Section of Behavior Patterns, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan.

4

Centre for Clinical Brain Sciences, The Patrick Wild Centre for Research into Autism, Fragile X Syndrome & Intellectual Disabilities, The University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

5

Genes to Cognition Program, Centre for Clinical Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

Abstract

AIMS:

Synaptic Ras GTPase-activating protein 1 (SYNGAP1) regulates synaptic plasticity through AMPA receptor trafficking. SYNGAP1 mutations have been found in human patients with intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). Almost every individual with SYNGAP1-related ID develops epilepsy, and approximately 50% have ASD. SYNGAP1-related ID is estimated to account for at least 1% of ID cases. In mouse models with Syngap1 mutations, strong cognitive and affective dysfunctions have been reported, yet some findings are inconsistent across studies. To further understand the behavioral significance of the SYNGAP1 gene, we assessed various domains of behavior in Syngap1 heterozygous mutant mice using a behavioral test battery.

METHODS:

Male mice with a heterozygous mutation in the Syngap1 gene (Syngap1^-/+ mice) created by Seth Grant's group were subjected to a battery of comprehensive behavioral tests, which examined general health, and neurological screens, rotarod, hot plate, open field, light/dark transition, elevated plus maze, social interaction, prepulse inhibition, Porsolt forced swim, tail suspension, gait analysis, T-maze, Y-maze, Barnes maze, contextual and cued fear conditioning, and home cage locomotor activity. To control for type I errors due to multiple-hypothesis testing, P-values below the false discovery rate calculated by the Benjamini-Hochberg method were considered as study-wide statistically significant.

RESULTS:

Syngap1^-/+ mice showed increased locomotor activity, decreased prepulse inhibition, and impaired working and reference spatial memory, consistent with preceding studies. Impairment of context fear memory and increased startle reflex in Syngap1 mutant mice could not be reproduced. Significant decreases in sensitivity to painful stimuli and impaired motor function were observed in Syngap1^-/+ mice. Decreased anxiety-like behavior and depression-like behavior were noted, although increased locomotor activity is a potential confounding factor of these phenotypes. Increased home cage locomotor activity indicated hyperlocomotor activity not only in specific behavioral test conditions but also in familiar environments.

CONCLUSION:

In Syngap1^-/+ mice, we could reproduce most of the previously reported cognitive and emotional deficits. The decreased sensitivity to painful stimuli and impaired motor function that we found in Syngap1^-/+ mice are consistent with the common characteristics of patients with SYNGAP-related ID. We further confirmed that the Syngap1 heterozygote mouse recapitulates the symptoms of ID and ASD patients.

© 2019 The Authors. Neuropsychopharmacology Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Japanese Society of Neuropsycho Pharmacology.

KEYWORDS:

SYNGAP1 ; autism spectrum disorder; intellectual disability; motor function; nociception

PMID:31323176

DOI:10.1002/npr2.12073