Aperçu : G.M.
Article de 2012
Les
personnes autistes présentent souvent des anomalies
immunitaires sous la forme de profils de cytokines modifiés,
d'auto-anticorps et de changements dans la fonction des cellules
immunitaires. Sont-ils de simples «fumées» ou de véritables «feux»?
Compte
tenu de ce que nous savons maintenant du dialogue entre les
systèmes immunitaire et nerveux, il faut se demander si ces anomalies
immunitaires ne sont que des effets spectateurs des variants génétiques /
génomiques directement responsables du neurodéveloppement anormal, ou
s'il existe un sous-groupe important de patients avec "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans lequel un système immunitaire dysfonctionnel joue un rôle
de médiateur critique dans la chaîne pathogène des événements conduisant
au trouble?
L'autisme
est-il l'une des nombreuses causes génétiques / génomiques, le syndrome
de Down représentant l'exemple le plus connu, accompagné d'anomalies
immunitaires qui ne sont pas principalement responsables du changement
de la trajectoire du neurodéveloppement?
Ou pourrait-on concevoir qu'une combinaison malheureuse de
susceptibilité génétique / génomique et de facteurs environnementaux
convergeant vers le même individu affecte le neurodéveloppement par des
mécanismes à médiation immunitaire, tels qu'une incompatibilité
fœtomaternelle, une auto-immunité, une neuroinflammation anormale, etc.
Ce numéro spécial contient six contributions visant à aborder différents aspects de cette question.
L'article de N. Momeni et al. documents
ont significativement augmenté les niveaux plasmatiques de facteur I
chez les enfants avec un diagnostic de TSA par rapport aux témoins. Le
facteur I est une enzyme plasmatique responsable de la dégradation du
facteur 3b du complément, qui à son tour est l'opsonine majeure dans le
système du complément, permettant la phagocytose des agents microbiens. Des
niveaux de facteur I plus élevés peuvent être interprétés comme
primaires (c'est-à-dire conférant une vulnérabilité aux infections
microbiennes) ou comme un événement secondaire faisant partie d'une
réponse immunomodulatrice plus large visant à émousser un processus
inflammatoire. Les niveaux plasmatiques de F1 suggèrent que ce processus pourrait
jouer un rôle plus pertinent chez les mâles et chez les petits enfants
autistes.
La contribution de S. Rose et al. décrit
une réduction de la capacité rédox / antioxydante induite par le
glutathion à la fois dans les leucocytes primaires et dans le plasma des
enfants autistes. De
manière cohérente avec ce déséquilibre intracellulaire et
extracellulaire du statut redox du glutathion, la production
intracellulaire de radicaux libres est également améliorée, en
particulier dans 30% des cas de TSA. Cette étude et plusieurs études antérieures fournissent des preuves
convergentes d'un stress oxydatif excessif conduisant probablement à une
fonction mitochondriale anormale chez un pourcentage similaire
d'individus autistes.
Dans le même ordre d'idées, M. I. Waly et al. diriger leur attention sur l'ensemble complexe des conséquences physiopathologiques produites par le stress oxydatif accru. En
plus de l'état déséquilibré du glutathion redox, une activité réduite
de la méthionine synthase est particulièrement intéressante, car elle
entraîne une disponibilité plus faible de la S-adénosyl-méthionine et
par conséquent une méthylation de l'ADN émoussée. Curieusement, une anomalie similaire sous-tend les caractéristiques
autistiques également dans deux contextes complètement différents, à
savoir, les enfants exposés avant l'acide valproïque et chez les filles
atteintes du syndrome de Rett, porteurs de mutations MECP2.
La revue par S. D. Bilbo et al. présente une hypothèse stimulante, reliant les TSA aux maladies inflammatoires, allergiques et auto-immunes. Ces
troubles «hyperimmuns» sont connus pour partager des taux d'incidence
en forte augmentation au cours des dernières décennies, ainsi qu'une
charge significative dans de nombreuses familles avec enfants autistes. De l'avis des auteurs, ils partagent également une activation
inappropriée du système immunitaire due à l'appauvrissement des biomes
dans les sociétés postindustrielles, suggérant peut-être des stratégies
préventives basées sur la reconstitution du biome.
L'article de C. Onore et al. rapporte
une impressionnante diminution de trois fois des taux plasmatiques
d'EGF chez les petits enfants autistes par rapport aux témoins. L'EGF est impliqué dans la cicatrisation des plaies cutanées,
gastro-intestinales et respiratoires, ainsi que dans le système nerveux
central où ce facteur neurotrophique soutient à la fois la zone
sous-ventriculaire adulte et les neurones dopaminergiques du
mésencéphale, en plus de la prolifération des cellules souches.
A. R. Torres et al. examinent les anomalies immunitaires dans l'autisme, en se concentrant sur les
rôles des gènes HLA en tant que contributeurs potentiels à la
pathogenèse de l'autisme à travers plusieurs mécanismes distincts. Des gènes HLA ou des haplotypes ont été trouvés associés à plusieurs
maladies auto-immunes, mais des associations fortes avec l'autisme ont
également été rapportées.
Ces
contributions, bien qu'elles ne fournissent pas de réponses
définitives, ajoutent de nouvelles pièces au puzzle de l'autisme,
apportant un soutien supplémentaire à l'idée que les anomalies
immunitaires peuvent jouer un rôle physiopathologique dans un
sous-groupe de familles avec enfants autistes. Des
études futures de l'interaction entre le système immunitaire et le
système nerveux central sont nécessaires pour clarifier plus en détail
comment les mécanismes neuro-immunitaires influencent l'amélioration du
désordre neurodéveloppemental et les perturbations des trajectoires
neurocomportementales déterminées par des facteurs génétiques et
environnementaux. Le
potentiel heuristique de cette ligne de recherche, à la fois en termes
de prévention et de thérapeutique clinique, assure une efficacité
continue.
Informations sur l'auteur ► ► Article notes d'information Copyright et licence ►
Individuals with autism often display
immune abnormalities in the form of altered cytokine profiles,
autoantibodies, and changes in immune cell function. Are they mere
“smoke” or real “fire”? Given what we now know about the cross-talk
between the immune and nervous systems, one must ask: are these immune
abnormalities simply bystander effects of genetic/genomic variants
directly responsible for abnormal neurodevelopment, or is there a
sizable subgroup of patients with autism spectrum disorder (ASD), in
which a dysfunctional immune system plays a critical mediator role in
the pathogenic chain of events leading to the disorder? Is autism one of
many genetic/genomic conditions, Down syndrome representing the
best-known example, accompanied by immune abnormalities not primarily
responsible for changing the trajectory of neurodevelopment? Or could
conceivably an unfortunate combination of genetic/genomic susceptibility
and environmental factors converging onto the same individual affect
neurodevelopment through immune-mediated mechanisms, such as
fetomaternal incompatibility, autoimmunity, abnormal neuroinflammation,
and so on?
This special issue contains six contributions aimed at addressing different aspects of this question.
The
paper by N. Momeni et al. documents significantly elevated plasma
levels of factor I among ASD children compared to controls. Factor I is a
plasma enzyme responsible for degrading complement factor 3b, which in
turn is the major opsonin in the complement system enabling phagocytosis
of microbial agents. Higher factor I levels can be interpreted as
either primary (i.e., conferring vulnerability toward microbial
infections) or as a secondary event part of a broader immunomodulatory
response aiming to blunt an inflammatory process. F1 plasma levels
suggest that this process could play a more relevant role in males and
in small ASD children.
The contribution by S. Rose et
al. describes reduced glutathione-mediated redox/antioxidant capacity
both inside primary leukocytes and in the plasma of ASD children.
Consistently with this intracellular and extracellular imbalance of the
glutathione redox status, intracellular production of free radicals is
also enhanced, especially in 30% of ASD cases. This and several previous
studies provide converging evidence of excessive oxidative stress
likely leading to abnormal mitochondrial function in a similar
percentage of autistic individuals.
Along similar lines,
M. I. Waly et al. direct their attention on the complex array of
pathophysiological consequences produced by enhanced oxidative stress.
In addition to imbalanced glutathione redox status, reduced methionine
synthase activity is particularly interesting, as it results in lower
availability of S-adenosyl-methionine and consequently blunted DNA
methylation. Curiously, a similar abnormality underlies autistic
features also in two entirely different contexts, namely, children
exposed prenatally to valproic acid and in Rett syndrome girls, carrying
MECP2 mutations.
The review by S. D. Bilbo et al.
presents a stimulating hypothesis, linking ASD to inflammatory,
allergic, and autoimmune diseases. These “hyperimmune” disorders are
known to share steeply increasing incidence rates over the last decades,
as well as significant loading in many families with children with
autism. In the authors' view, they also share an inappropriate
activation of the immune system due to biome depletion in postindustrial
societies, possibly suggesting preventive strategies based on biome
reconstitution.
The paper by C. Onore et al. reports an
impressive threefold decrease in EGF plasma levels among small ASD
children compared to controls. EGF is involved in wound healing in the
skin, in the gastrointestinal, and respiratory systems, as well as in
the central nervous system where this neurotrophic factor supports both
adult subventricular zone and midbrain dopaminergic neurons, in addition
to stem cell proliferation.
A. R. Torres et al. review
immune abnormalities in autism, focusing on HLA gene roles as potential
contributors to autism pathogenesis through several distinct mechanisms.
HLA genes or haplotypes have been found associated with several
autoimmune diseases, but strong associations with autism have also been
reported.
These contributions, while not providing the
ultimate answers, do add some new pieces to the autism puzzle, providing
further support to the idea that immune abnormalities may play a
pathophysiologically relevant role in a subgroup of families with
autistic children. Future studies of the interaction of the immune and
central nervous system are needed to clarify in more detail how
neuroimmune mechanisms influence the enhancement of the
neurodevelopmental disarray and disturbances of neurobehavioral
trajectories determined by genetic and environmental factors. The
heuristic potential of this line of investigation, both in terms of
prevention and clinical therapeutics, ensures continued efforts until a
more definitive answer can be given to our initial question, so crucial
in today's autism field.
Antonio M. Persico
Judy Van de Water
Carlos A. Pardo
