Décalage dans l'équilibre de l'inhibition cérébrale et de la connectivité du cortex préfrontal des adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Actuellement, il n'existe aucun traitement pharmacologique efficace pour les symptômes de base du "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). Il existe néanmoins un potentiel de progrès. Par exemple, des données récentes suggèrent que les systèmes GABA excitateur (E) et inhibiteur (I) peuvent être modifiés dans les TSA. Cependant, aucune étude antérieure de TSA n'a examiné la «responsivité» du système E-I à un défi pharmacologique; Ou si la modulation E-I modifie les anomalies de la connectivité fonctionnelle des régions cérébrales impliquées dans le "trouble".  

L'équipe a donc utilisé la spectroscopie de résonance magnétique ([1H] MRS) pour mesurer le flux E-I préfrontal en réponse au glutamate et au médicament GABA agissant dans le riluzole chez les hommes adultes avec et sans diagnostic de "TSA". Elle a aussi comparé la variation de l'indice inhibiteur préfrontal - la fraction GABA dans l'ensemble glutamate plus les métabolites GABA - post riluzole ; Et l'impact du riluzole sur les différences dans la connectivité fonctionnelle à l'état de repos. 

Malgré les différences de base dans le bilan E-I, il y a eu une importante différence de groupe en réponse à un défi pharmacologique. Le riluzole a augmenté l'indice inhibiteur du cortex préfrontal chez les personnes TSA, mais l'a diminué chez les témoins. Il y avait également une importante différence de groupe dans la connectivité fonctionnelle préfrontale à la ligne de base, qui a été abolie par le riluzole dans le groupe TSA.

Les résultats montrent montrent que le flux E-I peut être «déplacé» avec un défi pharmacologique, mais cette réactivité est significativement différente des contrôles. En outre, les preuves initiales suggèrent que les anomalies de la connectivité fonctionnelle peuvent être «normalisées» en ciblant E-I, même chez les adultes. 

Transl Psychiatry. 2017 May 23;7(5):e1137. doi: 10.1038/tp.2017.104.

Shifting brain inhibitory balance and connectivity of the prefrontal cortex of adults with autism spectrum disorder

Ajram LA¹, Horder J¹, Mendez MA^1,2, Galanopoulos A^1,2, Brennan LP^1,2, Wichers RH^1,2, Robertson DM², Murphy CM^1,2, Zinkstok J², Ivin G³, Heasman M³, Meek D², Tricklebank MD⁴, Barker GJ⁴, Lythgoe DJ⁴, Edden RAE⁵, Williams SC⁴, Murphy DGM^1,2, McAlonan GM^1,2.

Author information

1

Department of Forensic and Neurodevelopmental Sciences, The Sackler Centre for Translational Neurodevelopment, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King's College London, London, UK.

2

Behavioural and Developmental Psychiatry Clinical Academic Group, South London and Maudsley NHS Trust, London, UK.

3

Pharmacy Department, South London and Maudsley NHS Foundation Trust, London, UK.

4

Department of Neuroimaging, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King's College London, London, UK.

5

Department of Radiology and Radiological Science, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

Abstract

Currently, there are no effective pharmacologic treatments for the core symptoms of autism spectrum disorder (ASD). There is, nevertheless, potential for progress. For example, recent evidence suggests that the excitatory (E) glutamate and inhibitory (I) GABA systems may be altered in ASD. However, no prior studies of ASD have examined the 'responsivity' of the E-I system to pharmacologic challenge; or whether E-I modulation alters abnormalities in functional connectivity of brain regions implicated in the disorder. Therefore, we used magnetic resonance spectroscopy ([1H]MRS) to measure prefrontal E-I flux in response to the glutamate and GABA acting drug riluzole in adult men with and without ASD. We compared the change in prefrontal 'Inhibitory Index'-the GABA fraction within the pool of glutamate plus GABA metabolites-post riluzole challenge; and the impact of riluzole on differences in resting-state functional connectivity. Despite no baseline differences in E-I balance, there was a significant group difference in response to pharmacologic challenge. Riluzole increased the prefrontal cortex inhibitory index in ASD but decreased it in controls. There was also a significant group difference in prefrontal functional connectivity at baseline, which was abolished by riluzole within the ASD group. Our results also show, for we believe the first time in ASD, that E-I flux can be 'shifted' with a pharmacologic challenge, but that responsivity is significantly different from controls. Further, our initial evidence suggests that abnormalities in functional connectivity can be 'normalised' by targeting E-I, even in adults.

PMID: 28534874

DOI: 10.1038/tp.2017.104

Riluzole as an adjunctive therapy to risperidone for the treatment of irritability in children with autistic disorder: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial

Traduction: G.M.

Paediatr Drugs. 2013 Dec;15(6):505-14. doi: 10.1007/s40272-013-0036-2.

Le riluzole en tant qu'adjuvant à la rispéridone dans le traitement de l'irritabilité chez les enfants avec des troubles autistiques : un essai randomisé, contrôlé contre placebo, en double-aveugle

Ghaleiha A, Mohammadi E, Mohammadi MR, Farokhnia M, Modabbernia A, Yekehtaz H, Ashrafi M, Hassanzadeh E, Akhondzadeh S.

Source

Research Center for Behavioral Disorders and Substance Abuse, Hamadan University of Medical Sciences, Hamadan, Iran.

CONTEXTE

Un état hyperglutamatergic a été pointé comme pouvant jouer un rôle possible dans la physiopathologie des troubles autistiques . Le riluzole est un agent de modulation du glutamate  avec des propriétés neuroprotectrices , dont on a montré qui pouvait avoir des effets positifs dans de nombreux troubles neuropsychiatriques . 

OBJECTIF

Le but de cette étude était d'évaluer l' efficacité et la tolérance du riluzole comme un adjuvant à la rispéridone dans le traitement de l'irritabilité chez les enfants autistes qui n'ont pas répondu de façon optimale aux médicaments précédents . 

ÉTUDE

Ce fut un essai de 10 semaines , en groupes parallèles , randomisée, en double aveugle , contrôlée contre placebo . 

PARTICIPANTS

L'étude a inclus des garçons et des filles âgés de 5-12 ans en ambulatoire avec un diagnostic de trouble autistique sur la base des critères du DSM -IV-TR et un score ≥ 12 sur la sous-échelle de l'irritabilité de l'Aberrant Behavior Checklist-Community ( ABC - C )  qui avaient abandonné d'autres traitements en raison d'un manque d'efficacité . 

INTERVENTIONS

Les sujets ont reçu du riluzole (titré à 50 ou 100 mg / jour en fonction de poids corporel ) ou un placebo , en plus de la rispéridone (titré jusqu'à 2 ou 3 mg / jour sur la base de poids corporel ) pendant 10 semaines . 

RÉSULTAT

Les patients ont été évalués au départ , à la semaine 5 et à la semaine 10 . Le critère de jugement principal était la différence dans le changement de la sous-échelle des notes irritabilité ABC - C de base à la semaine 10 entre les deux groupes . Nous avons également comparé l'évolution des autres scores des sous-échelles ABC - C et Global Clinical Impressions - Improvement ( CGI-I ) l'échelle des scores entre les deux groupes . 

RÉSULTATS

Quarante-neuf patients ont été inclus dans l'étude , et quarante enfants ont terminé l'étude ( les décrocheurs : placebo = 4 , riluzole = 5 ) . 
Une amélioration significativement plus importante dans les résultats primaires de l'étude (le score ABC - C irritabilité sous-échelle ) a été réalisée par les enfants traité par au riluzole traité par rapport au groupe placebo ( P = 0,03 ) .  
Les patients du groupe riluzole ont également montré une amélioration significativement supérieure à la léthargie / retrait social ( P = 0,02 ) , les comportements stéréotypés ( P = 0,03 ) , et les sous-échelles hyperactivité / non - conformité ( p = 0,005) , mais pas sur la  sous-échelle du discours inapproprié (P = 0,20 ) par rapport aux patients dans le groupe placebo .  
Onze patients dans le groupe riluzole et cinq patients dans le groupe placebo ont été classés comme répondant au traitement en fonction de leurs scores CGI - I [ χ ( 2 ) ( 1 ) = 3,750 , p = 0,05 ] .  
Les enfants du groupe riluzole ont connu beaucoup plus de l'augmentation de leur appétit et de poids corporel que les enfants du groupe placebo à la fin de l'étude . 

CONCLUSION

Le traitement au Riluzole adjuvant montre plusieurs résultats thérapeutiques , en particulier pour l'amélioration de l'irritabilité chez les enfants avec autisme . Cependant , son ajout à la rispéridone se traduit également par une augmentation significative de l'appétit et prise de poids .

PMID: 23821414

BACKGROUND:

A hyperglutamatergic state has been shown to play a possible role in the pathophysiology of autistic disorders. Riluzole is a glutamate-modulating agent with neuroprotective properties, which has been shown to have positive effects in many neuropsychiatric disorders.

OBJECTIVE:

The aim of this study was to assess the efficacy and tolerability of riluzole as an adjunctive to risperidone in the treatment of irritability in autistic children who were not optimally responding to previous medications.

STUDY DESIGN:

This was a 10-week, randomized, double-blind, parallel-group, placebo-controlled trial.

PARTICIPANTS:

The study enrolled male and female outpatients aged 5-12 years with a diagnosis of autistic disorder based on the DSM-IV-TR criteria and a score of ≥12 on the Aberrant Behavior Checklist-Community (ABC-C) irritability subscale who had discontinued other medications because of a lack of efficacy.

INTERVENTIONS:

Subjects received riluzole (titrated to 50 or 100 mg/day based on bodyweight) or placebo in addition to risperidone (titrated up to 2 or 3 mg/day based on bodyweight) for 10 weeks.

OUTCOME:

Patients were assessed at baseline, week 5, and week 10. The primary outcome measure was the difference in the change in the ABC-C irritability subscale score from baseline to week 10 between the two groups. We also compared changes in other ABC-C subscale scores and Clinical Global Impressions-Improvement (CGI-I) scale scores between the two groups.

RESULTS:

Forty-nine patients were enrolled in the study, and forty children completed the trial (dropouts: placebo = 4, riluzole = 5). A significantly greater improvement in the study primary outcome (the ABC-C irritability subscale score) was achieved by the riluzole-treated children compared with the placebo group (P = 0.03). Patients in the riluzole group also showed significantly greater improvement on the lethargy/social withdrawal (P = 0.02), stereotypic behavior (P = 0.03), and hyperactivity/non-compliance subscales (P = 0.005), but not on the inappropriate speech subscale (P = 0.20) than patients in the placebo group. Eleven patients in the riluzole group and five patients in the placebo group were classified as responders based on their CGI-I scores [χ(2)(1) = 3.750, P = 0.05]. Children in the riluzole group experienced significantly more increases in their appetite and bodyweight than children in the placebo group by the end of the study.

CONCLUSION:

Riluzole add-on therapy shows several therapeutic outcomes, particularly for improving irritability, in children with autism. However, its add-on to risperidone also results in significantly increased appetite and weight gain.