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06 janvier 2019

Fonction et anomalies mitochondriales impliquées dans la pathogenèse des TSA

Aperçu: G.M.

Les mitochondries sont la centrale électrique qui génère plus de 90% de l'ATP produit dans les cellules. Outre son rôle dans la production d’énergie, la mitochondrie joue également un rôle majeur dans le métabolisme des glucides, des acides gras, des acides aminés et des nucléotides, la mort cellulaire programmée (apoptose), la production et la protection contre les espèces réactives de l’oxygène (ROS), la réponse immunitaire, la régulation des niveaux d'ions calcium intracellulaires et même le maintien du microbiote intestinal. 
Compte tenu de son rôle essentiel dans les processus biologiques bioénergétiques et non énergétiques, il n’est pas surprenant que le bon fonctionnement des cellules, des tissus et des organes dépende du bon fonctionnement des mitochondries. En conséquence, il a été démontré que le dysfonctionnement mitochondrial était directement lié à divers troubles médicaux, en particulier les troubles neuromusculaires, et de plus en plus de preuves ont lié le dysfonctionnement mitochondrial à des troubles neurodégénératifs et neurodéveloppementaux tels que la maladie d'Alzheimer (AD), la maladie de Parkinson (PD) et le syndrome de Rett ( RS) et les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). 
Au cours des 40 dernières années, le nombre de diagnostics de TSA a considérablement augmenté et, plus récemment, de plus en plus de preuves indiquent que le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle important dans le développement des TSA. Dans cette revue, les dernières preuves reliant un dysfonctionnement mitochondrial et des anomalies de l'ADN mitochondrial (ADNm) à la pathogenèse de l'autisme seront présentées. Cette revue résumera également les résultats de plusieurs approches `récentes utilisées pour améliorer la fonction mitochondriale, susceptibles d’aboutir à de nouvelles approches thérapeutiques pour la gestion et / ou le traitement des TSA.
Conclusions
Il ne fait guère de doute que le dysfonctionnement mitochondrial joue un rôle important dans la pathogénicité des TSA. Le dysfonctionnement mitochondrial peut affecter les voies du métabolisme des glucides, des lipides et des acides aminés, de l'apoptose, de la régulation du Ca2 +, des contrôles hormonaux ou transcriptionnels, de la génération de ROS et du stress oxydant, de la réponse immunologique et de l'axe intestin-cerveau. 
Les déterminants génétiques complexes, bien que toujours mal définis, sont en accord avec l’impact de la génétique mitochondriale et une charge différente de l’ADNm mutant peut avoir sur un état pathologique présentant différents degrés de phénotype de la maladie. De plus, les mitochondries, avec leur capacité inhérente à s’adapter aux conditions environnementales changeantes, sont également vulnérables à l’extérieur (toxines environnementales, par exemple) des agressions susceptibles de modifier l'ADNmt. 
Le moment choisi pour ces agressions, qu’ils soient tôt ou tard dans la vie, peut ainsi avoir des effets profonds sur la fonction mitochondriale à des stades critiques du développement. Le timing est applicable à de nombreuses situations. Dans ce cas, il faut se demander si le dysfonctionnement mitochondrial donne l'impulsion nécessaire au développement du TSA ou est-ce une conséquence du trouble? Peut-être que l’approche cybride transmotochondriale fournira les outils nécessaires pour répondre à cette question importante.
 

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Dec 29. pii: S0278-5846(18)30708-5. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.12.015.

Mitochondrial function and abnormalities implicated in the pathogenesis of ASD

Author information

1
Department of Physiological Sciences, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA; Department of Neurology, Eastern Virginia Medical School, Norfolk, VA, USA. Electronic address: castorfj@evms.edu.

Abstract

Mitochondria are the powerhouse that generate over 90% of the ATP produced in cells. In addition to its role in energy production, the mitochondrion also plays a major role in carbohydrate, fatty acid, amino acid and nucleotide metabolism, programmed cell death (apoptosis), generation of and protection against reactive oxygen species (ROS), immune response, regulation of intracellular calcium ion levels and even maintenance of gut microbiota. With its essential role in bio-energetic as well as non-energetic biological processes, it is not surprising that proper cellular, tissue and organ function is dependent upon proper mitochondrial function. Accordingly, mitochondrial dysfunction has been shown to be directly linked to a variety of medical disorders, particularly neuromuscular disorders and increasing evidence has linked mitochondrial dysfunction to neurodegenerative and neurodevelopmental disorders such as Alzheimer's Disease (AD), Parkinson's Disease (PD), Rett Syndrome (RS) and Autism Spectrum Disorders (ASD). Over the last 40 years there has been a dramatic increase in the diagnosis of ASD and, more recently, an increasing body of evidence indicates that mitochondrial dysfunction plays an important role in ASD development. In this review, the latest evidence linking mitochondrial dysfunction and abnormalities in mitochondrial DNA (mtDNA) to the pathogenesis of autism will be presented. This review will also summarize the results of several recent `approaches used for improving mitochondrial function that may lead to new therapeutic approaches to managing and/or treating ASD.
PMID: 30599156
DOI: 10.1016/j.pnpbp.2018.12.015