Affichage des articles dont le libellé est héritabilité. Afficher tous les articles
Affichage des articles dont le libellé est héritabilité. Afficher tous les articles

04 septembre 2019

La consommation de cannabis est associée à des modifications généralisées potentiellement héréditaires de la méthylation de l'ADN du gène candidat de l'autisme DLGAP2 dans le sperme

Aperçu: G.M.
La consommation de cannabis par les parents a été associée à des conséquences neurodéveloppementales défavorables chez les enfants, mais la manière dont ces phénotypes sont transmis est en grande partie inconnue. À l'aide du séquençage du bisulfite à représentation réduite (RRBS), nous avons récemment démontré que la consommation de cannabis était associée à des modifications généralisées de la méthylation de l'ADN du sperme chez l'homme et le rat. La protéine DLGAP2 (Discs-Large Associated Protein 2), impliquée dans l'organisation de la synapse, la signalisation neuronale et fortement impliquée dans l'autisme, a présenté une hypométhylation significative (p <0,05) à 17 sites CpG dans le sperme humain. Nous avons validé avec succès la méthylation différentielle présente dans DLGAP2 pour neuf sites CpG situés dans l’intron sept (p <0,05) en utilisant un 'pyrosequencing' quantitatif au bisulfite. La méthylation de l'ADN Intron 7 et l'expression de DLGAP2 dans le tissu cérébral conceptuel humain étaient inversement corrélés (p <0,01). 
Des rats mâles adultes exposés au delta-9-tétrahydrocannabinol (THC) ont présenté une méthylation différentielle de l'ADN à Dlgap2 dans le sperme (p <0,03), de même que le noyau accumbens des rats dont les pères avaient été exposés au THC avant la conception (p <0,05). 
Globalement, ces résultats justifient des recherches supplémentaires sur les effets de la consommation de cannabis avant la conception chez les hommes et sur les effets potentiels sur les générations futures.

2019 Aug 26:1-13. doi: 10.1080/15592294.2019.1656158

Cannabis use is associated with potentially heritable widespread changes in autism candidate gene DLGAP2 DNA methylation in sperm

Author information

1
Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.
2
Integrated Toxicology and Environmental Health Program, Nicholas School of the Environment, Duke University , Durham , NC , USA.
3
Department of Obstetrics and Gynecology, Division of Reproductive Endocrinology and Infertility, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.
4
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center , Durham , NC , USA.

Abstract

Parental cannabis use has been associated with adverse neurodevelopmental outcomes in offspring, but how such phenotypes are transmitted is largely unknown. Using reduced representation bisulphite sequencing (RRBS), we recently demonstrated that cannabis use is associated with widespread DNA methylation changes in human and rat sperm. Discs-Large Associated Protein 2 (DLGAP2), involved in synapse organization, neuronal signaling, and strongly implicated in autism, exhibited significant hypomethylation (p < 0.05) at 17 CpG sites in human sperm. We successfully validated the differential methylation present in DLGAP2 for nine CpG sites located in intron seven (p < 0.05) using quantitative bisulphite pyrosequencing. Intron 7 DNA methylation and DLGAP2 expression in human conceptal brain tissue were inversely correlated (p < 0.01). Adult male rats exposed to delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) showed differential DNA methylation at Dlgap2 in sperm (p < 0.03), as did the nucleus accumbens of rats whose fathers were exposed to THC prior to conception (p < 0.05). Altogether, these results warrant further investigation into the effects of preconception cannabis use in males and the potential effects on subsequent generations.
PMID:31451081
DOI:10.1080/15592294.2019.1656158

03 août 2019

Héritage transgénérationnel: comment les impacts sur les informations épigénétiques et génétiques des parents affectent la santé de la progéniture

Aperçu: G.M.
CONTEXTE:
Un trait caractéristique de la reproduction sexuée est la transmission d'informations génomiques des deux parents à la progéniture. Il existe maintenant des preuves convaincantes que la transmission de telles informations génétiques s'accompagne de marques épigénétiques supplémentaires, ou d'informations stables héritables, qui ne sont pas expliquées par des variations dans la séquence de l'ADN. La nature réversible des marques épigénétiques, associée à de multiples cycles de reprogrammation épigénétique qui effacent la majorité des modèles existants, ont rendu difficile la recherche de ce phénomène. Cependant, les progrès continus des méthodes moléculaires permettent d’examiner de plus près les modifications dynamiques de la composition des histones et des profils de méthylation de l’ADN qui accompagnent le développement, et en particulier la manière dont ces modifications peuvent survenir dans la lignée germinale d’un individu et être transmises à la génération suivante. Bien que les mécanismes sous-jacents permettant cette forme de transmission transgénérationnelle restent flous, il apparaît de plus en plus qu’une combinaison de modifications génétiques et épigénétiques joue un rôle majeur dans la détermination des phénotypes des individus et de leur progéniture.
OBJECTIF ET JUSTIFICATION:
Les informations relatives à l'héritage transgénérationnel ont été systématiquement examinées, en se concentrant principalement sur les cellules de mammifère, à l'exclusion de l'hérédité chez les plantes, en raison des différences inhérentes aux moyens de transmission de l'information entre les générations. Les effets des facteurs environnementaux et des processus biologiques sur les informations épigénétiques et génétiques ont été examinés afin de déterminer leur contribution à la modulation des phénotypes héréditables.
METHODES DE RECHERCHE:
Les articles indexés dans PubMed ont été recherchés à l'aide de mots-clés liés à l'héritage transgénérationnel, aux modifications épigénétiques, aux traits héréditaires paternels et maternels et aux facteurs environnementaux et biologiques influant sur les modifications transgénérationnelles. Nous avons cherché à clarifier le rôle des événements de reprogrammation épigénétiques au cours du cycle de vie des mammifères et à fournir une analyse complète de la manière dont la composition génomique et épigénomique des progéniteurs peut déterminer le phénotype de ses descendants.
RÉSULTATS:
Nous avons trouvé des preuves solides soutenant le rôle des modèles de méthylation de l'ADN, des modifications d'histone et même de l'ARN non-codant pour la protéine dans la modification de la composition épigénétique des individus et la production d'effets épigénétiques stables transmis des parents à la progéniture, chez l'homme et les rongeurs. Il a été constaté que plusieurs domaines génomiques et plusieurs sites de modification d'histones résistent à la déméthylation et supportent des événements de reprogrammation à l'échelle du génome. Il a été démontré que les modifications épigénétiques intégrées dans le génome des individus modulent l’expression et l’activité des gènes dans les domaines activateur et promoteur, tandis que les mutations génétiques modifient la disponibilité des séquences pour la méthylation et la liaison à l’histone. Fondamentalement, des modifications de la composition nucléaire de la lignée germinale en réponse à des facteurs environnementaux, au vieillissement, au régime alimentaire et à l'exposition à des substances toxiques risquent de se transmettre par voie héréditaire.
IMPLICATIONS PLUS LARGES:
L'environnement influence la santé et le bien-être de la progéniture en agissant à travers la lignée germinale pour introduire des mutations génétiques spontanées ainsi que divers changements épigénétiques, notamment des modifications du statut de méthylation de l'ADN et de la modification post-traductionnelle des histones. En termes évolutifs, ces changements créent la diversité phénotypique qui alimente les feux de la sélection naturelle. Cependant, plutôt que d’être adaptative, une telle variation peut également générer une pléthore d’états pathologiques allant des troubles génétiques dominants aux affections neurologiques, y compris la schizophrénie spontanée et l’autisme.

2019 Aug 2. pii: dmz017. doi: 10.1093/humupd/dmz017.

Transgenerational inheritance: how impacts to the epigenetic and genetic information of parents affect offspring health

Xavier MJ1,2, Roman SD1,2,3, Aitken RJ1,2,4, Nixon B1,2.

Author information

1
Reproductive Science Group, Faculty of Science, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.
2
Priority Research Centre for Reproductive Science, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.
3
Priority Research Centre for Chemical Biology and Clinical Pharmacology, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.
4
Faculty of Health and Medicine, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.

Abstract

BACKGROUND:

A defining feature of sexual reproduction is the transmission of genomic information from both parents to the offspring. There is now compelling evidence that the inheritance of such genetic information is accompanied by additional epigenetic marks, or stable heritable information that is not accounted for by variations in DNA sequence. The reversible nature of epigenetic marks coupled with multiple rounds of epigenetic reprogramming that erase the majority of existing patterns have made the investigation of this phenomenon challenging. However, continual advances in molecular methods are allowing closer examination of the dynamic alterations to histone composition and DNA methylation patterns that accompany development and, in particular, how these modifications can occur in an individual's germline and be transmitted to the following generation. While the underlying mechanisms that permit this form of transgenerational inheritance remain unclear, it is increasingly apparent that a combination of genetic and epigenetic modifications plays major roles in determining the phenotypes of individuals and their offspring.

OBJECTIVE AND RATIONALE:

Information pertaining to transgenerational inheritance was systematically reviewed focusing primarily on mammalian cells to the exclusion of inheritance in plants, due to inherent differences in the means by which information is transmitted between generations. The effects of environmental factors and biological processes on both epigenetic and genetic information were reviewed to determine their contribution to modulating inheritable phenotypes.

SEARCH METHODS:

Articles indexed in PubMed were searched using keywords related to transgenerational inheritance, epigenetic modifications, paternal and maternal inheritable traits and environmental and biological factors influencing transgenerational modifications. We sought to clarify the role of epigenetic reprogramming events during the life cycle of mammals and provide a comprehensive review of how the genomic and epigenomic make-up of progenitors may determine the phenotype of its descendants.

OUTCOMES:

We found strong evidence supporting the role of DNA methylation patterns, histone modifications and even non-protein-coding RNA in altering the epigenetic composition of individuals and producing stable epigenetic effects that were transmitted from parents to offspring, in both humans and rodent species. Multiple genomic domains and several histone modification sites were found to resist demethylation and endure genome-wide reprogramming events. Epigenetic modifications integrated into the genome of individuals were shown to modulate gene expression and activity at enhancer and promoter domains, while genetic mutations were shown to alter sequence availability for methylation and histone binding. Fundamentally, alterations to the nuclear composition of the germline in response to environmental factors, ageing, diet and toxicant exposure have the potential to become hereditably transmitted.

WIDER IMPLICATIONS:

The environment influences the health and well-being of progeny by working through the germline to introduce spontaneous genetic mutations as well as a variety of epigenetic changes, including alterations in DNA methylation status and the post-translational modification of histones. In evolutionary terms, these changes create the phenotypic diversity that fuels the fires of natural selection. However, rather than being adaptive, such variation may also generate a plethora of pathological disease states ranging from dominant genetic disorders to neurological conditions, including spontaneous schizophrenia and autism.
PMID: 31374565
DOI: 10.1093/humupd/dmz017

20 mai 2017

L'étiologie des traits autistiques chez les enfants d'âge préscolaire: une étude basée sur la population de jumeaux

Aperçu: G.M.
Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont hautement héréditaires, mais les mécanismes étiologiques exacts sous-jacents à la condition ne sont toujours pas clairs.
Cette étude visait à 
  • (a) estimer la contribution des facteurs génétiques et environnementaux aux traits autistiques, en contrôlant les effets possibles du biais du facteur de stimulation; 
  • (b) d'explorer les différences sexuelles possibles dans l'étiologie et 
  • (c) d'étudier la discordance dans les traits autistiques dans les paires de jumeaux dizzygotiques (DZ) et monozygotes (MZ) de même sexe. 
La mère et les pères ont montré une forte concordance dans leur évaluation des traits autistiques (r = 0,60 -66). Les différences entre les enfants dans les traits autistes ont été largement expliquées par des effets génétiques (garçons: 78% et filles: 83%). Les effets environnementaux propres à un enfant ont également joué un rôle modeste. Les effets environnementaux partagés par les enfants qui grandissent dans la même famille étaient négligeables, une fois que le biais de contrôle était contrôlé. Bien que la prévalence de la TSA clinique soit plus élevée chez les garçons que chez les filles, cette étude n'a pas trouvé de preuves de différences frappantes dans l'étiologie des traits autistiques selon les sexes. Bien que l'héritabilité soit élevée, 29% des paires de jumelles MZ étaient discordantes pour les traits autistiques élevés (gamme clinique par rapport au développement typique), ce qui suggère que, malgré un risque génétique élevé, les facteurs environnementaux peuvent entraîner une résilience, un état non affecté dans le contexte du risque génétique chez certains enfants.

J Child Psychol Psychiatry. 2017 May 19. doi: 10.1111/jcpp.12741.

The etiology of autistic traits in preschoolers: a population-based twin study

Author information

1
Department of Biological Psychology, Vrije Universiteit, Amsterdam, the Netherlands.
2
Amsterdam Public Health Research Institute, VUmc, Amsterdam, the Netherlands.
3
Department of Psychology, Institute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College, London, UK.

Abstract

BACKGROUND:

Autism Spectrum Disorders (ASD) are highly heritable, but the exact etiological mechanisms underlying the condition are still unclear.

METHODS:

Using a multiple rater twin design in a large sample of general population preschool twins, this study aimed to (a) estimate the contribution of genetic and environmental factors to autistic traits, controlling for the possible effects of rater bias, (b) to explore possible sex differences in etiology and (c) to investigate the discordance in autistic traits in monozygotic and same-sex dizygotic twin pairs. The Netherlands Twin Register collected maternal and paternal ratings on autistic traits from a general population of 38,798 three-year-old twins. Autistic traits were assessed with the DSM-oriented Pervasive Developmental Problems scale of the Child Behavior Check List for preschoolers (1½-5 years).

RESULTS:

Mother and fathers showed high agreement in their assessment of autistic traits (r = .60-.66). Differences between children in autistic traits were largely accounted for by genetic effects (boys: 78% and girls: 83%). Environmental effects that are unique to a child also played a modest role. Environmental effects shared by children growing up in the same family were negligible, once rater bias was controlled for. While the prevalence for clinical ASD is higher in boys than in girls, this study did not find evidence for striking differences in the etiology of autistic traits across the sexes. Even though the heritability was high, 29% of MZ twin pairs were discordant for high autistic traits (clinical range vs. normal development), suggesting that despite high genetic risk, environmental factors might lead to resilience, unaffected status in the context of genetic risk, in some children.

CONCLUSIONS:

It is important to focus future research on risk factors that might interplay with a genetic disposition for ASD, but also on protective factors that make a difference in the lives of children at genetic risk.

PMID:28524230
DOI: 10.1111/jcpp.12741