Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition génétiquement hétérogène, causée par une combinaison de variants rares de novo et hérités, ainsi que de variants communs d'au moins plusieurs centaines de gènes. Cependant, des tailles d'échantillon beaucoup plus grandes sont nécessaires pour identifier l'ensemble complet des facteurs de risque génétiques. Nous avons mené une étude pilote pour SPARK (SPARKForAutism.org) auprès de 457 familles avec un TSA, qui ont toutes donné leur consentement en ligne. Des données de séquençage de l'exome entier (WES) et de génotypage ont été générées pour chaque famille à l'aide de l'ADN de la salive.
Nous avons identifié des variantes dans les gènes et les locus qui sont des causes cliniquement reconnues ou qui contribuent de manière significative aux TSA dans 10,4% des familles sans découverte génétique antérieure. De plus, nous avons identifié des variantes éventuellement associées aux TSA dans 3,4% de familles supplémentaires. Une méta-analyse utilisant le cadre TADA à un taux de fausse découverte (FDR) de 0,1 fournit un support statistique pour 26 gènes de risque de TSA. Alors que la plupart de ces gènes sont déjà connus comme gènes de risque de TSA, la BRSK2 possède le support statistique le plus puissant et atteint une signification génomique en tant que gène de risque de TSA (valeur p = 2,3e-06).
Des études futures sur les milliers de personnes avec un TSA inscrites à SPARK devraient permettre de préciser les facteurs de risque génétiques associés aux TSA et d'accélérer les recherches sur les TSA intégrant l'étiologie génétique.
NPJ Genom Med. 2019 Aug 23;4:19. doi: 10.1038/s41525-019-0093-8. eCollection 2019.
Exome sequencing of 457 autism families recruited online provides evidence for autism risk genes
Feliciano P#1, Zhou X#2, Astrovskaya I#1, Turner TN#3, Wang T3, Brueggeman L4, Barnard R5, Hsieh A2, Snyder LG1, Muzny DM6, Sabo A6; SPARK Consortium, Gibbs RA6, Eichler EE3,7, O'Roak BJ5, Michaelson JJ4, Volfovsky N1, Shen Y2, Chung WK1,8.
Author information
- 1
- 1Simons Foundation, New York, NY 10010 USA.
- 2
- 2Department of Systems Biology, Columbia University, New York, NY 10032 USA.
- 3
- 3Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195 USA.
- 4
- 4Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA 52242 USA.
- 5
- 5Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239 USA.
- 6
- 6Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030 USA.
- 7
- 7Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA 98195 USA.
- 8
- 8Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032 USA.
- #
- Contributed equally
Abstract
Autism spectrum disorder
(ASD) is a genetically heterogeneous condition, caused by a combination
of rare de novo and inherited variants as well as common variants in at
least several hundred genes. However, significantly larger sample sizes
are needed to identify the complete set of genetic risk factors. We
conducted a pilot study for SPARK (SPARKForAutism.org) of 457 families
with ASD, all consented online. Whole exome sequencing (WES) and
genotyping data were generated for each family using DNA from saliva. We
identified variants in genes and loci that are clinically recognized
causes or significant contributors to ASD in 10.4% of families without
previous genetic findings. In addition, we identified variants that are
possibly associated with ASD in an additional 3.4% of families. A
meta-analysis using the TADA framework at a false discovery rate (FDR)
of 0.1 provides statistical support for 26 ASD risk genes. While most of
these genes are already known ASD risk genes, BRSK2 has the strongest statistical support and reaches genome-wide significance as a risk gene for ASD (p-value = 2.3e-06).
Future studies leveraging the thousands of individuals with ASD who
have enrolled in SPARK are likely to further clarify the genetic risk
factors associated with ASD as well as allow accelerate ASD research
that incorporates genetic etiology.
- PMID:31452935
- PMCID:PMC6707204
- DOI:10.1038/s41525-019-0093-8
