Âge parental et estimations différentielles du risque de troubles neuropsychiatriques: résultats de la cohorte de naissance danoise

Aperçu: G.M.

Il a été démontré que l'âge parental à la naissance avait une incidence sur les taux d'une série de troubles neurodéveloppementaux, mais il reste encore à comprendre les mécanismes par lesquels elle induit différents résultats. Nous avons utilisé une cohorte basée sur la population pour évaluer les effets différentiels de l'âge des parents sur les estimations du risque de troubles neuropsychiatriques apparents: troubles du spectre de l'autisme (TSA), trouble de déficit de l'attention avec hyperactivité  (TDAH), trouble obsessionnel-compulsif (TOC) et syndrome de Tourette / trouble tic chronique (TS / CT).
MÉTHODE:

Notre cohorte d’étude comprenait toutes les naissances uniques au Danemark entre 1980 et 2007 avec des informations complètes sur l’âge des parents (N = 1 490 745), suivies jusqu’au 31 décembre 2013. Des cas de TSA, de TDAH, de TOC et de TS/CT ont été identifiés dans le Centre psychiatrique danois.

Les associations avec l'âge parental ont été modélisées à l'aide d'une régression stratifiée de Cox, permettant des modifications des taux de diagnostic de base au fil du temps.
RÉSULTATS:
L'âge parental plus jeune était associé de manière significative à une augmentation des estimations du risque de TDAH et de TS/CT, tandis que l'âge parental plus âgé était associé à un TSA et à un TOC. À l'exception des TOC, nous n'avons observé aucune preuve d'effets différentiels de l'âge des parents sur la progéniture des garçons et des filles.
CONCLUSION:
Nous apportons une nouvelle preuve du lien existant entre l'âge de la parentalité et le TS / CT et le TOC, et montrons pour la première fois dans un échantillon de population que l'âge des parents confère des taux de risque différents pour les troubles psychiatriques apparus en pédiatrie. Nos résultats sont cohérents avec un modèle d'architecture de risque partagé et non partagé pour les affections neuropsychiatriques apparaissant en pédiatrie, mettant en évidence les contributions uniques des âges maternel et paternel.

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2019 Feb 27. pii: S0890-8567(19)30126-1. doi: 10.1016/j.jaac.2018.09.447.

Parental Age and Differential Estimates of Risk for Neuropsychiatric Disorders: Findings From the Danish Birth Cohort

Janecka M¹, Hansen SN², Modabbernia A³, Browne HA⁴, Buxbaum JD⁵, Schendel DE⁶, Reichenberg A⁷, Parner ET², Grice DE⁸.

Author information

1

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Seaver Autism Center for Research and Treatment.

2

Aarhus University, Denmark.

3

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY.

4

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Division of Tics, OCD, and Related Disorders.

5

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Seaver Autism Center for Research and Treatment; Friedman Brain Institute and Mindich Child Health and Development Institute.

6

Section for Epidemiology, the National Centre for Register-Based Research, Aarhus University, Denmark, and the Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research (iPSYCH), Aarhus, Denmark.

7

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Seaver Autism Center for Research and Treatment; Friedman Brain Institute and Mindich Child Health and Development Institute; Institute for Translational Epidemiology.

8

Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY; Division of Tics, OCD, and Related Disorders; Friedman Brain Institute and Mindich Child Health and Development Institute. Electronic address: Dorothy.Grice@mssm.edu.

Abstract

OBJECTIVE:

Parental age at birth has been shown to affect the rates of a range of neurodevelopmental disorders, but the understanding of the mechanisms through which it mediates different outcomes is still lacking. We used a population-based cohort to assess differential effects of parental age on estimates of risk across pediatric-onset neuropsychiatric disorders: autism spectrum disorder (ASD), attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), obsessive-compulsive disorder (OCD) and Tourette syndrome/chronic tic disorder (TS/CT).

METHOD:

Our study cohort included all singleton births in Denmark between 1980 and 2007 with full information on parental ages (N=1,490,745), followed through December 31, 2013. Cases of ASD, ADHD, OCD and TS/CT were identified in the Danish Psychiatric Central Register and the National Patient Register. Associations with parental age were modeled using a stratified Cox regression, allowing for changes in baseline diagnostic rates across time.

RESULTS:

Younger parental age was significantly associated with increased estimates of risk for ADHD and TS/CT, while older parental age was associated with ASD and OCD. Except for OCD, we did not observe any evidence for differential effects of parental ages on male vs. female offspring.

CONCLUSION:

We provide novel evidence for the association between age at parenthood and TS/CT and OCD, and show for the first time in a population-based sample that parental age confers differential risk rates for pediatric-onset psychiatric disorders. Our results are consistent with a model of both shared and unshared risk architecture for pediatric-onset neuropsychiatric conditions, highlighting unique contributions of maternal and paternal ages.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:30825496

DOI:10.1016/j.jaac.2018.09.447

Canaux de calcium, plasticité synaptique et maladie neuropsychiatrique

Aperçu: G.M.

Les canaux calciques voltage-dépendants couplent la dépolarisation de la membrane de la surface cellulaire à l'entrée du calcium, ce qui déclenche la sécrétion, la contraction, la neurotransmission, l'expression des gènes et d'autres réponses physiologiques. Ils sont codés par dix gènes, qui génèrent trois sous-familles de canaux calciques voltage-dépendants: CaV1; CaV2; et CaV3.  

Aux niveau des synapses, les canaux CaV2 forment de grands complexes de signalisation dans la terminaison nerveuse présynaptique, qui sont responsables de l'entrée du calcium qui déclenche la libération des neurotransmetteurs et la plasticité présynaptique à court terme.  

Les canaux CaV1 forment des complexes de signalisation dans les dendrites postsynaptiques et les épines dendritiques, où leur entrée de calcium induit une potentialisation à long terme. Ces canaux calciques sont la cible de mutations et de polymorphismes qui modifient leur fonction et / ou leur régulation et provoquent des maladies neuropsychiatriques, notamment des migraines, une ataxie cérébelleuse, l'autisme, la schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression.  

Cet article passe en revue les propriétés moléculaires des canaux calciques, considère leurs rôles multiples dans la plasticité synaptique, et discute leur implication potentielle dans cette vaste gamme de maladies neuropsychiatriques.

Neuron. 2018 May 2;98(3):466-481. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.017.

Calcium Channels, Synaptic Plasticity, and Neuropsychiatric Disease

Nanou E¹, Catterall WA².

Author information

1

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA.

2

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA. Electronic address: wcatt@uw.edu.

Abstract

Voltage-gated calcium channels couple depolarization of the cell-surface membrane to entry of calcium, which triggers secretion, contraction, neurotransmission, gene expression, and other physiological responses. They are encoded by ten genes, which generate three voltage-gated calcium channel subfamilies: Ca_V1; Ca_V2; and Ca_V3. At synapses, Ca_V2 channels form large signaling complexes in the presynaptic nerve terminal, which are responsible for the calcium entry that triggers neurotransmitter release and short-term presynaptic plasticity. Ca_V1 channels form signaling complexes in postsynaptic dendrites and dendritic spines, where their calcium entry induces long-term potentiation. These calcium channels are the targets of mutations and polymorphisms that alter their function and/or regulation and cause neuropsychiatric diseases, including migraine headache, cerebellar ataxia, autism, schizophrenia, bipolar disorder, and depression. This article reviews the molecular properties of calcium channels, considers their multiple roles in synaptic plasticity, and discusses their potential involvement in this wide range of neuropsychiatric diseases.

KEYWORDS:

autism; calcium channel; migraine; periodic paralysis; psychiatric disease; synapse; synaptic plasticity

PMID:29723500

DOI:10.1016/j.neuron.2018.03.017

Troubles neurodéveloppementaux de l'enfant et risque de victimisation sexuelle coercitive pendant l'enfance et l'adolescence - une étude prospective sur la population basée sur les jumeaux

Aperçu: G.M.

On a montré que le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA), le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et d'autres troubles neurodéveloppementaux (TND) associés augmentaient le risque d'agression sexuelle dans certaines études antérieures. Cependant, aucune étude n'a examiné si l'association est dirigée par un phénotype TND général contre des diagnostics spécifiques, ni l'étiologie de l'association.

L'étude montre que chez les femmes, le TSA était associé à un risque accru presque multiplié par trois de victimisation sexuelle coercitive, et le THADA à un risque doublé.

Chez les hommes, le risque associé aux TSA et au TDAH était de la même ampleur mais non significatif. Lorsqu'on tient compte de la charge globale de symptômes du TND, le TSA ou le TDAH, il n'y a plus de victimisation sexuelle coercitive prédite de façon unique. L'association entre le facteur général TND et la victimisation sexuelle coercitive était due à la génétique partagée.La charge générale de symptômes du TND, plutôt que les symptômes spécifiques de TSA ou de TDAH, semble être un facteur de vulnérabilité modéré pour la victimisation sexuelle coercitive.  

L'équipe suppose qu'une corrélation gène-environnement évocatrice pourrait expliquer cette observation, de sorte que les agresseurs sexuels ciblent activement les individus TND. 

J Child Psychol Psychiatry. 2018 Mar 23. doi: 10.1111/jcpp.12884.

Childhood neurodevelopmental disorders and risk of coercive sexual victimization in childhood and adolescence - a population-based prospective twin study

Ohlsson Gotby V¹, Lichtenstein P¹, Långström N^1,2, Pettersson E¹.

Author information

1

Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.

2

Department of Neuroscience, Uppsala University, Uppsala, Sweden.

Abstract

BACKGROUND:

Autism spectrum disorder (ASD), Attention-deficit/Hyperactivity disorder (ADHD), and other related neurodevelopmental disorders (NDDs) have, in some previous studies, been shown to increase the risk of being sexually victimized. However, no studies have examined whether the association is driven by a general NDD phenotype versus specific diagnoses, nor the etiology of the association.

METHOD:

Using a genetically informative, prospective design, we examined the association between ASD and ADHD in childhood and coercive sexual victimization up to age 18. A total of 4,500 children participating in the Child and Adolescent Twin Study in Sweden (CATSS) were rated by their parents on NDDs at age 9 or 12 years, and self-reported at age 18 on lifetime experiences of coercive sexual touching and/or coercive sex. First, we regressed sexual victimization on the NDDs. Second, we regressed sexual victimization on general and specific NDD symptoms identified via a bifactor model. Third, we decomposed the observed associations into genetic and environmental parts.

RESULTS:

In females, ASD was associated with an almost threefolded increased risk of coercive sexual victimization, and ADHD with a doubled risk. In males, the risk associated with ASD and ADHD was of the same magnitude but not significant. When controlling for overall NDD symptom load ASD or ADHD, no longer uniquely predicted coercive sexual victimization. The association between the NDD general factor and coercive sexual victimization was due to shared genetics.

CONCLUSIONS:

General NDD symptom load, rather than specific ASD or ADHD symptoms, seems to be a moderate vulnerability factor for coercive sexual victimization. We speculate that an evocative gene-environment correlation might account for this observation, such that sexual perpetrators actively target NDD individuals.

© 2018 Association for Child and Adolescent Mental Health.

PMID:29570782

DOI:10.1111/jcpp.12884

Associations entre les taux familiaux de troubles psychiatriques et de mutations génétiques De Novo dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner la confluence des facteurs de risque génétiques et familiaux chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) avec des événements génétiques de novo distincts. L'équipe a émis l'hypothèse que des mutations perturbant les gènes seraient associées à des taux réduits de troubles psychiatriques familiaux par rapport aux mutations structurelles. Les participants comprenaient des familles d'enfants avec dTSA en quatre groupes: variations de nombre de copies de duplication (DUP, n = 62), variations de nombre de copies de suppression (DEL, n = 74), mutations de novo susceptibles de perturber le gène (LGDM, n = 267), et les enfants sans étiologie génétique connue (NON, n = 2111).  

Les taux familiaux de troubles psychiatriques ont été calculés à partir d'entrevues semi-structurées. Les résultats ont indiqué des taux globaux accrus de troubles psychiatriques dans les familles DUP par rapport aux familles DEL et LGDM, spécifiques aux antécédents psychiatriques paternels, et particulièrement évident pour les troubles dépressifs.  

Des taux plus élevés de troubles dépressifs dans les antécédents psychiatriques maternels ont été observés dans l'ensemble par rapport aux antécédents paternels et des taux plus élevés de troubles anxieux ont été observés dans les histoires paternelles pour les familles LGDM par rapport aux familles DUP.

Ces résultats renforce l'idée qu'une contribution additive de l'étiologie génétique et des facteurs familiaux sont associés au risque de TSA et mettent en évidence le besoin critique d'un travail continu ciblant ces relations.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Autism Res Treat. 2017;2017:9371964. doi: 10.1155/2017/9371964. Epub 2017 Nov 8.

Associations between Familial Rates of Psychiatric Disorders and De Novo Genetic Mutations in Autism

Luhrs K¹, Ward T², Hudac CM³, Gerdts J³, Stessman HAF^4,5, Eichler EE^4,6, Bernier RA³.

Author information

1

University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 91895, USA.

2

School of Psychology, Family, and Community, Seattle Pacific University, Seattle, WA 98119, USA.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

4

Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

5

Department of Pharmacology, Creighton University Medical School, Omaha, NE 68178, USA.

6

Howard Hughes Medical Institute, Seattle, WA 91895, USA.

Abstract

The purpose of this study was to examine the confluence of genetic and familial risk factors in children with Autism Spectrum Disorder (ASD) with distinct de novo genetic events. We hypothesized that gene-disrupting mutations would be associated with reduced rates of familial psychiatric disorders relative to structural mutations. Participants included families of children with ASD in four groups: de novo duplication copy number variations (DUP, n = 62), de novo deletion copy number variations (DEL, n = 74), de novo likely gene-disrupting mutations (LGDM, n = 267), and children without a known genetic etiology (NON, n = 2111). Familial rates of psychiatric disorders were calculated from semistructured interviews. Results indicated overall increased rates of psychiatric disorders in DUP families compared to DEL and LGDM families, specific to paternal psychiatric histories, and particularly evident for depressive disorders. Higher rates of depressive disorders in maternal psychiatric histories were observed overall compared to paternal histories and higher rates of anxiety disorders were observed in paternal histories for LGDM families compared to DUP families. These findings support the notion of an additive contribution of genetic etiology and familial factors are associated with ASD risk and highlight critical need for continued work targeting these relationships.

PMID:29250444

PMCID:PMC5698792

DOI:10.1155/2017/9371964

Comprendre les troubles du développement neurologique à l'aide de neurones humains dérivés de cellules souches pluripotentes

Aperçu: G.M.

La recherche sur les troubles psychiatriques a longtemps été entravée par l'absence de modèles appropriés. Les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) offrent une source illimitée de cellules spécifiques au patient, qui en principe peuvent être différenciées dans tous les types de cellules somatiques pertinentes pour la maladie afin de créer des modèles in vitro du trouble visé.

Ici, les protocoles de différenciation neuronale disponibles à cette fin et les progrès actuels sur les modèles de schizophrénie, les "troubles du spectre de l'autisme" et le trouble bipolaire basés sur l'iPSC ont été examinés. 

Brain Pathol. 2017 Jul;27(4):508-517. doi: 10.1111/bpa.12517.

Understanding neurodevelopmental disorders using human pluripotent stem cell-derived neurons

Tamburini C¹, Li M¹.

Author information

1

Neuroscience and Mental Health Research Institute, School of Medicine and School of Biosciences, Cardiff University, Cardiff, United Kingdom.

Abstract

Research into psychiatric disorders has long been hindered by the lack of appropriate models. Induced pluripotent stem cells (iPSCs) offer an unlimited source of patient-specific cells, which in principle can be differentiated into all disease-relevant somatic cell types to create in vitro models of the disorder of interest. Here, neuronal differentiation protocols available for this purpose and the current progress on iPSCs-based models of schizophrenia, autism spectrum disorders and bipolar disorder were reviewed. We also discuss the impact of the recently developed CRISPR/Cas9 genome editing tool in the disease modeling field. Genetically engineered mutation of disease risk alleles in well characterized reference "control" hPSCs or correction of disease risk variants in patient iPSCs has been used as a powerful means to establish causality of the identified cellular pathology. Together, iPSC reprogramming and CRISPR/CAS9 genome editing technology have already significantly contributed to our understanding of the developmental origin of some major psychiatric disorders. The challenge ahead is the identification of shared mechanisms in their etiology, which will ultimately be relevant to the development of new treatments.

© 2017 International Society of Neuropathology.

PMID:28585386

DOI:10.1111/bpa.12517

L'impact conjoint de la performance cognitive à l'adolescence et l'aptitude cognitive familiale sur le risque de troubles psychiatriques majeurs: une délimitation de quatre voies potentielles pour la maladie

Traduction: G.M.

Mol Psychiatry. 2017 Apr 18. doi: 10.1038/mp.2017.78.

The joint impact of cognitive performance in adolescence and familial cognitive aptitude on risk for major psychiatric disorders: a delineation of four potential pathways to illness

Kendler KS^1,2,3, Ohlsson H⁴, Keefe RSE⁵, Sundquist K⁴, Sundquist J⁴.

Author information

1

Department of Psychiatry, Department of Human and Molecular Genetics, Virginia Institute for Psychiatric and Behavioral Genetics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, USA.

2

Department of Psychiatry, Virginia Commonwealth University, Richmond VA, USA.

3

Department of Human and Molecular Genetics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, USA.

4

Center for Primary Health Care Research, Lund University, Malmö, Sweden.

5

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA.

Abstract

Comment les mesures conjointes de la capacité cognitive prémorbitaire et de l'aptitude cognitive familiale (FCA) reflètent-elles le risque d'une diversité de troubles psychiatriques et de toxicomanie? 
Pour répondre à cette question, nous avons examiné, en utilisant les modèles Cox, les effets prédictifs du rendement scolaire (SA) mesurés à 16 ans et la FCA évalués par le SA chez les frères et sœurs et les cousins, et le niveau de scolarité des parents sur le risque de 12 syndromes psychiatriques majeurs chez 1 140 608 Suédois nés entre 1972 et 1990. Quatre modèles de développement ont émergé.  
Dans le premier modèle, le risque était prédit conjointement par les faibles niveaux de SA et les niveaux élevés de FCA - c'est un niveau de SA inférieur à celui prévu par la FCA. Ce modèle était le plus fort dans les troubles du spectre de l'autisme et la schizophrénie, et le plus faible dans la maladie bipolaire. Dans ces troubles, un processus pathologique semble avoir provoqué un fonctionnement cognitif considérablement inférieur au potentiel familial.
Dans le deuxième modèle, observé dans les conditions d'internement de la dépression majeure et des troubles anxieux, le risque était associé à une SA faible mais n'était pas lié à la FCA.
Les troubles d'externalisation - abus de drogues et troubles de l'alcool - ont émergé dans le troisième motif, dans lequel le risque était prédit conjointement par une SA faible et une FCA faible. 
Le quatrième cas , observé dans les troubles de l'alimentation, était directement opposé à celui observé dans les troubles d'externalisation avec un risque associé à une SA élevée et une FCA élevée. Lorsqu'ils ont été mesurés ensemble, la capacité cognitive chez l'adolescent et la FCA ont identifié quatre modèles de développement conduisant à divers troubles psychiatriques. La valeur des évaluations cognitives dans la recherche psychiatrique peut être considérablement augmentée en évaluant également l'aptitude cognitive familiale.  

How do joint measures of premorbid cognitive ability and familial cognitive aptitude (FCA) reflect risk for a diversity of psychiatric and substance use disorders? To address this question, we examined, using Cox models, the predictive effects of school achievement (SA) measured at age 16 and FCA-assessed from SA in siblings and cousins, and educational attainment in parents-on risk for 12 major psychiatric syndromes in 1 140 608 Swedes born 1972-1990. Four developmental patterns emerged. In the first, risk was predicted jointly by low levels of SA and high levels of FCA-that is a level of SA lower than would be predicted from the FCA. This pattern was strongest in autism spectrum disorders and schizophrenia, and weakest in bipolar illness. In these disorders, a pathologic process seems to have caused cognitive functioning to fall substantially short of familial potential. In the second pattern, seen in the internalizing conditions of major depression and anxiety disorders, risk was associated with low SA but was unrelated to FCA. Externalizing disorders-drug abuse and alcohol use disorders-demonstrated the third pattern, in which risk was predicted jointly by low SA and low FCA. The fourth pattern, seen in eating disorders, was directly opposite of that observed in externalizing disorders with risk associated with high SA and high FCA. When measured together, adolescent cognitive ability and FCA identified four developmental patterns leading to diverse psychiatric disorders. The value of cognitive assessments in psychiatric research can be substantially increased by also evaluating familial cognitive potential.
 Molecular Psychiatry advance online publication, 18 April 2017; doi:10.1038/mp.2017.78.

PMID: 28416810

DOI: 10.1038/mp.2017.78

Parental psychiatric disorders and autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Psychiatry Res. 2013 Feb 4. pii: S0165-1781(13)00009-7. doi: 10.1016/j.psychres.2013.01.005.

Troubles psychiatriques parentaux et Troubles du Spectre Autistiques

Jokiranta E, Brown AS, Heinimaa M, Cheslack-Postava K, Suominen A, Sourander A.

Source

Department of Child Psychiatry, University of Turku and Turku University Hospital, Turku, Finland. Electronic address: ekjoki@utu.fi

Résumé

La présente étude de cas témoin, basée sur la population, examine les associations entre certains troubles psychiatriques chez les parents et des troubles du spectre autistique (TSA), y compris l'autisme infantile, le syndrome d'Asperger et le trouble envahissant du développement non spécifié (TED-NS).

La cohorte comprend 4713 enfants nés entre 1987 et 2005 avec un diagnostic de l'autisme infantile, le syndrome d'Asperger ou de TED-NS. 

Les cas ont été recensés à partir du registre des sorties des hôpitaux finlandais, et chacun a été apparié à quatre contrôles par sexe, date de naissance, lieu de naissance et résidence en Finlande. Témoins ont été sélectionnés à partir du registre médical des naissances finlandais.

Les parents ont été identifiés grâce au Registre finlandais Medical Birth Register and Finnish Central Population . Les diagnostics psychiatriques parentaux en soins hospitaliers ont été rassemblés grâce au registre des sorties des hôpitaux finlandais.

Les modèles de régression logique conditionnelle ont été utilisés pour déterminer si des parents avec des troubles psychiatriques prédit le TSA après contrôle de l'âge des parents, de la consommation de tabac pendant la grossesse et le poids pour l'âge gestationnel. 

En résumé, les parents avec des troubles dans le spectre de la schizophrénie et des troubles affectifs sont associés avec le risque de TSA quel que soit le sous-groupe.  

Le TED-NS a été associée à tous les troubles psychiatriques parentaux étudiés.  

D'autres études sont nécessaires pour reproduire ces résultats. 

Ces résultats peuvent faciliter l'enquête de facteurs génétiques communs et familiales entre les TSA et d'autres troubles psychiatriques.