Microbiote, système immunitaire et "troubles du spectre de l'autisme" . Un modèle intégratif vers de nouvelles options de traitement

Aperçu: G.M.

Contexte

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une affection fortement associée à la prédisposition génétique et à l'agrégation familiale. Parmi les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA), différents niveaux de sévérité des symptômes sont détectables, tandis que la présence de phénotypes autistes intermédiaires chez des parents proches des sujets avec un dTSA est également connue dans la littérature. Récemment, une attention croissante a été accordée aux facteurs environnementaux qui pourraient jouer un rôle dans la modulation de la relation entre le risque génomique et le développement et la gravité des TSA. Dans ce cadre, de plus en plus de preuves ont mis en évidence le rôle possible du microbiote intestinal et de l’inflammation dans la physiopathologie du développement neurologique. Le but de cet article est de passer en revue les résultats concernant le lien entre la dysbiose du microbiote , l’inflammation et les TSA.

METHODES:

des articles allant de 1990 à 2018 ont été identifiés dans les bases de données PUBMED et Google Scholar, avec les combinaisons de mots clés suivantes: microbiote, système immunitaire, inflammation, TSA, autisme, phénotype de l'autisme large, adulte.

RÉSULTATS:

des preuves récentes suggèrent que les altérations du microbiote, du système immunitaire et du développement neurologique pourraient être intimement liées et se former mutuellement au début de la vie. Cependant, les résultats des modèles animaux et des échantillons humains sont encore hétérogènes, alors que peu d'études ont été menées sur des patients adultes et sur des phénotypes intermédiaires de TSA.

CONCLUSION:

Une meilleure compréhension de ces voies, dans un cadre intégratif entre les systèmes central et périphérique, pourrait non seulement éclairer davantage la base neurale des symptômes de TSA, clarifiant la pathophysiologie cérébrale, mais également permettre de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour ces troubles, encore si peu sensibles aux traitements disponibles.

Curr Med Chem. 2019 Mar 28. doi: 10.2174/0929867326666190328151539.

Microbiota, Immune System and Autism Spectrum Disorders. An Integrative Model towards Novel Treatment Options

Carpita B¹, Marazziti D¹, Palego L¹, Giannaccini G², Betti L¹, Dell'Osso L².

Author information

1

Department of Clinical and Experimental Medicine, Section of Psychiatry, University of Pisa. Italy.

2

Department of Pharmacy, University of Pisa. Italy.

Abstract

BACKGROUND:

Autism spectrum disorder (ASD) is a condition strongly associated with genetic predisposition and familial aggregation. Among ASD patients different levels of symptoms severity are detectable, while the presence of intermediate autism phenotypes in close relatives of ASD probands is also known in literature. Recently, increasing attention has been paid to environmental factors that might play a role in modulating the relationship between genomic risk and development and severity of ASD. Within this framework, an increasing body of evidence has stressed a possible role of both gut microbiota and inflammation in the pathophysiology of neurodevelopment. The aim of this paper is to review findings about the link between microbiota dysbiosis, inflammation and ASD.

METHODS:

articles ranging from 1990 to 2018 were identified on PUBMED and Google Scholar databases, with keyword combinations as: microbiota, immune system, inflammation, ASD, autism, broad autism phenotype, adult.

RESULTS:

recent evidence suggests that microbiota alterations, immune system and neurodevelopment may be deeply intertwined, shaping each other during early life. However, results from both animal models and human samples are still heterogeneous, while few studies focused on adult patients and ASD intermediate phenotypes.

CONCLUSION:

A better understanding of these pathways, within an integrative framework between central and peripheral systems, might not only shed more light on neural basis of ASD symptoms, clarifying brain pathophysiology, but it may also allow to develop new therapeutic strategies for these disorders, still poorly responsive to available treatments.

Copyright© Bentham Science Publishers; For any queries, please email at epub@benthamscience.net.

PMID:31448708

DOI:10.2174/0929867326666190328151539

Une analyse transcriptomique intégrée du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) ne constituent pas un trouble unique, mais un ensemble de troubles. Pour trouver des indices sur la pathogenèse des TSA dans les données transcriptomiques, nous avons effectué une analyse transcriptomique intégrée des TSA. 

Après un dépistage basé sur plusieurs standards de la base de données GEO (Gene Expression Omnibus), nous avons obtenu 11 séries de données transcriptomiques de différents tissus humains de patients avec un diagnostic de TSA et de contrôles sabs TSA. 

Une analyse d'échelle multidimensionnelle a révélé que les ensembles de données d'un même tissu présentaient une plus grande similitude que ceux de différents tissus. L'analyse d'enrichissement fonctionnel a démontré que les gènes exprimés différentiellement étaient considérablement enrichis en inflammation / réponse immunitaire, en fonction de la mitochondrie et en phosphorylation oxydative. 

Fait intéressant, les gènes enrichis en inflammation / réponse immunitaire étaient régulés positivement dans les tissus cérébraux et régulés négativement dans le sang. En outre, la prédiction des médicaments a fourni plusieurs composés susceptibles d'inverser les profils d'expression génique des patients atteints de TSA. Nous avons également reproduit les méthodes et les critères d'analyse transcriptomique avec des ensembles de données de modèles animaux et de contrôles sans TSA. 

Les résultats des modèles animaux ont consolidé les résultats de l'analyse transcriptomique de tissus humains de TSA. 

En général, les résultats de notre étude peuvent fournir aux chercheurs un nouveau regard sur la compréhension de l'étiologie des TSA et aux cliniciens les possibilités de développement de thérapies médicales.

Sci Rep. 2019 Aug 14;9(1):11818. doi: 10.1038/s41598-019-48160-x.

An integrated transcriptomic analysis of autism spectrum disorder

He Y^1,2, Zhou Y¹, Ma W³, Wang J^4,5.

Author information

1

Department of Biomedical Informatics, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, 100191, China.

2

Autism Research Center of Peking University Health Science Center, Beijing, 100191, China.

3

The Sixth Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100048, China.

4

Department of Biomedical Informatics, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, 100191, China. wjuan@hsc.pku.edu.cn.

5

Autism Research Center of Peking University Health Science Center, Beijing, 100191, China. wjuan@hsc.pku.edu.cn.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is not a single disease but a set of disorders. To find clues of ASD pathogenesis in transcriptomic data, we performed an integrated transcriptomic analysis of ASD. After screening based on several standards in Gene Expression Omnibus (GEO) database, we obtained 11 series of transcriptomic data of different human tissues of ASD patients and healthy controls. Multidimensional scaling analysis revealed that datasets from the same tissue had bigger similarity than from different tissues. Functional enrichment analysis demonstrated that differential expressed genes were significantly enriched in inflammation/immune response, mitochondrion-related function and oxidative phosphorylation. Interestingly, genes enriched in inflammation/immune response were up-regulated in the brain tissues and down-regulated in the blood. In addition, drug prediction provided several compounds which might reverse gene expression profiles of ASD patients. And we also replicated the methods and criteria of transcriptomic analysis with datasets of ASD animal models and healthy controls, the results from animal models consolidated the results of transcriptomic analysis of ASD human tissues. In general, the results of our study may provide researchers a new sight of understanding the etiology of ASD and clinicians the possibilities of developing medical therapies.

PMID:31413321

DOI:10.1038/s41598-019-48160-x

Des taux sériques élevés de chimiokines dérivées des macrophages et du thymus et chimiokine régulée par l'activation chez les enfants autistes

Aperçu: G.M. (mise à jour du blog , article de 2013)

Contexte

Chez certains enfants autistes, il existe un déséquilibre des lymphocytes T helper (Th) 1 / Th2 par rapport à Th2, ce qui peut être responsable de l'induction de la production d'autoanticorps chez ces enfants. Les lymphocytes Th2 expriment les récepteurs CCR4. Les ligands CCR4 comprennent la chimiokine dérivée de macrophages (MDC) et le thymus et la chimiokine régulée par activation (TARC). Ils dirigent le trafic et le recrutement de cellules Th2. Nous sommes les premiers à mesurer les taux sériques de ligands de CCR4 en fonction du degré de gravité de l’autisme.
Méthodes:
Les concentrations sériques de MDC et de TARC ont été mesurées, par une technique de dosage immunologique enzymatique en sandwich quantitative, chez 56 enfants autistes et 32 ​​enfants appariés en bonne santé.
Résultats:
Les enfants autistes avaient des concentrations sériques de MDC et de TARC significativement plus élevées que celles des témoins sains (P <0,001 et P <0,001, respectivement). Les enfants avec un autisme sévère présentaient des concentrations sériques significativement plus élevées de MDC et de TARC que les patients avec un  d'autisme de léger à modéré (P <0,001 et P = 0,01, respectivement). En outre, il existait des corrélations positives significatives entre CARS et les taux sériques à la fois de MDC (P <0,001) et de TARC (P <0,001) chez les enfants autistes. Il existait des corrélations positives significatives entre les taux sériques de MDC et de TARC chez les enfants autistes (p <0,001).
Conclusions:
Les taux sériques de ligands CCR4 étaient élevés chez les enfants autistes et ils étaient significativement corrélés au degré de gravité de l'autisme. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le rôle pathogène des ligands de CCR4 dans l'autisme et pour mettre en lumière le rôle thérapeutique de l'antagonisme de CCR4-ligand chez les enfants autistes.

 

J Neuroinflammation. 2013 Jun 19;10(1):72. 

Accès à l'intégralité de la recherche en anglais 

Elevated serum levels of macrophage-derived chemokine and thymus and activation-regulated chemokine in autistic children

Al-Ayadhi LY, Mostafa GA.

Abstract Background: 
In some autistic children, there is an imbalance of T helper (Th)1/Th2 lymphocytes toward Th2, which may be responsible for the induction of the production of autoantibodies in these children. Th2 lymphocytes express CCR4 receptors. CCR4 ligands include macrophage-derived chemokine (MDC) and thymus and activation-regulated chemokine (TARC). They direct trafficking and recruitment of Th2 cells. We are the first to measure serum levels of CCR4 ligands in relation to the degree of the severity of autism. 
Methods: 
Serum concentrations of MDC and TARC were measured, by quantitative sandwich enzyme immunoassay technique, in 56 autistic children and 32 healthy matched children. 
Results: 
Autistic children had significantly higher serum levels of MDC and TARC than healthy controls (P <0.001 and P <0.001, respectively). Children with severe autism had significantly higher serum levels of MDC and TARC than patients with mild to moderate autism (P <0.001 and P = 0.01, respectively). In addition, there were significant positive correlations between CARS and serum levels of both MDC (P <0.001) and TARC (P <0.001) in children with autism. There were significant positive correlations between serum levels of MDC and TARC in autistic children (P <0.001). 
Conclusions: 
Serum levels of CCR4 ligands were elevated in autistic children and they were significantly correlated to the degree of the severity of autism. However, further research is warranted to determine the pathogenic role of CCR4 ligands in autism and to shed light on the therapeutic role of CCR4-ligand antagonism in autistic children. Keywords: Autism, Autoimmunity, Childhood Autism Rating Scale, CCR4 ligands, Macrophage-derived chemokine, Thymus and activation-regulated chemokine

PMID: 23782855

Quelle est la composition du microbiote intestinal sain? Un écosystème en mutation en fonction de l'âge, de l'environnement, de l'alimentation et des maladies

Aperçu: G.M.

Chaque individu reçoit un profil de microbiote intestinal unique qui remplit de nombreuses fonctions spécifiques dans le métabolisme des aliments de l'hôte, le maintien de l'intégrité structurelle de la barrière muqueuse intestinale, l'immunomodulation et la protection contre les agents pathogènes. Le microbiote intestinal est composé de différentes espèces de bactéries classées taxonomiquement par genre, famille, ordre et phyla. Les microbiotes intestinaux de chaque être humain se forment au tout début de la vie, car leur composition dépend des transitions du nourrisson (date de gestation à la naissance, type d'accouchement, méthodes d'alimentation du lait, période de sevrage) et de facteurs externes tels que l'utilisation d'antibiotiques. Ces microbiotes natifs personnels et sains restent relativement stables à l’âge adulte, mais diffèrent d’un individu à l’autre en raison des entérotypes, du niveau d’indice de masse corporelle (IMC), de la fréquence des exercices, du mode de vie ainsi que des habitudes culturelles et alimentaires. En conséquence, il n’existe pas de composition optimale du microbiote intestinal, car elle est différente pour chaque individu. Cependant, un équilibre sain entre le micro-organisme hôte et le micro-organisme doit être respecté afin d’exercer de manière optimale les fonctions métaboliques et immunitaires et de prévenir le développement de la maladie. Cette revue donnera un aperçu des études qui se concentrent sur les bilans de microbiote intestinal chez un même individu et entre individus, et mettra en évidence la relation mutualiste étroite entre les variations et les maladies du microbiote intestinal. En effet, la dysbiose du microbiote intestinal est associée non seulement à des troubles intestinaux, mais également à de nombreuses maladies extra-intestinales telles que des troubles métaboliques et neurologiques. Comprendre la cause ou la conséquence de ces équilibres de microbiote intestinal sur le plan de la santé et de la maladie et savoir comment maintenir ou rétablir une composition de microbiote intestinal saine devrait être utile pour mettre au point des interventions thérapeutiques prometteuses.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais  

Microorganisms. 2019 Jan 10;7(1). pii: E14. doi: 10.3390/microorganisms7010014.

What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases

Rinninella E^1,2, Raoul P³, Cintoni M⁴, Franceschi F^5,6, Miggiano GAD^7,8, Gasbarrini A^9,10, Mele MC^11,12.

Author information

1

UOC di Nutrizione Clinica, Dipartimento di Scienze Gastroenterologiche, Endocrino-Metaboliche e Nefro-Urologiche, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy. emanuele.rinninella@unicatt.it.

2

Istituto di Patologia Speciale Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. emanuele.rinninella@unicatt.it.

3

Istituto di Patologia Speciale Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. pauline.raoul1@gmail.com.

4

Scuola di Specializzazione in Scienza dell'Alimentazione, Università di Roma Tor Vergata, 00133 Rome, Italy. marco.cintoni@gmail.com.

5

UOC di Medicina d'Urgenza e Pronto Soccorso, Dipartimento di Scienze dell'Emergenza, Anestesiologiche e della Rianimazione, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy. francesco.franceschi@unicatt.it.

6

Istituto di Medicina Interna e Geriatria, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. francesco.franceschi@unicatt.it.

7

UOC di Nutrizione Clinica, Dipartimento di Scienze Gastroenterologiche, Endocrino-Metaboliche e Nefro-Urologiche, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy. giacintoabele.miggiano@unicatt.it.

8

Istituto di Patologia Speciale Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. giacintoabele.miggiano@unicatt.it.

9

Istituto di Patologia Speciale Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. antonio.gasbarrini@unicatt.it.

10

UOC di Medicina Interna e Gastroenterologia, Dipartimento di Scienze Gastroenterologiche, Endocrino-Metaboliche e Nefro-Urologiche, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy. antonio.gasbarrini@unicatt.it.

11

UOC di Nutrizione Clinica, Dipartimento di Scienze Gastroenterologiche, Endocrino-Metaboliche e Nefro-Urologiche, Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli IRCCS, 00168 Rome, Italy. mariacristina.mele@unicatt.it.

12

Istituto di Patologia Speciale Medica, Università Cattolica del Sacro Cuore, 00168 Rome, Italy. mariacristina.mele@unicatt.it.

Abstract

Each individual is provided with a unique gut microbiota profile that plays many specific functions in host nutrient metabolism, maintenance of structural integrity of the gut mucosal barrier, immunomodulation, and protection against pathogens. Gut microbiota are composed of different bacteria species taxonomically classified by genus, family, order, and phyla. Each human's gut microbiota are shaped in early life as their composition depends on infant transitions (birth gestational date, type of delivery, methods of milk feeding, weaning period) and external factors such as antibiotic use. These personal and healthy core native microbiota remain relatively stable in adulthood but differ between individuals due to enterotypes, body mass index (BMI) level, exercise frequency, lifestyle, and cultural and dietary habits. Accordingly, there is not a unique optimal gut microbiota composition since it is different for each individual. However, a healthy host⁻microorganism balance must be respected in order to optimally perform metabolic and immune functions and prevent disease development. This review will provide an overview of the studies that focus on gut microbiota balances in the same individual and between individuals and highlight the close mutualistic relationship between gut microbiota variations and diseases. Indeed, dysbiosis of gut microbiota is associated not only with intestinal disorders but also with numerous extra-intestinal diseases such as metabolic and neurological disorders. Understanding the cause or consequence of these gut microbiota balances in health and disease and how to maintain or restore a healthy gut microbiota composition should be useful in developing promising therapeutic interventions.

PMID:30634578

DOI:10.3390/microorganisms7010014

Infections pathogènes intracellulaires et réponse immunitaire dans l'autisme

Aperçu: G.M.

L'exposition périnatale à des infections pendant les périodes critiques du développement est un domaine d'étude prometteur dans les "troubles du spectre de l'autisme"(TSA). Les données épidémiologiques ont mis en évidence cette relation, soulignant des corrélations significatives entre l'exposition périnatale aux agents pathogènes et la survenue des TSA. Le but de cette revue est d'examiner de manière critique l'état actuel des connaissances sur l'infection pathogène intracellulaire pendant la grossesse et après la naissance, en mettant en évidence les corrélations possibles avec le développement des TSA.

14 publications ont été incluses dans l'étude, en tenant compte des infections bactériennes et / ou virales qui ont démontré la possibilité de "déclencher" un TSA. Neuf études cas-témoins ont été incluses et 5 d’entre elles ont rapporté une association entre infections et TSA. L'une des deux cohortes étudiées a démontré que l'infection maternelle augmentait le risque de TSA chez la progéniture. Trois études transversales ont démontré que les patients avec un diagnostic de TSA présentaient des infections chroniques et des processus neuroinflammatoires actifs. La plupart des rapports suggèrent une réponse inflammatoire comme facteur commun, et l'interleukine 6 semble être un acteur clé dans ce processus.

Les réponses immunitaires générées par des organismes qui provoquent une infection maternelle périnatale, à savoir des bactéries, des virus ou des parasites, ont été associées au développement de l'autisme chez la progéniture. Les changements physiologiques transmis par la mère pendant une inflammation chronique ou aiguë doivent être étudiés plus avant afin que des mesures préventives modulatrices puissent être développées. 

Neuroimmunomodulation. 2018 Aug 21:1-9. doi: 10.1159/000491821.

Intracellular Pathogen Infections and Immune Response in Autism

Abib RT^1,2, Gaman A^3,4, Dargél AA^5,6, Tamouza R^4,7,8, Kapczinski F^7,9,10, Gottfried C^2,11,12, Leboyer M^3,4.

Author information

1

Department of Nutrition, Federal University of Pelotas (UFPel), Pelotas, Brazil.

2

Translational Research Group in Autism Spectrum Disorder (GETTEA), Clinical Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

3

Translational Psychiatry Laboratory, INSERM U955, AP-HP, DHU PePSY, Pôle de Psychiatrie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Université Paris-Est-Créteil, Paris, France.

4

Fondation FondaMental, Fondation de Coopération Scientifique, Créteil, France.

5

Institut Pasteur, Unité Perception et Mémoire, Paris, France.

6

Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 3571, Paris, France.

7

INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.

8

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris-Cité, Paris, France.

9

National Institute for Translational Medicine, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

10

Molecular Psychiatry Laboratory, Graduate Program in Medicine, Department of Psychiatry, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

11

Department of Biochemistry, Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brazil.

12

National Institute of Science and Technology on Neuroimmunomodulation-INCT-NIM, Oswaldo Cruz Foundation, Rio de Janeiro, Brazil.

Abstract

BACKGROUND/AIMS:

Perinatal exposure to infections during critical developmental periods is a promising area of study in autism spectrum disorder (ASD). Epidemiological data has highlighted this relationship, pointing out significant correlations between perinatal exposure to pathogens and the occurrence of ASD. The aim of this review is to critically examine the present state of the art on intracellular pathogenic infection during pregnancy and postnatally, pointing out possible correlations with the development of ASD.

METHODS:

We reviewed and collected studies concerning potential associations between intracellular pathogens like viral, bacterial, and parasite infection and the risk of ASD.

RESULTS:

We included 14 publications, considering bacterial and/or viral infection that demonstrated the potential to trigger ASD. Nine case-control studies were included and 5 of them reported an association between infections and ASD. One of the 2 cohorts investigated demonstrated that maternal infection increased the risk of ASD in the offspring. Three cross-sectional studies demonstrated that ASD patients presented with chronic infections and active neuroinflammatory processes. Most of the reports suggest inflammatory response as a common factor, and interleukin 6 appears to be a key-player in this process.

CONCLUSION:

The immune responses generated by organisms that cause perinatal maternal infection, i.e., bacteria, viruses, or parasites, have been associated with the development of autism in offspring. Physiological changes transmitted from the mother during chronic or acute inflammation should be further investigated so that modulatory preventive measures can be developed.

© 2018 S. Karger AG, Basel.

PMID:30130799

DOI:10.1159/000491821

L'exposition prénatale à des agressions environnementales et un risque accru de développer la schizophrénie et les "troubles du spectre de l'autisme": Focus sur les voies biologiques et les mécanismes épigénétiques

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux (DSN), la schizophrénie (SZ) et le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) sont considérés comme parmi les plus graves en termes de prévalence, de morbidité et d'impact sur la société. Des caractéristiques similaires et des symptômes qui se chevauchent ont été observés à plusieurs niveaux, suggérant des bases physiopathologiques communes. En effet, de récentes études d'association à l'échelle du génome (GWAS) et des données épidémiologiques rapportent des gènes de vulnérabilité et des déclencheurs environnementaux à travers les deux troubles.  

Dans cette revue, les auteurs discuteront des mécanismes biologiques possibles, y compris les neurotransmissions glutamatergiques et GABAergiques, les signaux inflammatoires et les systèmes liés au stress oxydatif, qui sont ciblés par des expositions environnementales défavorables et qui ont été associés au développement de SZ et du TSA.  

Les auteurs discuteront également du rôle émergent du microbiome intestinal en tant qu'interaction possible entre l'environnement, le système immunitaire et le développement du cerveau. Enfin,ils   décriront l'implication des mécanismes épigénétiques dans le maintien des effets durables des environnements défavorables au début de la vie. Cela nous permettra de mieux comprendre la physiopathologie de ces DSN et d'identifier de nouvelles cibles pour de futures stratégies de traitement.

Extraits ... conclusion

Dans cette revue, nous présentons une image complexe illustrant le rôle du stress prénatal et des infections prénatales comme principaux effets indésirables du neurodéveloppement qui augmentent la vulnérabilité de la SZ et des TSA en agissant sur plusieurs systèmes biologiques, dont la neurotransmission, l'inflammation et le stress oxydant. .Nous avons décrit, en détail, les altérations des mécanismes inflammatoires, à la fois en termes de cytokines périphériques et de chimiokines, de populations de cellules immunitaires et d'activation de la microglie, en se concentrant principalement sur les similitudes et les différences entre les deux troubles. Comme interconnecté avec le système immunitaire, nous avons également spéculé sur le rôle possible du microbiome intestinal dans l'interaction entre l'environnement, l'inflammation et le développement du cerveau.En rassemblant les données récentes acquises dans ce contexte, notre objectif était de mettre en évidence des points convergents d'agressions environnementales distinctes et des systèmes dérégulés qui pourraient fournir des cibles thérapeutiques et de recherche communes pour un large éventail de perturbations neurodéveloppementales.  

Parmi ceux-ci, le rôle du système immunitaire et du GMB dans la précipitation des anomalies neurodéveloppementales en réponse aux adversités de la vie précoce mérite un examen plus approfondi.  

De plus, les mécanismes épigénétiques sont également apparus comme un substrat biologique plausible à travers lequel les expositions environnementales prénatales peuvent perturber le développement normal du cerveau et induire des effets durables sur le fonctionnement et le comportement du cerveau; par conséquent, des efforts supplémentaires devraient être concentrés sur l'examen de ces mécanismes et de leur relation avec le milieu de la vie.  

Enfin, étant donné que différents systèmes biologiques jouent un rôle important dans la fonction cérébrale, de futures études ciblant ces médiateurs pourraient améliorer notre compréhension de la physiopathologie de la SZ et du TSA et faciliter l'identification de nouvelles cibles spécifiques pour de futures stratégies thérapeutiques. 

Neurosci Biobehav Rev. 2018 Jul 4. pii: S0149-7634(17)30972-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.07.001.

Prenatal exposure to environmental insults and enhanced risk of developing Schizophrenia and Autism Spectrum Disorder: Focus on biological pathways and epigenetic mechanisms

Cattane N¹, Richetto J², Cattaneoa A³.

Author information

1

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy.

2

Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich-Vetsuisse, Zurich, Switzerland.

3

Biological Psychiatry Unit, IRCCS Fatebenefratelli San Giovanni di Dio, via Pilastroni 4, Brescia, Italy; Stress, Psychiatry and Immunology Laboratory, Department of Psychological Medicine, Institute of Psychiatry, King's College London, London, 125 Coldharbour Lane, SE5 9NU, London, UK. Electronic address: annamaria.cattaneo@kcl.ac.uk.

Abstract

When considering neurodevelopmental disorders (NDDs), Schizophrenia (SZ) and Autism Spectrum Disorder (ASD) are considered to be among the most severe in term of prevalence, morbidity and impact on the society. Similar features and overlapping symptoms have been observed at multiple levels, suggesting common pathophysiological bases. Indeed, recent genome-wide association studies (GWAS) and epidemiological data report shared vulnerability genes and environmental triggers across the two disorders. In this review, we will discuss the possible biological mechanisms, including glutamatergic and GABAergic neurotransmissions, inflammatory signals and oxidative stress related systems, which are targeted by adverse environmental exposures and that have been associated with the development of SZ and ASD. We will also discuss the emerging role of the gut microbiome as possible interplay between environment, immune system and brain development. Finally, we will describe the involvement of epigenetic mechanisms in the maintenance of long-lasting effects of adverse environments early in life. This will allow us to better understand the pathophysiology of these NDDs, and also to identify novel targets for future treatment strategies.

KEYWORDS:

DNA methylation; autism; biological systems; brain development; epigenetics; inflammation; microbiota; neurodevelopmental disorders; prenatal infections; prenatal stress; schizophrenia

PMID:29981347

DOI:10.1016/j.neubiorev.2018.07.001

L'association entre l'histopathologie placentaire et le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

La recherche suggère que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) a son origine dans l'utérus. Cette étude examine l'association entre la preuve de l'histopathologie placentaire et le TSA.

Une inflammation placentaire aiguë, quel que soit le type, a été associée à un risque accru de TSA (odds ratio [OR] = 3,14, IC 95% = 1,39, 6,95). 

Dans les sous-analyses parmi l'ensemble des inflammations aiguës des placentas masculins, la réponse inflammatoire fœtale dans les vaisseaux de la cororie et la pathologie de la malpérité vasculaire maternelle est restée significativement associée à un risque accru de TSA alors que l'œdème de villosité placentaire est resté associé à une diminution du risque de TSA.  

Placenta. 2017 Sep;57:183-188. doi: 10.1016/j.placenta.2017.07.006. Epub 2017 Jul 8.

The association between placental histopathology and autism spectrum disorder

Straughen JK¹, Misra DP², Divine G³, Shah R⁴, Perez G⁵, VanHorn S⁶, Onbreyt V⁷, Dygulska B⁸, Schmitt R⁹, Lederman S¹⁰, Narula P¹¹, Salafia CM¹².

Author information

1

Department of Public Health Sciences, Henry Ford Hospital, 1 Ford Place, Suite 3E, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: jstraug1@hfhs.org.

2

Department of Family Medicine and Public Health Sciences, Wayne State University, 6135 Woodward Avenue, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: dmisra@med.wayne.edu.

3

Department of Public Health Sciences, Henry Ford Hospital, 1 Ford Place, Suite 3E, Detroit, MI 48202, USA. Electronic address: gdivine1@hfhs.org.

4

Placental Modulation Laboratory, Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, 1550 Forest Hill Road, Staten Island, NY 10314, USA. Electronic address: ruchit.shah27@gmail.com.

5

Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA. Electronic address: gaby15785@gmail.com.

6

Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA; Department of Women's, Gender, & Sexuality Studies & Bioethics, Emory University, 201 Dowman Drive, Atlanta, GA 30322, USA. Electronic address: samantha.vanhorn@emory.edu.

7

Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: vonbreyt@gmail.com.

8

Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: bdygulska@outlook.com.

9

Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: rebeccaschmitt427@gmail.com.

10

Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: sal9047@nyp.org.

11

Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: prn9001@nyp.org.

12

Placental Modulation Laboratory, Institute for Basic Research in Developmental Disabilities, 1550 Forest Hill Road, Staten Island, NY 10314, USA; Placental Analytics LLC, 187 Overlook Circle, New Rochelle, NY 10804, USA; Department of Obstetrics and Gynecology, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA; Department of Pediatrics, New York Presbyterian Brooklyn Methodist Hospital, 550 6th Street, Brooklyn, NY 11215, USA. Electronic address: carolyn.salafia@gmail.com.

Abstract

INTRODUCTION:

Research suggests that autism spectrum disorder (ASD) has its origins in utero. This study examines the association between evidence of placental histopathology and ASD.

METHODS:

Administrative claims data and medical records data were used to identify ASD cases (N = 55) and matched controls (N = 199) born at New York Methodist Hospital between 2007 and 2014 and subsequently seen in affiliated pediatrics clinics. Placentas from all births during this time period were reviewed as part of routine care. Data were analyzed using conditional logistic regression to account for the matched (gender, gestational age, and birth weight) design.

RESULTS:

Acute placental inflammation, regardless of type was associated with an increased risk of ASD (odds ratio [OR] = 3.14, 95% CI = 1.39, 6.95). Chronic uteroplacental vasculitis (OR = 7.13; 95% CI = 1.17, 43.38), the fetal inflammatory response in the chorionic plate vessels (OR = 5.12; 95% CI = 2.02, 12.96), and maternal vascular malperfusion pathology (OR = 12.29; 95% CI = 1.37, 110.69) were associated with an increased risk of ASD. Placental villous edema was associated with a decreased risk of ASD (OR = 0.05; 95% CI = 0.0005, 0.42). In subanalyses among male placentas acute inflammation overall, fetal inflammatory response in the chorionic plate vessels, and maternal vascular malperfusion pathology remained significantly associated with an increased risk of ASD whereas placental villous edema remained associated with a decreased risk of ASD.

DISCUSSION:

Histologic evidence of placental inflammation and maternal vascular malperfusion pathology are associated with ASD.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:28864010

DOI:10.1016/j.placenta.2017.07.006

Comorbidités neuro-comportementales de l'épilepsie: rôle de l'inflammation

Traduction: G.M.

Epilepsia. 2017 Jul;58 Suppl 3:48-56. doi: 10.1111/epi.13786.

Neurobehavioral comorbidities of epilepsy: Role of inflammation

Mazarati AM¹, Lewis ML², Pittman QJ².

Author information

1

Neurology Division, Department of Pediatrics, David Geffen School of Medicine, University of California Los Angeles, Los Angeles, California, U.S.A.

2

Department of Physiology & Pharmacology, Hotchkiss Brain Institute, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

Abstract

L'épilepsie est associée à une forte incidence de troubles neurologiques et psychiatriques comorbides. Cet examen porte sur l'association de l'épilepsie au trouble du spectre autistique (TSA) et à la dépression. Il existe une concordance élevée de ces pathologies comportementales avec l'épilepsie.
Nous avons passé en revue les données qui révèlent sans ambiguïté que l'épilepsie, le TSA et la dépression sont associés à des marqueurs inflammatoires élevés du cerveau et que ceux-ci peuvent interagir avec des voies sérotoninergiques. L'interférence avec les voies ou les actions inflammatoires peut réduire la gravité des convulsions, de la dépression et des traits de comportement autistiques.  L'inflammation dans le cerveau peut être induite par une activité de convulsions ainsi que par des facteurs de stress comportementaux, environnementaux et physiologiques. En outre, l'induction de l'inflammation à un moment précoce pendant la gestation et dans la vie néonatale précoce peut augmenter à la fois un phénotype de type TSA  ainsi qu'un cerveau plus excitable. Il semble probable que l'amorçage du cerveau due à une inflammation précoce pourrait fournir un moyen par lequel les processus inflammatoires ultérieurs associés à l'épilepsie, aux TSA et à la dépression peuvent entraîner une comorbidité.

Epilepsy is associated with a high incidence of comorbid neurologic and psychiatric disorders. This review focuses on the association of epilepsy with autism spectrum disorder (ASD) and depression. There is high concordance of these behavioral pathologies with epilepsy. We review data that unambiguously reveal that epilepsy, ASD, and depression are associated with elevated brain inflammatory markers and that these may interact with serotoninergic pathways. Interference with inflammatory pathways or actions can reduce the severity of seizures, depression, and ASD-like behavior. Inflammation in the brain can be induced by seizure activity as well as by behavioral, environmental, and physiologic stressors. Furthermore, induction of inflammation at an early time point during gestation and in early neonatal life can precipitate both an ASD-like phenotype as well as a more excitable brain. It appears likely that priming of the brain due to early inflammation could provide a means by which subsequent inflammatory processes associated with epilepsy, ASD, and depression may lead to comorbidity.


Wiley Periodicals, Inc. © 2017 International League Against Epilepsy.



PMID:28675557

DOI:10.1111/epi.13786

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Le défi immunitaire néonatal avec le lipopolysaccharide déclenche des modifications comportementales et immunitaires / neurotrophiques durables chez les souris: pertinence pour les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les défis de la petite enfance, en particulier les infections et le stress, sont liés à des troubles neuropsychiatriques tels que l'autisme et la schizophrénie. Ici, les auteurs ont mené un large éventail de tests comportementaux chez les souris périadolescentes (postnatal day (PN) 35) et adultes (PN70) néonatales avec LPS sur PN5 et -7, pour dévoiler des altérations comportementales déclenchées par l'exposition au LPS.

Les modifications de l'immunité innée et de la parvalbumine ont été les principales remarques induites par le LPS chez les mâles et les femelles de l'étude. 

Les chercheurs ont conclu que le problème LPS néonatal déclenche des altérations comportementales et neurochimiques spécifiques au sexe qui ressemblent au "trouble du spectre de l'autisme", ce qui constitue un modèle pertinent pour l'étude mécaniste du biais sexuel associé au développement de ce trouble. 

Mol Neurobiol. 2017 May 23. doi: 10.1007/s12035-017-0616-1.

Neonatal Immune Challenge with Lipopolysaccharide Triggers Long-lasting Sex- and Age-related Behavioral and Immune/Neurotrophic Alterations in Mice: Relevance to Autism Spectrum Disorders

Custódio CS^1,2, Mello BSF^1,2, Filho AJMC¹, de Carvalho Lima CN¹, Cordeiro RC^1,2, Miyajima F^1,3, Réus GZ⁴, Vasconcelos SMM¹, Barichello T^5,6,7, Quevedo J^5,6,7, de Oliveira AC⁸, de Lucena DF¹, Macedo DS^9,10,11.

Author information

1

Neuropsychopharmacology Laboratory, Drug Research and Development Center, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo 1000, Fortaleza, CE, 60430-270, Brazil.

2

Medical Microbiology Postgraduate Program, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil.

3

University of Liverpool Institute of Translational Medicine, Wolfson Centre, Block A: Waterhouse Building, 1-5 Brownlow Street, Liverpool, L69 3GL, UK.

4

Laboratory of Neurosciences, Graduate Program in Health Sciences, Health Sciences Unit, University of Southern Santa Catarina (UNESC), Criciúma, SC, Brazil.

5

Translational Psychiatry Program, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA.

6

Center of Excellence on Mood Disorders, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA.

7

Neuroscience Graduate Program, The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, Houston, TX, USA.

8

Department of Pharmacology, Institute of Biological Sciences, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.

9

Neuropsychopharmacology Laboratory, Drug Research and Development Center, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo 1000, Fortaleza, CE, 60430-270, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com

10

Medical Microbiology Postgraduate Program, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com.

11

National Science and Technology Institute for Translational Medicine (INCT-TM), Houston, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com.

Abstract

Early-life challenges, particularly infections and stress, are related to neuropsychiatric disorders such as autism and schizophrenia. Here, we conducted a wide range of behavioral tests in periadolescent (postnatal day (PN) 35) and adult (PN70) Swiss mice neonatally challenged with LPS on PN5 and -7, to unveil behavioral alterations triggered by LPS exposure. Immune and neurotrophic (brain-derived neurotrophic factor-BDNF) alterations were determined in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC), and hypothalamus (HT). Since the incidence and clinical manifestations of neurodevelopmental disorders present significant sex-related differences, we sought to distinctly evaluate male and female mice. While on PN35, LPS-challenged male mice presented depressive, anxiety-like, repetitive behavior, and working memory deficits; on PN70, only depressive- and anxiety-like behaviors were observed. Conversely, females presented prepulse inhibition (PPI) deficits in both ages studied. Behavioral changes in periadolescence and adulthood were accompanied, in both sexes, by increased levels of interleukin (IL-4) (PFC, HC, and HT) and decreased levels of IL-6 (PFC, HC, and HT). BDNF levels increased in both sexes on PN70. LPS-challenged male mice presented, in both ages evaluated, increased HC myeloperoxidase activity (MPO); while when adult increased levels of interferon gamma (IFNγ), nitrite and decreased parvalbumin were observed. Alterations in innate immunity and parvalbumin were the main LPS-induced remarks between males and females in our study. We concluded that neonatal LPS challenge triggers sex-specific behavioral and neurochemical alterations that resemble autism spectrum disorder, constituting in a relevant model for the mechanistic investigation of sex bias associated with the development of this disorder.

PMID: 28536974

DOI: 10.1007/s12035-017-0616-1