PTEN dans les troubles de l’autisme et du neurodéveloppement

Aperçu: G.M.

Le gène PTEN pour 'homologue de la phosphatase et de la tensine est un suppresseur de tumeur classique qui s'oppose à la signalisation de phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PI3K) / AKT. Bien qu'il existe une forte association de mutations germinales de PTEN avec des syndromes de cancer, elles ont également été décrites chez un sous-groupe de patients avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" atteints de macrocéphalie et caractérisés par des troubles des interactions sociales et de la communication, des comportements répétitifs et, parfois, de l'épilepsie. Pour étudier le rôle de PTEN au cours du développement neurologique et son implication pour l'autisme, plusieurs modèles de souris conditionnelles de Pten knockout ont été générés. 

Ces modèles sont des outils précieux pour comprendre les rôles spatio-temporels de PTEN au cours du développement neurologique.  

Dans cette revue, nous soulignerons les résultats anatomiques et phénotypiques d'études animales et les relierons aux découvertes cellulaires et moléculaires.

Cold Spring Harb Perspect Med. 2019 Aug 19. pii: a036780. doi: 10.1101/cshperspect.a036780.

PTEN in Autism and Neurodevelopmental Disorders

Rademacher S¹, Eickholt BJ¹.

Author information

1

Institute of Biochemistry, Charité - Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.

Abstract

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a classical tumor suppressor that antagonizes phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PI3K)/AKT signaling. Although there is a strong association of PTEN germline mutations with cancer syndromes, they have also been described in a subset of patients with autism spectrum disorders with macrocephaly characterized by impairments in social interactions and communication, repetitive behavior and, occasionally, epilepsy. To investigate PTEN's role during neurodevelopment and its implication for autism, several conditional Pten knockout mouse models have been generated. These models are valuable tools to understand PTEN's spatiotemporal roles during neurodevelopment. In this review, we will highlight the anatomical and phenotypic results from animal studies and link them to cellular and molecular findings.

Copyright © 2019 Cold Spring Harbor Laboratory Press; all rights reserved.

PMID:31427284

DOI:10.1101/cshperspect.a036780

Identification de mutations dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR chez des patients avec macrocéphalie et retard de développement et / ou d'autisme

Aperçu: G.M.

La macrocéphalie, qui est définie comme une circonférence de la tête supérieure ou égale à + 2 écarts-types, est une caractéristique couramment observée chez les enfants présentant un retard de développement et / ou un "trouble du spectre de l'autisme". Bien que PTEN soit un gène bien connu identifié chez les patients présentant cette présentation syndromique, d'autres gènes dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR ont également récemment été suggérés avoir des rôles importants. Le but de cette étude est de caractériser le spectre de mutation de ce groupe de patients.Après avoir effectué le séquençage de l'exome entier de 21 patients avec de macrocéphalie et un diagnostic de trouble du développement / de l'autisme l'équipe a identifié dix mutations pathogènes / pathogènes probables chez PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) et PPP2R5D (n = 2) chez dix patients. Une mutation PTEN additionnelle, qui a été classée comme variante de signification inconnue, a été identifiée chez un patient présentant une mutation PTEN pathogène, ce qui lui a permis d'héberger des mutations PTEN germinales bi-alléliques. Deux patients portaient des mutations somatiques de PIK3CA, et le niveau de mosaïque somatique dans l'ADN du sang était faible. Les patients dont la mutation PI3K-AKT-mTOR était positive présentaient un quotient développemental plus faible que le reste de la cohorte (DQ = 62,8 vs 76,1, p = 0,021). Leurs caractéristiques dysmorphiques étaient non spécifiques, sauf pour la macrocéphalie. Parmi les dix patients ayant des mutations identifiées, l'imagerie par résonance magnétique cérébrale a été réalisée chez neuf patients, tous présentant une mégalencéphalie.La recherche a permis d'identifier des mutations de la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR chez près de la moitié de nos patients avec macrocéphalie et de trouble du développement / "trouble du spectre de l'autisme". Ces patients ont des caractéristiques dysmorphiques subtiles et des problèmes de développement légers. Cliniquement, les patients avec des mutations germinales sont difficiles à distinguer des patients avec des mutations somatiques, et par conséquent, le séquençage de l'ADN buccal ou salivaire est important pour identifier le mosaïcisme somatique. Étant donné le rendement diagnostique élevé et les implications de gestion, l'équipe suggère de mettre en œuvre des tests génétiques complets dans la voie PI3K-AKT-mTOR dans l'évaluation clinique des patients avec macrocéphalie et retard de développement et / ou "trouble du spectre de l'autisme".

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Mol Autism. 2017 Dec 20;8:66. doi: 10.1186/s13229-017-0182-4. eCollection 2017.

Identification of mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism

Yeung KS^#1, Tso WWY^#1,2, Ip JJK³, Mak CCY¹, Leung GKC¹, Tsang MHY¹, Ying D¹, Pei SLC¹, Lee SL^1,2, Yang W¹, Chung BH^1,2,3.

Author information

1

Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The University of Hong Kong, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

2

Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The Duchess of Kent Children's Hospital, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

3

Department of Radiology, Queen Mary Hospital, Room 103, New Clinical Building, 102 Pokfulam Road, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

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Abstract

Background:

Macrocephaly, which is defined as a head circumference greater than or equal to + 2 standard deviations, is a feature commonly observed in children with developmental delay and/or autism spectrum disorder. Although PTEN is a well-known gene identified in patients with this syndromic presentation, other genes in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway have also recently been suggested to have important roles. The aim of this study is to characterise the mutation spectrum of this group of patients.

Methods:

We performed whole-exome sequencing of 21 patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. Sources of genomic DNA included blood, buccal mucosa and saliva. Germline mutations were validated by Sanger sequencing, whereas somatic mutations were validated by droplet digital PCR.

Results:

We identified ten pathogenic/likely pathogenic mutations in PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) and PPP2R5D (n = 2) in ten patients. An additional PTEN mutation, which was classified as variant of unknown significance, was identified in a patient with a pathogenic PTEN mutation, making him harbour bi-allelic germline PTEN mutations. Two patients harboured somatic PIK3CA mutations, and the level of somatic mosaicism in blood DNA was low. Patients who tested positive for mutations in the PI3K-AKT-mTOR pathway had a lower developmental quotient than the rest of the cohort (DQ = 62.8 vs. 76.1, p = 0.021). Their dysmorphic features were non-specific, except for macrocephaly. Among the ten patients with identified mutations, brain magnetic resonance imaging was performed in nine, all of whom showed megalencephaly.

Conclusion:

We identified mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in nearly half of our patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. These patients have subtle dysmorphic features and mild developmental issues. Clinically, patients with germline mutations are difficult to distinguish from patients with somatic mutations, and therefore, sequencing of buccal or saliva DNA is important to identify somatic mosaicism. Given the high diagnostic yield and the management implications, we suggest implementing comprehensive genetic testing in the PI3K-AKT-mTOR pathway in the clinical evaluation of patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism spectrum disorder.

PMID:29296277

PMCID:PMC5738835

DOI:10.1186/s13229-017-0182-4

Gènes associés au trouble du spectre de l'autisme et le développement de cellules du gyrus denté

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble du développement neurologique caractérisé par des symptômes cliniques sévères tels que la déficience de la communication sociale, les comportements répétitifs et stéréotypés et les intérêts restreints. Bien que des facteurs génétiques et environnementaux complexes contribuent au développement de la TSA, les étiologies précises sont largement inconnues. Des observations neurotoatomiques ont été faites sur des anomalies du développement dans différentes régions du cerveau, y compris le gyrus denté de l'hippocampe, largement reconnu comme centre d'apprentissage et de mémoire. Cependant, on sait peu de choses sur les rôles que jouent les gènes associés aux TSA dans le développement des cellules granulaires dentées de l'hippocampe. Dans cet article, les chercheurs ont résumé les fonctions et la signification pathophysiologique de 6 gènes associés au TSA; SEMA5A, PTEN, NLGN, EN-2, FMR1 et MECP2, en mettant l'accent sur le développement du gyrus denté et ils ont ensuite introduit une méthode de transfert de gène récemment développée destinée aux cellules granulaires dentaires néonatales.  

Cette nouvelle méthode sera utile pour élucider la signification physiologique et pathophysiologique des gènes associés aux TSA dans le développement de la formation de l'hippocampe.

Med Mol Morphol. 2017 May 22. doi: 10.1007/s00795-017-0161-z.

Autism spectrum disorder-associated genes and the development of dentate granule cells

Ito H¹, Morishita R¹, Nagata KI².

Author information

1

Department of Molecular Neurobiology, Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 713-8 Kamiya, Kasugai, Aichi, 480-0392, Japan.

2

Department of Molecular Neurobiology, Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 713-8 Kamiya, Kasugai, Aichi, 480-0392, Japan. knagata@inst-hsc.jp.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by severe clinical symptoms such as the deficiency of the social communication, repetitive and stereotyped behaviors, and restricted interests. Although complex genetic and environmental factors are thought to contribute to the development of ASD, the precise etiologies are largely unknown. Neuroanatomical observations have been made of developmental abnormalities in different brain regions, including dentate gyrus of hippocampus, which is widely accepted as the center for learning and memory. However, little is known about what roles ASD-associated genes play in the development of hippocampal dentate granule cells. In this article, we summarized functions and pathophysiological significance of 6 representative ASD-associated genes, SEMA5A, PTEN, NLGN, EN-2, FMR1, and MECP2, by focusing on the development of dentate gyrus. We then introduced a recently developed gene transfer method directed to neonatal dentate granule cells. This new method will be useful for elucidating physiological as well as pathophysiological significance of ASD-associated genes in the development of hippocampal formation.



PMID: 28534217

DOI: 10.1007/s00795-017-0161-z

Un examen rétrospectif des caractéristiques du syndrome tumoral PTEN hamartoma chez les enfan

Aperçu: G.M.

Il est reconnu que 5% à 10% des enfants avec macrocéphalie et trouble du spectre de l'autisme (TSA) et / ou du handicap intellectuel (ID) ont une mutation pathogène hétérozygote dans le gène suppresseur de tumeur PTEN qui est associé au syndrome tumoral du hamartoma PTEN.

Les données cliniques et moléculaires ont été recueillies et analysées chez 47 patients atteints de mutation PTEN de 38 familles éligibles. La macrocéphalie (circonférence de la tête moyenne de + 5,7 SD) avec retard de développement, ID et / ou TSA était le signe / symptôme le plus fréquent (66%). Les caractéristiques cliniques comprenaient des résultats dermatologiques (66%), des symptômes gastro-intestinaux (GI) (34%), un diagnostic de TSA (50%), une anomalie de l'imagerie cérébrale (53% de ceux examinés) et une anomalie de l'imagerie thyroïdienne (26%).Il s'agit du plus grand sondage sur les caractéristiques cliniques chez les enfants atteints de mutations pathogènes PTEN à ce jour. Il confirme des rapports antérieurs sur l'augmentation des taux de troubles du développement neurologique. Les anomalies dermatologiques, gastro-intestinales et thyroïdiennes dépendent de l'âge et peuvent ne pas être présentes au moment du diagnostic, nécessitant un suivi régulier et une surveillance médicale.  

Le diagnostic pédiatrique précoce est important pour l'établissement d'une surveillance médicale et de développement ainsi que pour le dépistage d'autres membres de la famille à risque.

J Med Genet. 2017 May 19. pii: jmedgenet-2016-104484. doi: 10.1136/jmedgenet-2016-104484.

A retrospective chart review of the features of PTEN hamartoma tumour syndrome in children

Hansen-Kiss E¹, Beinkampen S², Adler B³, Frazier T⁴, Prior T⁵, Erdman S^6,7, Eng C^8,9, Herman G^2,6.

Author information

1

Center for Molecular and Human Genetics, Nationwide Children's Hospital, Westerville, Ohio, USA.

2

Center for Molecular and Human Genetics, The Research Institute at Nationwide Children's Hospital, Columbus, Ohio, USA.

3

Department of Radiology, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA.

4

Center for Autism, Cleveland Clinic Children's, Cleveland, Ohio, USA.

5

Department of Medical Genetics, Ohio State University, Columbus, USA.

6

Department of Pediatrics, The Ohio State University, Columbus, Ohio, USA.

7

Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition, Nationwide Children's Hospital, Columbus, Ohio, USA.

8

Cleveland Clinic Genomic Medicine Institute, Ohio, USA.

9

Genetics and Genomics Sciences, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, Ohio, USA.

Abstract

OBJECTIVE:

It is recognised that 5% - 10 % of children with macrocephaly and autism spectrum disorder (ASD) and/or intellectual disability (ID) have a heterozygous pathogenic mutation in the PTEN tumour suppressor gene that is associated with PTEN hamartoma tumour syndrome. However, the clinical features and course in children with a pathogenic PTEN mutation are unclear and have not been well documented.

STUDY OBJECTIVES:

We undertook a retrospective chart review of children (< 18  years) with pathogenic PTEN mutations to ascertain clinical findings, clinical course and possible outcomes.

RESULTS:

Clinical and molecular data were collected and analysed for 47 patients with PTEN mutation from 38 eligible families. Macrocephaly (average head circumference of + 5.7  SD) with developmental delay, ID and/or ASD were the most common presenting signs/symptoms (66 %). Clinical features included dermatological findings (66 %), gastrointestinal (GI) symptoms (34 %), ASD diagnosis (50 %), abnormal brain imaging (53 % of those examined) and abnormal thyroid imaging (26 %).

CONCLUSIONS:

This is the largest survey of clinical features in children with PTEN pathogenic mutations to date. It confirms earlier reports of increased rates of neurodevelopmental disorders. Dermatological, GI and thyroid abnormalities are age dependent and may not be present at the time of diagnosis, requiring regular monitoring and medical surveillance. Early paediatric diagnosis is important for institution of medical and developmental surveillance as well as for testing other at- risk family members.

© Article author(s) (or their employer(s) unless otherwise stated in the text of the article) 2017. All rights reserved. No commercial use is permitted unless otherwise expressly granted.

PMID: 28526761

DOI: 10.1136/jmedgenet-2016-104484

Métabolisme phosphoinositide défectueux dans l'autisme

Aperçu : G.M.

Les phosphoinositides sont des composants essentiels des membranes lipidiques et des régulateurs cruciaux de nombreuses fonctions cellulaires, notamment la transduction du signal, le trafic des vésicules, la localisation et l'activité des récepteurs membranaires et la détermination de l'identité de la membrane. Les études génétiques et fonctionnelles montrent de plus en plus que ces enzymes sont souvent dysrégulées ou mutées dans les troubles du spectre de l'autisme. [...] cela offre des possibilités intéressantes d'explorer le métabolisme phosphoinositide altéré comme une cible thérapeutique chez les personnes avec certaines formes d'autisme. Cette revue résume les études génétiques et fonctionnelles qui identifient les défauts du métabolisme des phosphoinositides dans l'autisme et les troubles apparentés...

J Neurosci Res. 2017 May;95(5):1161-1173. doi: 10.1002/jnr.23797. Epub 2016 Jul 4.

Defective phosphoinositide metabolism in autism

Gross C^1,2.

Author information

1

Division of Neurology, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio.

2

Department of Pediatrics, University of Cincinnati, Cincinnati, Ohio.

Abstract

Phosphoinositides are essential components of lipid membranes and crucial regulators of many cellular functions, including signal transduction, vesicle trafficking, membrane receptor localization and activity, and determination of membrane identity. These functions depend on the dynamic and highly regulated metabolism of phosphoinositides and require finely balanced activity of specific phosphoinositide kinases and phosphatases. There is increasing evidence from genetic and functional studies that these enzymes are often dysregulated or mutated in autism spectrum disorders; in particular, phosphoinositide 3-kinases and their regulatory subunits appear to be affected frequently. Examples of autism spectrum disorders with defective phosphoinositide metabolism are fragile X syndrome and autism disorders associated with mutations in the phosphoinositide 3-phosphatase tensin homolog deleted on chromosome 10 (PTEN), but recent genetic analyses also suggest that select nonsyndromic, idiopathic forms of autism may have altered activity of phosphoinositide kinases and phosphatases. Isoform-specific inhibitors for some of the phosphoinositide kinases have already been developed for cancer research and treatment, and a few are being evaluated for use in humans. Altogether, this offers exciting opportunities to explore altered phosphoinositide metabolism as a therapeutic target in individuals with certain forms of autism. This review summarizes genetic and functional studies identifying defects in phosphoinositide metabolism in autism and related disorders, describes published preclinical work targeting phosphoinositide 3-kinases in neurological diseases, and discusses the opportunities and challenges ahead to translate these findings from animal models and human cells into clinical application in humans. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

© 2016 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 27376697

PMCID: PMC5214992  [Available on 2017-11-01]

DOI: 10.1002/jnr.23797

Overexpression of calcium-activated potassium channels underlies cortical dysfunction in a model of PTEN-associated autism

Traduction: G.M.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Oct 21.

La surexpression des canaux potassium activés par le calcium souligne le dysfonctionnement cortical dans un modèle de souris PTEN associé à l'autisme

Garcia-Junco-Clemente P, Chow DK, Tring E, Lazaro MT, Trachtenberg JT, Golshani P.

Source

Departments of Neurobiology and Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA 90095.

Abstract

Des mutations de novo sur le chromosome 10 (PTEN) d'homologue de la tensin et de la phosphatase sont une cause de l'autisme sporadique.  
Comment une perte de simple copie de PTEN  altère la fonction neuronale n'est pas compris .
Nous rapportons ici que l'haploinsuffisance (Note de traduction : haploinsuffisance est le terme utilisé lorsque la présence d' 1 seul exemplaire (actif) d' un gène donné (ou d' un groupe de gènes) est insuffisante au fonctionnement normal de l' individu)  de PTEN augmente l'expression de la conductance des petits canaux potassiques activés par le calcium .  

The resultant augmentation of this conductance increases the amplitude of the afterspike hyperpolarization, causing a decrease in intrinsic excitability. In vivo, this change in intrinsic excitability reduces evoked firing rates of cortical pyramidal neurons but does not alter receptive field tuning. The decreased in vivo firing rate is not associated with deficits in the dendritic integration of synaptic input or with changes in dendritic complexity. 

Ces résultats permettent d'identifier la channelo-pathie du potassium activée par le calcium comme une cause de dysfonctionnement cortical dans le modèle PTEN de l'autisme et constituent des cibles thérapeutiques moléculaires potentielles .

How single-copy loss of PTEN alters neural function is not understood. Here we report that Pten haploinsufficiency increases the expression of small-conductance calcium-activated potassium channels. These findings identify calcium-activated potassium channelopathy as a cause of cortical dysfunction in the PTEN model of autism and provide potential molecular therapeutic targets.

KEYWORDS:

SK, gain, mTOR, sensory processing, visual cortex

PMID: 24145404

Role of the PTEN signaling pathway in autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Neurosci Bull. 2013 Oct 17.

Rôle de la voie de signalisation PTEN dans les troubles du spectre autistique

Lv JW, Cheng TL, Qiu ZL, Zhou WH.

Source

Department of Neonatology, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai, 201102, China.

Abstract

L'autisme est un groupe étiologiquement  hétérogène de troubles du développement neurologique, diagnostiqué principalement par les phénotypes comportementaux cliniques.  
Le concept selon lequel le gène PTEN liée à la tumeur joue un rôle essentiel dans le trouble du spectre autistique est apparu au cours de la dernière décennie.  
Dans cette revue, nous nous concentrons sur le rôle essentiel de la voie de signalisation PTEN dans la différenciation neuronale et la formation des circuits neuronaux, ainsi que des modèles génétiques de souris avec des manipulations PTEN. 
En particulier, les données accumulées suggèrent que l'effet de PTEN sur le développement de cellules souches neurales contribue de manière significative à la physiopathologie des troubles du spectre autistique.

PMID: 24136242

Mitochondrial Dysfunction in Pten Haplo-Insufficient Mice with Social Deficits and Repetitive Behavior: Interplay between Pten and p53

Traduction: G.M. 

Dysfonction mitochondriale chez des souris haplo-insuffisantes en PTEN avec des déficits sociaux et des comportements répétitifs: Interaction entre Pten et p53

Napoli E , Ross-Inta C , S Wong , Hung C , Y Fujisawa , Sakaguchi D , J Angelastro , Omanska-Klusek A , R Schoenfeld , Giulivi C . 

Source

Département des biosciences moléculaires, Faculté de médecine vétérinaire de l'Université de Californie à Davis, Davis, Californie, Etats-Unis d'Amérique. 

Résumé  

L'étiologie des comportements sociaux aberrants souligne constamment à une forte composante polygénique fondamentaux impliqués dans les voies de développement, avec la possibilité d'être améliorée par des défauts dans la bioénergétique. 

À cette fin, l'apparition de déficits sociaux et les résultats mitochondriales ont été évalués chez des souris haplo-insuffisantes par conditionnement PTEN (Phosphatase et homologue de tensine), dans lequel un seul allèle a été sélectivement arraché dans les tissus neuronaux.

Les mutations du gène PTEN ont été liés à la maladie d'Alzheimer et aux troubles syndromiques du spectre autistique, entre autres. 

A 4-6 semaines d'âge, l'insuffisance Pten conduit à l'augmentation de plusieurs activités mitochondriales complexes (II-III, IV et V) ne s'accompagne pas d'augmentation de la masse mitochondriale, compatible avec une activation de la voie PI3K/Akt, dont Pten est un modulateur négatif. 

A 8-13 semaines d'âge, les souris haplo-insuffisantes en PTEN n'ont pas montré d'importants troubles du comportement ou des changements dans les résultats mitochondriales, mais en 20-29 semaines, elles ont affiché un comportement social anormal (l'évitement social, incapacité à reconnaître la souris familière, et l'auto répétitif -toilettage), une macrocéphalie, une augmentation du stress oxydatif, une diminution de la cytochrome c oxydase (CCO) d'activité (50%) et une augmentation des suppressions d'ADNmt dans le cervelet et l'hippocampe. 

Le dysfonctionnement mitochondrial est le résultat d'une régulation négative  la voie de signalisation de p53 évaluée par l'expression de p21 faible teneur en protéines (65% des témoins) et le chaperon CCO SCO2 (47% des contrôles), deux cibles de p53 en aval. 

Ce mécanisme a été confirmé dans Pten déficientes neurones du striatum et, des cellules HCT 116 avec un dosage différent du gène p53.

Ces résultats suggèrent un mécanisme pathogène unique de l'axe Pten-p53 chez la souris avec le comportement social anormal : la perte de PTEN (via p53) altère la fonction mitochondriale induite par un assemblage défectueux début du CCO et plus tard renforcée par l'accumulation des suppressions d'ADNmt. 

En accord avec nos résultats, la carence (i) en SCO2 et/ou des défauts d'activité ACO ont été rapportés chez des patients avec des troubles d'apprentissage, dont l'autisme et (ii) des protéines mutées dans les TSA ont été trouvés comme étant associées  des voies de signalisation de p53. 

(Note de traduction : L'haplo-insuffisance correspond à une mutation dominante sur l'un des allèles résultant en une perte totale de fonction en raison de la quantité insuffisante de la protéine de type sauvage codé par l'allèle normal sur l'autre haplotype (voir aussi dominant négatif).

Accès à l'intégralité de la recherche en anglais

Research Shows Gene Defect's Role in Autism-Like Behavior

Traduction: G.M.

Les recherches montrent le rôle de gène défectueux dans le comportement typique de l'autisme 

ScienceDaily (10 août 2012) - Des scientifiques affiliés à l'Institut UC Davis MIND ont découvert comment un gène défectueux provoque des changements du cerveau qui conduisent au comportement social atypique caractéristique de l'autisme.La recherche offre une cible potentielle pour des médicaments pour traiter l'autisme. 

Des recherches antérieures ont déjà montré que le gène est défectueux chez les enfants atteints d'autisme, mais son effet sur les neurones dans le cerveau n'était pas connu. Les nouvelles études sur des souris montrent que l'action anormale d'un seul gène perturbe l'utilisation de l'énergie dans les neurones. Les changements préjudiciables ont été couplés avec un comportement antisocial et répétitive prolongée - traits trouvés dans l'autisme. 

La recherche est publiée en ligne dans le numéro du 10 août du journal scientifique PLoS One. "Un certain nombre de gènes et les facteurs environnementaux ont été montré pour être impliqué dans l'autisme, mais cette étude fait ressortir un mécanisme - comment un défaut du gène peut déclencher ce type de comportement neurologique», a déclaré l'auteur principal étude Cecilia Giulivi, professeur de biosciences moléculaires à l'École UC Davis de médecine vétérinaire et chercheur affilié à l'Institut UC Davis MIND. "Une fois que vous comprenez le mécanisme, cela ouvre la voie au développement de médicaments pour traiter l'autisme,» dit-elle. 

Le gène défectueux semble perturber l'usage de l'énergie par les neurones, dit Giulivi, le processus critique qui s'appuie sur les usines d'énergie moléculaire de la cellule appelées mitochondries. Dans la recherche, un gène appelé PTEN a été peaufiné chez les souris de sorte que les neurones n'avaient pas la quantité normale de protéine PTEN. 

Les scientifiques ont décelé un dysfonctionnement des mitochondries chez les souris dès 4 à 6 semaines après la naissance. Entre 20 à 29 semaines, les lésions de l'ADN dans les mitochondries et la perturbation de leur fonction ont augmenté de façon spectaculaire. À cette période, les souris ont commencé à éviter tout contact avec leurs frères et sœurs et à s'engager dans un comportement de toilettage répétitif. 

Les souris sans le changement de gène ne présentaient ni les dysfonctionnements des mitochondries, ni les problèmes de comportement. Le comportement antisocial a été plus prononcé chez les souris à un âge comparable chez l'homme jusqu'aux premières années d'adolescentes, quand la schizophrénie et les autres troubles du comportement deviennent plus apparents, a expliqué Giulivi. 

La recherche a montré que, quand elle est défectueuse, la protéine PTEN interagit avec la protéine d'un second gène connu sous le nom de p53 pour diminuer la production d'énergie dans les neurones. Ce stress sévère conduit à un pic dans les changements importants d'ADN mitochondrial et les niveaux anormaux de la production d'énergie dans le cervelet et l'hippocampe - régions critiques du cerveau pour le comportement social et de la cognition.

Les mutations du gène PTEN ont été précédemment liées à la maladie d'Alzheimer ainsi qu'aux troubles du spectre autistique. La nouvelle recherche montre que lorsque la protéine PTEN était en quantité insuffisante, son interaction avec p53 déclenche des lacunes et des défauts chez d'autres protéines qui ont également été mises en évidence chez les patients atteints des troubles d'apprentissage, dont l'autisme. 

L'auteure principale de l'étude est Eleonora Napoli de UC Davis. Les autres auteurs de l'étude sont Sarah et James Wong Angelastro de UC Davis. 

Les souris ont été mises au point pour le Programme de UC Davis Biologie des souris par Sasha Wirth et Kent Lloyd. 

 La recherche a été financée par la Fondation Autism Speaks, l'Institut MIND, l'Elsa U. Pardee Fondation et l'Institut national de l'environnement Sciences de la Santé.

PTEN regulates synaptic plasticity independently of its effect on neuronal morphology and migration

Traduction: G.M.

PTEN régule la plasticité synaptique, indépendamment de son effet sur la morphologie neuronale et la migration.

Auteurs
Sperow M, et al.
J Physiol. 2011 Dec 6.
Recherche de l'Hôpital pour enfants St. Jude.

Résumé
Le suppresseur de tumeur Phosphatase and TENsin homolog (PTEN) est le régulateur négatif central de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) - voie de signalisation, qui médiatise des processus variés dans divers tissus.
Dans le système nerveux, la voie PI3K module la prolifération, la migration, de la taille cellulaire, la transmission synaptique et la plasticité.
Des anomalies neurologiques comme l'autisme, des convulsions et une ataxie sont associées à des mutations du gène PTEN hérité.
La perte de PTEN au cours du développement précoce est associée à de vastes déficits dans la migration neuronale et une hypertrophie importante de neurones ainsi qu'une forte densité synaptique; pourtant, si son effet sur la transmission synaptique et la plasticité est direct ou médiatisé par des anomalies structurelles reste inconnue.

Ici, nous avons analysé les structures neuronales et synaptiques et le fonctionnement chez des souris knockout PTEN chez lesquelles le gène a été supprimé à partir de neurones excitateurs après la naissance. En utilisant l'imagerie 2-photons, la coloration de Golgi, l'immunohistochimie, la microscopie électronique, et des outils électrophysiologiques, nous avons déterminé que la perte de PTEN n'affecte pas le développement de l'hippocampe, des structures neuronales ou synaptiques ou la transmission synaptique excitatrice basale.

Toutefois, cela provoque des déficits dans les deux grandes formes de plasticité synaptique, la potentialisation à long terme et la dépression à long terme, de la transmission synaptique excitatrice.

Ces déficits ont coïncidé avec une mémoire spatiale réduite, telle que mesurée dans les tâches de labyrinthe d'eau. La suppression de PDK1, un régulateur positif en aval de la voie PI3K, restaure les déficits au niveau de la plasticité synaptique, mais pas dans la mémoire spatiale. Ces résultats suggèrent que PTEN module indépendamment des propriétés fonctionnelles et structurelles des neurones de l'hippocampe et est directement impliqué dans les mécanismes de plasticité synaptique.

Mutant Mice Show Key Autism Traits

Science Daily — While the causes of autism remain complex and mysterious, researchers are steadily adding pieces to its intricate puzzle. In what they believe to be a significant new approach to understanding "autism spectrum disorders" (ASD), researchers have developed a mouse that shows abnormal social interactions and brain hypertrophy characteristic of the disease.

In an article in the May 4, 2006, Neuron, Luis Parada and his colleagues report the results of removing (knocking out) a single gene associated with brain disorders in mice. The gene, called Pten, had been associated with a broad array of such disorders when knocked out throughout the animals' bodies. However, Parada and colleagues engineered mice to knock out the gene only in mature, or "postmitotic," neurons of the cerebral cortex and hippocampus in the brain. These regions are associated with higher brain function such as learning and memory.

The mutant mice showed major abnormalities in a variety of social interactions normally undertaken in mice, found the researchers. For example, they were far less likely to approach and sniff new mice introduced into their cage, compared to normal mice. And while normal mice show markedly less interest when such new mice are later reintroduced, the mutant mice did not show such a reduction in interest. This abnormality indicated "impaired social learning or inability to identify the juvenile due to the low level of initial interaction," wrote the researchers.

In other tests of social behavior, the researchers found that--when given the choice of investigating a cage holding another mouse or an empty cage--the mutant mice showed similar preference for the two. Normal mice by far prefer investigating the caged mouse.

The researchers also found the mutant mice to be deficient in nest-forming and sexual and maternal behavior. In tests of their reaction to such sensory stimuli as bright environments, the mutant mice showed hyperactivity and increased anxiety. They also showed sporadic seizures.

The researchers concluded that "the mutant mice exhibited deficits in all social paradigms tested and also showed exaggerated reaction to sensory stimuli, anxiety-like behaviors, seizures, and decreased learning, which are features associated with ASD."

Finally, the researchers found that the mutant mice showed the same kind of abnormal overgrowth of neurons and their interconnections seen in some people with ASD that also show increased brain volume and enlarged heads.

Wrote Joy Greer and Anthony Wynshaw-Boris in a preview in the same issue of Neuron, "caution is warranted because there are aspects of ASD that are not recapitulated in the Pten mutants. For example, the Pten mutants do not display the expression of abnormal repetitive behaviors seen in ASD, although it is unreasonable to expect perfect phenotypic overlap of human ASD with any mouse model."

Also, they wrote, "as appropriately pointed out by the authors, Pten deletion is restricted to postmitotic neurons in the CNS [central nervous system] in their model, and current evidence suggests that ASD is a developmental rather than a neurodegenerative disorder."

Greer and Wynshaw-Boris concluded that "Whether or not the findings . . . have direct relevance to ASD, the experimental results described are intriguing and represent an important entry point to understanding the role of Pten in postmitotic neurons of the hippocampus and cortex as well as providing new insight into the molecular correlates mediating social- and anxiety-related behaviors in the postnatal CNS."

The researchers include Chang-Hyuk Kwon, Bryan W. Luikart, Craig M. Powell, Jing Zhou, Sharon A. Matheny, Wei Zhang, Yanjiao Li, and Luis F. Parada of the University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas, TX; Suzanne J. Baker of St. Jude Children's Research Hospital in Memphis, TN. This work was supported in part by the American and Lebanese Associated Charities, NIH grant NS44172 (to S.J.B), and NIH grant R37NS33199 and the American Cancer Society (to L.F.P.).

Kwon et al.: "Pten Regulates Neuronal Arborization and Social Interaction in Mice." Publishing in Neuron, 50, 377-388, May 4, 2006. DOI 10.1016/j.neuron.2006.03.023 www.neuron.org