Le β-Arrestin2 associe le récepteur 5 au glutamate métabotrope à la synthèse des protéines neuronales et est une cible potentielle pour traiter le X fragile

Aperçu: G.M.

La synthèse des protéines synaptiques est essentielle pour la modification du cerveau par l'expérience et est aberrante dans plusieurs désordres génétiquement définis, notamment le syndrome de l'X fragile (FX), une cause héréditaire de l'autisme et de la déficience intellectuelle. 

La β-arrestine2 favorise la synthèse de protéines stimulées par mGlu5 dans l'hippocampe et montre que la réduction génétique de β-arrestine2 corrige la plasticité et la cognition synaptique aberrante dans le modèle de souris Fmr1- / y de FX. 

En plus d'identifier une condition clé pour la synthèse de protéines stimulées par mGlu5, ces données suggèrent que les modulateurs négatifs polarisés par ß-arrestine2 de mGlu5 offrent des avantages significatifs par rapport aux inhibiteurs de première génération pour le traitement de FX et des troubles apparentés.

Cell Rep. 2017 Mar 21;18(12):2807-2814. doi: 10.1016/j.celrep.2017.02.075.

β-Arrestin2 Couples Metabotropic Glutamate Receptor 5 to Neuronal Protein Synthesis and Is a Potential Target to Treat Fragile X

Stoppel LJ¹, Auerbach BD², Senter RK¹, Preza AR¹, Lefkowitz RJ³, Bear MF⁴.

Author information

1

The Picower Institute for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

2

The Center for Hearing and Deafness, Department of Communicative Disorders and Sciences, The State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY 14214, USA.

3

Departments of Medicine and Biochemistry, Howard Hughes Medical Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, USA.

4

The Picower Institute for Learning and Memory, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA. Electronic address: mbear@mit.edu

Abstract

Synaptic protein synthesis is essential for modification of the brain by experience and is aberrant in several genetically defined disorders, notably fragile X (FX), a heritable cause of autism and intellectual disability. Neural activity directs local protein synthesis via activation of metabotropic glutamate receptor 5 (mGlu₅), yet how mGlu₅ couples to the intracellular signaling pathways that regulate mRNA translation is poorly understood. Here, we provide evidence that β-arrestin2 mediates mGlu₅-stimulated protein synthesis in the hippocampus and show that genetic reduction of β-arrestin2 corrects aberrant synaptic plasticity and cognition in the Fmr1^-/y mouse model of FX. Importantly, reducing β-arrestin2 does not induce psychotomimetic activity associated with full mGlu₅ inhibitors and does not affect G_q signaling. Thus, in addition to identifying a key requirement for mGlu₅-stimulated protein synthesis, these data suggest that β-arrestin2-biased negative modulators of mGlu₅ offer significant advantages over first-generation inhibitors for the treatment of FX and related disorders.

Copyright © 2017 The Author(s). Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28329674

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.075