Dissociations dans les substrats neuronaux du langage et du fonctionnement social dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

La présente étude examine les associations entre la structure du cerveau et la capacité de communication linguistique / sociale chez les adolescents et les jeunes adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) par rapport aux adolescents et jeunes adultes neurotypiques. Les chercheurs ont utilisé l'épaisseur du cortex cérébral comme mesure de la structure cérébrale et ont trouvé différentes corrélations entre la capacité du langage ou de la communication sociale et l'épaisseur corticale dans des régions distinctes pour les groupes TSA et TD.  

Ces résultats suggèrent que pour les régions impliquées dans la capacité de communication linguistique / sociale, une diminution de l'épaisseur corticale est associée à une altération accrue du langage pragmatique et des capacités de communication sociale des TSA.

Autism Res. 2018 Aug;11(8):1175-1186. doi: 10.1002/aur.1969.

Dissociations in the neural substrates of language and social functioning in autism spectrum disorder

Crutcher J¹, Martin A¹, Wallace GL^1,2.

Author information

1

Laboratory of Brain and Cognition, National Institute of Mental Health, Bethesda, Maryland.

2

Department of Speech, Language, and Hearing Sciences, The George Washington University, Washington, District of Columbia.

Abstract

Impairments in social communication (coupled with intact nonsocial language skills) are common in autism spectrum disorder (ASD). However, the neural correlates of these social communication deficits in adolescents and young adults with ASD are not fully understood. The communication checklist self-report (CC-SR) was administered to adolescents and young adults with ASD (n = 52) and typically developing (TD) controls (n = 64) to assess structural-language, pragmatic-language, and social-engagement. One high-resolution T1-weighted structural image was obtained from each participant. FreeSurfer was used to quantify cortical thickness. A main effect of diagnosis, with the ASD group performing worse than the TD group on all three CC-SR scales, and a diagnosis by scale interaction, driven by low social-engagement self-ratings in the ASD group, were found. There were also group differences in the relationship between scores on two of the three CC-SR scales and cortical thickness in multiple regions (pragmatic-language: left rostral frontal; social-engagement: left medial prefrontal). These interactions were driven by poorer self-ratings of language/social skills associated with decreased cortical thickness in the ASD group, while in the TD group worse self-ratings were associated with thicker cortex. Self-ratings of language/social-communication were lower in the ASD than the TD group. Moreover, language/social-communication self-ratings showed a different relationship with cortical thickness for the ASD and TD groups in the left inferior frontal region for pragmatic language ratings and the left medial prefrontal cortex for social engagement ratings. These findings suggest thinner cortex is associated with more impaired pragmatic language and social communication abilities in ASD. Autism Res 2018, 11: 1175-1186. © 2018 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: The present study examines the associations between brain structure and language/social communication ability in adolescents and young adults with autism spectrum disorder (ASD) as compared to neurotypical adolescents and young adults. We utilized thickness of the cerebral cortex as a measure of brain structure, and we found different correlations between language or social communication ability and cortical thickness in distinct regions for the ASD and TD groups. These findings suggest that for regions implicated in language/social communication ability, decreased cortical thickness is associated with more impaired pragmatic language and social communication abilities in ASD.

PMID:30365251

DOI:1.1002/aur.1969

Forte corrélation entre les gènes déréglés liés à la transmission synaptique et les mitochondries dans le cortex cérébral de l'autisme post-mortem

Aperçu: G.M.

Des études génétiques sur l'autisme ont mis en évidence un groupe hétérogène de loci et de gènes. En outre, l'environnement peut être un facteur supplémentaire conférant la susceptibilité à l'autisme. Les études sur le transcriptome étudient les différences quantitatives dans l'expression génique entre les tissus dérivés du patient et les contrôles. Ces études peuvent identifier des gènes pertinents pour la physiopathologie tout en évitant le besoin de comprendre l'architecture génétique ou les interactions gène par environnement menant au trouble.

L'équipe a effectué d'autres analyses d'enrichissement des ensembles de gènes en utilisant des gènes différentiellement exprimés d'une étude de séquençage de l'ARN (RNA-seq) publiée antérieurement sur le cortex cérébral autistique post-mortem. Les chercheurs ont utilisé trois ensembles de données de puces à ADN publiées précédemment pour la validation et l'un des ensembles de données de puces à ADN pour l'analyse d'expression différentielle supplémentaire.  

L'étude RNA-seq s'est fondée sur 26 cerveaux autistes et 33 témoins dans l'analyse de l'expression génique différentielle, et la plus grande base de données de microréseau contenait 15 cerveaux autistes et 16 cerveaux témoins post-mortem.Les chercheurs ont découvert que les gènes associés à la fonction mitochondriale étaient régulés à la baisse dans le cortex cérébral autiste par rapport au contrôle. Ces gènes étaient corrélés avec des gènes liés à la fonction synaptique. Ils ont validé ces résultats à travers les multiples ensembles de données de microarray. L'équipe a également séparé les analyses d'expression différentielle et d'enrichissement des ensembles de gènes pour confirmer l'importance de la voie mitochondriale parmi les gènes régulés à la baisse dans le cortex cérébral de l'autisme post-mortem.Ces résultats peuvent potentiellement se répliquer dans d'autres maladies, telles que la schizophrénie. 

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J Neurodev Disord. 2018 Jun 1;10(1):18. doi: 10.1186/s11689-018-9237-x.

Strong correlation of downregulated genes related to synaptic transmission and mitochondria in post-mortem autism cerebral cortex

Schwede M¹, Nagpal S¹, Gandal MJ^2,3, Parikshak NN^2,3, Mirnics K^4,5, Geschwind DH^2,3, Morrow EM^6,7,8,9.

Author information

1

Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, and Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI, 02912, USA.

2

Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90095, USA.

3

Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90095, USA.

4

Department of Psychiatry and Kennedy Center for Research on Human Development, Vanderbilt University, Nashville, TN, 37203, USA.

5

Present address: Department of Psychiatry, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, 68198, USA.

6

Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, and Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.

7

Developmental Disorders Genetics Research Program, Emma Pendleton Bradley Hospital and Department of Psychiatry and Human Behavior, Alpert Medical School of Brown University, East Providence, RI, 02915, USA. eric_morrow@brown.edu.

8

Hassenfeld Child Health Innovation Institute, Brown University, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.

9

Laboratories for Molecular Medicine, Brown University, 70 Ship Street, Box G-E4, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Genetic studies in autism have pinpointed a heterogeneous group of loci and genes. Further, environment may be an additional factor conferring susceptibility to autism. Transcriptome studies investigate quantitative differences in gene expression between patient-derived tissues and control. These studies may pinpoint genes relevant to pathophysiology yet circumvent the need to understand genetic architecture or gene-by-environment interactions leading to disease.

METHODS:

We conducted alternate gene set enrichment analyses using differentially expressed genes from a previously published RNA-seq study of post-mortem autism cerebral cortex. We used three previously published microarray datasets for validation and one of the microarray datasets for additional differential expression analysis. The RNA-seq study used 26 autism and 33 control brains in differential gene expression analysis, and the largest microarray dataset contained 15 autism and 16 control post-mortem brains.

RESULTS:

While performing a gene set enrichment analysis of genes differentially expressed in the RNA-seq study, we discovered that genes associated with mitochondrial function were downregulated in autism cerebral cortex, as compared to control. These genes were correlated with genes related to synaptic function. We validated these findings across the multiple microarray datasets. We also did separate differential expression and gene set enrichment analyses to confirm the importance of the mitochondrial pathway among downregulated genes in post-mortem autism cerebral cortex.

CONCLUSIONS:

We found that genes related to mitochondrial function were differentially expressed in autism cerebral cortex and correlated with genes related to synaptic transmission. Our principal findings replicate across all datasets investigated. Further, these findings may potentially replicate in other diseases, such as in schizophrenia.

PMID:29859039

DOI:10.1186/s11689-018-9237-x

Expression enrichie de gènes associés aux "troubles du spectre de l'autisme" dans les neurones inhibiteurs humains

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est hautement héréditaire mais génétiquement hétérogène. Les circuits neuronaux affectés et les types de cellules restent flous et peuvent varier à différents stades de développement.  

En analysant plusieurs ensembles de profils de transcriptome monocellulaire humain, les chercheurs ont constaté que les candidats TSA ont montré une expression de gènes relativement enrichie dans les neurones, en particulier dans les neurones inhibiteurs.  

Les candidats TSA étaient également plus susceptibles d'être les centres du module du gène de co-expression qui est fortement exprimé dans les neurones inhibiteurs, une caractéristique non détectée pour les neurones excitateurs.  

En outre, ils ont trouvé que les gènes régulés dans plusieurs échantillons de cortex TSA étaient enrichis avec des gènes hautement exprimés dans les neurones inhibiteurs, suggérant une augmentation potentielle des neurones inhibiteurs et un déséquilibre entre les neurones excitateurs et inhibiteurs dans les cerveaux TSA.  

De plus, les cibles en aval de plusieurs candidats TSA, tels que CHD8, EHMT1 et SATB2, ont également affiché une expression enrichie dans les neurones inhibiteurs.  

Pris ensemble, ces analyses de données transcriptomiques monocellulaires suggèrent que les neurones inhibiteurs peuvent être un sous-type neuronal majeur affecté par la perturbation des réseaux de gènes TSA, fournissant une preuve fonctionnelle cellulaire unique pour soutenir l'hypothèse de déséquilibre excitateur / inhibiteur (E / I).

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):13. doi: 10.1038/s41398-017-0058-6.

Enriched expression of genes associated with autism spectrum disorders in human inhibitory neurons

Wang P¹, Zhao D¹, Lachman HM^1,2,3,4, Zheng D^5,6,7.

Author information

1

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

3

Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

4

Department of Medicine, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA.

5

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

6

Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

7

Department of Neurology, Albert Einstein College of Medicine, 1300 Morris Park Ave., Bronx, NY, USA. deyou.zheng@einstein.yu.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is highly heritable but genetically heterogeneous. The affected neural circuits and cell types remain unclear and may vary at different developmental stages. By analyzing multiple sets of human single cell transcriptome profiles, we found that ASD candidates showed relatively enriched gene expression in neurons, especially in inhibitory neurons. ASD candidates were also more likely to be the hubs of the co-expression gene module that is highly expressed in inhibitory neurons, a feature not detected for excitatory neurons. In addition, we found that upregulated genes in multiple ASD cortex samples were enriched with genes highly expressed in inhibitory neurons, suggesting a potential increase of inhibitory neurons and an imbalance in the ratio between excitatory and inhibitory neurons in ASD brains. Furthermore, the downstream targets of several ASD candidates, such as CHD8, EHMT1 and SATB2, also displayed enriched expression in inhibitory neurons. Taken together, our analyses of single cell transcriptomic data suggest that inhibitory neurons may be a major neuron subtype affected by the disruption of ASD gene networks, providing single cell functional evidence to support the excitatory/inhibitory (E/I) imbalance hypothesis.

PMID:29317598

DOI:10.1038/s41398-017-0058-6

Augmentation de la réponse du cerveau à l'anticipation de la douleur chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme et un haut niveau de fonctionnement cognitif

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est marqué par des difficultés socio-communicatives et des anomalies dans le traitement sensoriel.

Les chercheurs ont examiné à la fois la perception de la douleur et l'anticipation chez des adultes ayant un diagnostic de TSA et chez sujets contrôles sans TSA (HC) en utilisant un paradigme de la douleur anticipée combiné à l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et à l'enregistrement concurrent de la réponse de la conductance de la peau (SCR). 

Les participants ont été invités à choisir un niveau de stimulation électrique qui leur semblerait modérément douloureux.

Par rapport au groupe HC, le groupe TSA a choisi un niveau de stimulation plus bas avant l'IRMf. Cependant, les participants avec TSA ont montré une plus grande activation dans le cortex cingulaire antérieur rostral et dorsal lors de l'anticipation de la stimulation, mais pas pendant la délivrance de la stimulation. Il n'y avait pas de différence de groupe significative dans l'activation de l'insula avant l'anticipation ou la perception de la douleur. Cependant, l'activité dans l'insula antérieure gauche était en corrélation avec SCR pendant l'anticipation de la douleur. 

Ensemble, ces résultats suggèrent que le TSA est marqué par un niveau de anormalement plus élevé aux stimuli aversifs à venir, qui peuvent refléter l'orientation attentionnelle anormale aux signaux nociceptifs et un échec dans l'inférence interceptive (capacité à évaluer de manière exacte son activité physiologique).  

Eur J Neurosci. 2017 Apr 27. doi: 10.1111/ejn.13598.

Heightened Brain Response to Pain Anticipation in High-Functioning Adults with Autism Spectrum Disorder

Gu X¹, Zhou TJ^2,3, Anagnostou E⁴, Soorya L⁵, Kolevzon A^6,7, Hof PR^7,8,9, Fan J^2,6,7,8,9.

Author information

1

School of Behavioral and Brain Sciences, The University of Texas at Dallas, Dallas, TX 75235, USA.

2

Department of Psychology, Queens College, The City University of New York, Flushing, NY, 11367, USA.

3

Department of Biostatistics, Boston University School of Public Health, Boston, MA, 02118, USA.

4

Bloorview Research Institute, University of Toronto, Toronto, Canada, M4G 1R8.

5

Department of Psychiatry, Rush University, Chicago, IL, 60612, USA.

6

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

7

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

8

Fishberg Department of Neuroscience, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

9

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY, 10029, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is marked by both socio-communicative difficulties and abnormalities in sensory processing. Much of the work on sensory deficits in ASD has focused on tactile sensations and the perceptual aspects of somatosensation, such as encoding of stimulus intensity and location. Although aberrant pain processing has often been noted in clinical observations of patients with ASD, it remains largely uninvestigated. Importantly, the neural mechanism underlying higher-order cognitive aspects of pain processing such as pain anticipation also remains unknown. Here we examined both pain perception and anticipation in high functioning adults with ASD and matched healthy controls (HC) using an anticipatory pain paradigm in combination with functional magnetic resonance imaging (fMRI) and concurrent skin conductance response (SCR) recording. Participants were asked to choose a level of electrical stimulation that would feel moderately painful to them. Compared to HC group, ASD group chose a lower level of stimulation prior to fMRI. However, ASD participants showed greater activation in both rostral and dorsal anterior cingulate cortex during the anticipation of stimulation, but not during stimulation delivery. There was no significant group difference in insular activation during either pain anticipation or perception. However, activity in the left anterior insula correlated with SCR during pain anticipation. Taken together, these results suggest that ASD is marked with aberrantly higher level of sensitivity to upcoming aversive stimuli, which may reflect abnormal attentional orientation to nociceptive signals and a failure in interoceptive inference. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28452081

DOI: 10.1111/ejn.13598

*Développement atypique des premiers circuits corticaux dans un modèle de souris du trouble du spectre de l'autisme

Traduction partielle : G.M.

Cell Rep. 2017 Jan 31;18(5):1100-1108. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.006.

Abnormal Development of the Earliest Cortical Circuits in a Mouse Model of Autism Spectrum Disorder

Nagode DA¹, Meng X¹, Winkowski DE¹, Smith E¹, Khan-Tareen H¹, Kareddy V¹, Kao JP², Kanold PO³.

Author information

• ¹Department of Biology, University of Maryland, College Park, MD 20742, USA.
• ²Center for Biomedical Engineering and Technology, and Department of Physiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD 21201, USA.
• ³Department of Biology, University of Maryland, College Park, MD 20742, USA. Electronic address: pkanold@umd.edu

Abstract

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) implique des déficits dans le traitement de la parole et du son. Les changements de circuit corticaux au cours du développement précoce contribuent probablement à de tels déficits. Les neurones sous plaques (SPN) forment les premiers microcircuits corticaux et sont nécessaires au développement typique des circuits thalamocorticaux et intracorticaux. L'acide valproïque prénatal (VPA) augmente le risque de TSA, en particulier lorsqu'il est présent pendant une période de temps critique coïncidant avec la genèse de SPN.
 Autism spectrum disorder (ASD) involves deficits in speech and sound processing. Cortical circuit changes during early development likely contribute to such deficits. Subplate neurons (SPNs) form the earliest cortical microcircuits and are required for normal development of thalamocortical and intracortical circuits. Prenatal valproic acid (VPA) increases ASD risk, especially when present during a critical time window coinciding with SPN genesis. 
Using optical circuit mapping in mouse auditory cortex, we find that VPA exposure on E12 altered the functional excitatory and inhibitory connectivity of SPNs. Circuit changes manifested as "patches" of mostly increased connection probability or strength in the first postnatal week and as general hyper-connectivity after P10, shortly after ear opening. 
Ces résultats suggèrent que l'exposition prénatale au VPA affecte gravement la trajectoire du développement des circuits corticaux et que l'activité sensorielle peut exacerber les déficits antérieurs et subtils de la connectivité. Nos résultats identifient la sous-plaque comme un éventuel substrat pathophysiologique commun des déficits dans le TSA.
These results suggest that prenatal VPA exposure severely affects the developmental trajectory of cortical circuits and that sensory-driven activity may exacerbate earlier, subtle connectivity deficits. Our findings identify the subplate as a possible common pathophysiological substrate of deficits in ASD.

Copyright © 2017 The Author(s). Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28147267

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.01.006