La perturbation des complexes du récepteur SynGAP-dopamine D1 modifie la dynamique de l'actine et des microtubules et entrave la migration des interneurones GABAergiques

Aperçu: G.M.

La perturbation de la migration interneuronale de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est impliquée dans divers troubles du développement neurologique, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" et la schizophrénie. Le récepteur D1 de la dopamine (D1R) favorise la migration des interneurones GABAergiques, qui est perturbée par divers troubles neurologiques, dont certains sont également associés à des mutations du gène codant pour la protéine activant la Ras-guanosine triphosphatase synaptique (SynGAP).

Ici, nous avons exploré les mécanismes sous-jacents à ces associations et leurs liens possibles. Dans le tissu cérébral prénatal de souris, nous avons trouvé une interaction auparavant inconnue entre le D1R et SynGAP. Cette interaction D1R-SynGAP a facilité la localisation de D1R dans la membrane plasmique et a favorisé les voies de signalisation en aval médiées par D1R, notamment la phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase activée par le mitogene p38. 

Ces effets ont été bloqués par un peptide (TAT-D1Rpep) qui a perturbé l'interaction D1R-SynGAP. De plus, la perturbation de ce complexe chez la souris au cours du développement embryonnaire a entraîné des déficits prononcés et sélectifs dans la migration tangentielle des interneurones GABAergiques, probablement en raison de la dynamique de l'actine et des microtubules. 

Nos résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires régulant le développement des interneurones et suggèrent que la perturbation de l'interaction D1R-SynGAP pourrait être à la base de troubles neurologiques du développement liés à la mutation SYNGAP1.

Sci Signal. 2019 Aug 6;12(593). pii: eaau9122. doi: 10.1126/scisignal.aau9122.

Disruption of SynGAP-dopamine D1 receptor complexes alters actin and microtubule dynamics and impairs GABAergic interneuron migration

Su P¹, Lai TKY^1,2, Lee FHF¹, Abela AR^1,3, Fletcher PJ^1,3,4, Liu F^5,2,3.

Author information

1

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

2

Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

3

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

4

Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

5

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada. fang.liu@camh.ca.

Abstract

Disruption of γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic interneuron migration is implicated in various neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia. The dopamine D1 receptor (D1R) promotes GABAergic interneuron migration, which is disrupted in various neurological disorders, some of which are also associated with mutations in the gene encoding synaptic Ras-guanosine triphosphatase-activating protein (SynGAP). Here, we explored the mechanisms underlying these associations and their possible connection. In prenatal mouse brain tissue, we found a previously unknown interaction between the D1R and SynGAP. This D1R-SynGAP interaction facilitated D1R localization to the plasma membrane and promoted D1R-mediated downstream signaling pathways, including phosphorylation of protein kinase A and p38 mitogen-activated protein kinase. These effects were blocked by a peptide (TAT-D1R_pep) that disrupted the D1R-SynGAP interaction. Furthermore, disrupting this complex in mice during embryonic development resulted in pronounced and selective deficits in the tangential migration of GABAergic interneurons, possibly due to altered actin and microtubule dynamics. Our results provide insights into the molecular mechanisms regulating interneuron development and suggest that disruption of the D1R-SynGAP interaction may underlie SYNGAP1 mutation-related neurodevelopmental disorders.

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PMID:31387938

DOI:10.1126/scisignal.aau9122