Facteurs neurotrophiques dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme": focus sur BDNF et IGF-1

Aperçu: G.M.

Les facteurs neurotrophiques sont des protéines sécrétées favorisant le développement et le maintien de la fonction des circuits neuronaux. Les études chez des personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"(TSA) et des modèles animaux correspondants ont impliqué que les altérations des niveaux de facteurs neurotrophiques et des voies de signalisation associées pourraient contribuer à la pathophysiologie sous-jacente.

L'étude commence par l'examen des résultats sur les niveaux de facteurs neurotrophiques chez les personnes avec un diagnostic de TSA, puis elle continue en fournissant un large aperçu du BDNF murin et de l'IGF-1 dans plusieurs modèles de souris TSA bien établis et enfin elle aborde le potentiel thérapeutique des deux molécules dans le contexte de recherche translationnelle sur le TSA.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:121-134. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_7.

Neurotrophic Factors in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder: Focus on BDNF and IGF-1

Reim D^1,2, Schmeisser MJ^3,4,5.

Author information

1

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

2

International Graduate School in Molecular Medicine, Ulm University, Ulm, Germany.

3

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

4

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

5

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

Abstract

Neurotrophic factors are secreted proteins promoting the development and maintaining the function of neural circuits. Studies in human individuals with autism spectrum disorder (ASD) and corresponding animal models have implicated that alterations of neurotrophic factor levels and the associated signalling pathways might contribute to the underlying pathophysiology. As most of this work has investigated the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in ASD formation, we focus on these two molecules in this review. We start with reviewing findings on neurotrophic factor levels in human individuals with ASD, continue with providing a broad overview on murine BDNF and IGF-1 in several well-established mouse models of ASD and finally discuss the therapeutic potential of both molecules in the context of translational ASD research.

PMID:28551754

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_7

Antagonistes de la dopamine pour la résistance au traitement dans les troubles du spectre de l'autisme: examiner et se concentrer sur les stimulateurs du BDNF, la loxapine et l'amitriptyline

Aperçu: G.M.

Le développement de médicaments est urgent pour les personnes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et des comorbidités psychiatriques, qui se présentent souvent comme l'agression et l'automutilation.

L'ancien antipsychotique loxapine est discuté en termes de preuves préliminaires, bien que limitées pour l'efficacité et la sécurité, ainsi que les possibles effets neurotrophiques dans le cerveau.

Les antipsychotiques classiques sont encore souvent utilisés dans la poly pharmacologie antipsychotique cependant les personnes avec TSA sont plus sensibles aux effets secondaires neuromoteurs qui peuvent tard compromettre la mobilité aussi bien que provoquer une dyskinésie tardive et un syndrome malin neuroleptique. 

Les nouveaux antipsychotiques risperidone et aripiprazole sont approuvés par la FDA pour l'irritabilité chez les enfants plus de 5 ans. Cependant, les personnes avec un diagnostic de TSA sont plus sujettes au gain de poids, au diabète de type II et aux effets secondaires associés.

La pratique courante de prescrire des ISRS qui inhibent le métabolisme de nombreux médicaments psychoactifs avec des antipsychotiques aggrave les effets secondaires.  

Une faible dose de loxapine possède des propriétés des antipsychotiques classiques et nouveaux mais elle semble surtout plus neutre en poids, et avec une utilisation prometteuse chez les adolescents et les adultes avec TSA. 

L'amitriptyline semble efficace dans les TSA pour l'irritabilité, l'agressivité impulsive, les problèmes gastro-intestinaux et l'insomnie, chez les enfants, les adolescents et les adultes. 

Expert Opin Pharmacother. 2017 Mar 24. doi: 10.1080/14656566.2017.1308483.

Dopamine antagonists for treatment resistance in autism spectrum disorders: review and focus on BDNF stimulators loxapine and amitriptyline

Hellings JA¹, Arnold LE², Han J³.

Author information

1

a University of Missouri-Kansas City , Kansas City Regional Center of Missouri Department of Mental Health , Kansas City Missouri , USA.

2

b The Ohio State University Nisonger Center , Columbus , Ohio , USA.

3

c University of Tennessee , 454R Le Bonheur Children's Foundation Research Center , Memphis , Tennessee , USA.

Abstract

INTRODUCTION:

Drug development is urgently needed for individuals with autism spectrum disorders (ASD) and psychiatric comorbidity, which often presents as aggression and self-injury. At the same time, most psychiatric medications are drugs that have been repurposed following clinical observations of efficacy for a new treatment purpose. Areas Covered: This review aims to provide an overview of dopamine antagonists, including classical and atypical, as well as unconventional antipsychotics in ASD, since they are a mainstay of treatment for such problems. In the event of only partial treatment response practitioners urgently need other prescribing options. The older antipsychotic loxapine is discussed in terms of preliminary albeit limited evidence for efficacy and safety, as well as possible neurotrophic effects in the brain. Emerging promise of the unconventional weak dopamine blocking/tricyclic antidepressant amitriptyline in ASD is discussed more briefly. Promising BDNF effects of loxapine and amitriptyline are included. The need for any antipsychotic tapering plan to be extremely gradual, unless neuroleptic malignant syndrome is present, is also emphasized. Expert Opinion: While behavioral treatments can improve core symptoms in ASD, pharmacotherapy and specifically dopamine antagonists are often prescribed for serious challenging behaviors including aggression. The classical antipsychotics received some study and are still often used in antipsychotic polypharmacy however individuals with ASD are more susceptible to the neuromotor side effects which may further impair already compromised mobility as well as cause tardive dyskinesia and neuroleptic malignant syndrome. The novel antipsychotics risperidone and aripiprazole have received most study in ASD and are FDA-approved for irritability in children over age 5 years. However individuals with ASD are more prone to weight gain, Type II diabetes and associated side effects, for which most novel antipsychotics carry a black box warning. The common practice of prescribing SSRIs that inhibit metabolism of many psychoactive drugs together with antipsychotics compounds the side effects. Low dose loxapine has properties of classical as well as novel antipsychotics but importantly appears more weight neutral, and with promising use in adolescents and adults with ASD. Amitriptyline appears effective in ASD for irritability, impulsive aggression, gastrointestinal problems, and insomnia, in children, adolescents and adults however our adult data on amitriptyline in ASD is still in preparation for publication. Both loxapine and amitriptyline may have positive BDNF effects. Further studies are warranted of both medications in ASD.

PMID: 28335658 

DOI: 10.1080/14656566.2017.1308483

Increased BDNF expression in fetal brain in the valproic acid model of autism

Traduction partielle: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 27. pii: S1044-7431(14)00008-6. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.007.

L'expression du BDNF accrue dans le cerveau du fœtus dans le modèle de l'acide valproide de l'autisme

Almeida LE¹, Roby CD¹, Krueger BK².

Author information

Abstract

Human fetal exposure to valproic acid (VPA), a widely-used anti-epileptic and mood-stabilizing drug, leads to an increased incidence of behavioral and intellectual impairments including autism; VPA administration to pregnant rats and mice at gestational days 12.5 (E12.5) or E13.5 leads to autistic-like symptoms in the offspring and is widely used as an animal model for autism. We report here that this VPA administration protocol transiently increased both BDNF mRNA and BDNF protein levels 5-6-fold in the fetal mouse brain. 

VPA exposure in utero induced smaller increases in the expression of mRNA encoding the other neurotrophins, NT3 (2.5-fold) and NT4 (2-fold). 
Expression of the neurotrophin receptors, trkA, trkB and trkC were minimally affected, while levels of the low-affinity neurotrophin receptor, p75^NTR, doubled. Of the nine 5'-untranslated exons of the mouse BDNF gene, only expression of exons I, IV and VI was stimulated by VPA in utero. In light of the well-established role of BDNF in regulating neurogenesis and the laminar fate of postmitotic neurons in the developing cortex, an aberrant increase in BDNF expression in the fetal brain may contribute to VPA-induced cognitive disorders by altering brain development.

L'exposition in utero çà l'acide valproide (VPA)  induit des augmentations plus faibles dans l'expression de l'ARNm codant pour les autres neurotrophines , NT3 ( 2,5 fois ) et NT4 ( 2 fois) .  
L'expression des récepteurs de neurotrophines , trkA , trkB et trkC a été très peu affectée , tandis que les niveaux du récepteur de neurotrophine de faible affinité , p75NTR , a doublé.
Sur les neuf exons 5 'non traduite du gène de la souris BDNF , seule l'expression d'exons I, IV et VI a été stimulée par la VPA in utero.  
Compte tenu du rôle bien établi du facteur neurotropique issu du cerveau (BDNF) dans la régulation de la neurogenèse et le sort laminaire des neurones post-mitotiques dans le cortex en développement, une augmentation aberrante dans l'expression du BDNF dans le cerveau du fœtus peut contribuer à des troubles cognitifs induits par le VPA en modifiant le développement du cerveau .

PMID: 24480134