Comprendre le développement de l'hippocampe chez les jeunes enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

OBJECTIF:

Nous avons examiné les trajectoires de croissance du volume de l'hippocampe (VH) dans la petite enfance dans une cohorte longitudinale de participants masculins et féminins avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (dTSA) et un développement typique (TD), et avons étudié le VH chez ceux ayant un cerveau de grande taille. Les relations entre les facteurs potentiellement associés à la taille et à la croissance de l'hippocampe ont été étudiées.

MÉTHODE:

Les participants ont reçu 1 à 3 analyses d'imagerie par résonance magnétique structurelle entre 25 et 80 mois (participants uniques: TSA: n = 200; TD: n = 110; analyses longitudinales totales, N = 593). La croissance du VH pendant cette période a été examinée à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes. Les associations entre le VH précoce et les taux de croissance, le QI et le fonctionnement adaptatif ont été évaluées.

RÉSULTATS:

Après avoir pris en compte le volume de l'hémisphère cérébral, les participants masculins présentaient un VH gauche et droit  supérieur à celui des participantes. Les taux de croissance de l'hippocampe ne différaient pas selon le sexe. Chez les enfants présentant des volumes hémisphériques plus importants, les participants masculins et féminins avec un dTSA présentaient un VH relativement plus grand que la DT de volume hémisphérique similaire. Cet effet était présent dans un groupe plus large que ceux ayant seulement une mégalencéphalie disproportionnée (participants masculins présentant des volumes cérébraux importants par rapport à la taille de leur corps). L'hippocampe droit était plus grand que celui de gauche dans les deux groupes. Les différences de volume droite et gauche étaient plus importantes pour les TSA. Après ajustement en fonction du volume de l'hémisphère, les hommes avec un dTSA ont montré une association positive significative entre la croissance de l'hippocampe droit et le comportement adaptatif.

CONCLUSION:

Le VH était relativement plus grand dans les TSA dans les analyses, en ajustant le volume de l'hémisphère, alors que seules des différences subtiles étaient observées dans le VH et la croissance entre TSA et TD dans les analyses non ajustées, ce qui suggère que les TSA impliquent un couplage atypique entre le VH et la taille du cerveau.

J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2019 Aug 23. pii: S0890-8567(19)31459-5. doi: 10.1016/j.jaac.2019.08.008.

Understanding Hippocampal Development in Young Children With Autism Spectrum Disorder

Reinhardt VP¹, Iosif AM¹, Libero L¹, Heath B¹, Rogers SJ¹, Ferrer E¹, Nordahl C², Ghetti S¹, Amaral D², Solomon M³.

Author information

1

Solomon are with the University of California, Davis.

2

Solomon are with the University of California, Davis; MIND Institute, Davis, CA.

3

MIND Institute, Davis, CA; UC Davis Imaging Research Center, Davis, CA. Electronic address: marsolomon@ucdavis.edu.

Abstract

OBJECTIVE:

We examined growth trajectories of hippocampal volume (HV) in early childhood in a longitudinal cohort of male and female participants with autism spectrum disorder (ASD) and typical development (TD), and investigated HV in those with large brains. Relations between factors potentially associated with hippocampal size and growth were investigated.

METHOD:

Participants received 1-3 structural magnetic resonance imaging scans between ages 25-80 months (Unique participants: ASD: n =200; TD: n =110; total longitudinal scans, N = 593). HV growth during this period was examined using mixed effects linear models. Associations between early HV and growth rates, and IQ and adaptive functioning were evaluated.

RESULTS:

After accounting for cerebral hemisphere volume, male participants exhibited larger left and right HV than female participants. Hippocampal growth rates did not differ by sex. In children with larger hemisphere volumes, male and female participants with ASD had relatively larger HV than TD of similar hemisphere volume. This effect was present in a broader group than just those having disproportionate megalencephaly (male participants with large cerebral volumes relative to body size). Right were larger than left hippocampi in both groups and sexes. Right versus left volume differences were greater for ASD. After adjusting for hemisphere volume, male participants with ASD showed a significant positive association between right hippocampal growth and adaptive behavior.

CONCLUSION:

HV was relatively greater in ASD in analyses adjusting for hemisphere volume, while only subtle differences were observed in HV and growth between ASD and TD in unadjusted analyses, suggesting ASD involves atypical coupling between HV and brain size.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31449875

DOI:10.1016/j.jaac.2019.08.008

Implication possible du circuit d'hippocampe CA2 dans les déficits de cognition sociale observés chez la souris Neuroligin 3 Knock-Out, un modèle animal non syndromique de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe hétérogène d'anomalies neuro-développementales à forte composante génétique, caractérisées par des déficits de communication verbale et non verbale, des interactions sociales altérées et des comportements stéréotypés. 

Dans un petit pourcentage de cas, les TSA sont associés à des altérations de gènes impliqués dans la fonction synaptique. Parmi celles-ci, les mutations / délétions de gènes codant pour les neuroligines (NLG) sont relativement fréquentes. Les NLG sont des molécules d’adhésion post-synaptiques qui, en interaction avec les neurexines de leurs partenaires présynaptiques, assurent la convergence des spécialisations pré- et post-synaptiques et la stabilisation synaptique, condition nécessaire au maintien d’un bon équilibre excitateur / inhibiteur au sein des circuits neuronaux locaux. 

Nous nous sommes concentrés sur les souris dépourvues de NLG3 (souris NLG3 knock-out), modèles animaux d’une forme d’autisme non syndromique, qui présentent des déficits de comportement social rappelant ceux des TSA. Parmi les différentes zones du cerveau impliquées dans la cognition sociale, la région CA2 de l'hippocampe est récemment devenue une structure centrale pour le traitement de la mémoire sociale. Ici, des enregistrements in vivo sur des animaux anesthésiés et des enregistrements ex vivo sur des tranches d'hippocampe ont été utilisés pour évaluer la dynamique de la signalisation neuronale dans la région de l'hippocampe CA2. Des expériences in vivo sur des souris déficientes en NLG3 ont révélé une dégradation sélective de l'activité des ondes lentes liées aux pointes dans la zone CA2 et une réduction significative de l'activité oscillatoire dans la plage de fréquences thêta et gamma dans les régions CA2 et CA3 de l'hippocampe. Ces effets de réseau étaient associés à une excitabilité neuronale accrue dans la zone hippocampique CA2. Des enregistrements ex vivo de tranches de cellules principales CA2 obtenues à partir d'animaux neutralisants NLG3 ont révélé un déséquilibre excitateur / inhibiteur important dans cette région, accompagné d'une forte réduction de l'inhibition périsomatique induite par les interneurones GABAergiques contenant CCK. 

Ces données suggèrent clairement que les altérations sélectives de la dynamique du réseau et de la signalisation GABAergique observées dans la région hippocampique CA2 de souris NLG3 knock-out peuvent expliquer des déficits de la mémoire sociale rappelant ceux observés chez des patients autistes.

Front Psychiatry. 2019 Jul 19;10:513. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00513. eCollection 2019.

Possible Implication of the CA2 Hippocampal Circuit in Social Cognition Deficits Observed in the Neuroligin 3 Knock-Out Mouse, a Non-Syndromic Animal Model of Autism

Modi B^1,2, Pimpinella D^1,2, Pazienti A^1,3, Zacchi P⁴, Cherubini E^1,5, Griguoli M¹.

Author information

1

European Brain Research Institute (EBRI), Rome, Italy.

2

Department of Psychology, Sapienza University of Rome, Italy.

3

National Center for Radiation Protection and Computational Physics, Italian National Institute of Health, Rome, Italy.

4

Department of Life Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy.

5

Department of Neuroscience, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a heterogeneous group of neuro-developmental abnormalities with a strong genetic component, characterized by deficits in verbal and non-verbal communication, impaired social interactions, and stereotyped behaviors. In a small percentage of cases, ASDs are associated with alterations of genes involved in synaptic function. Among these, relatively frequent are mutations/deletions of genes encoding for neuroligins (NLGs). NLGs are postsynaptic adhesion molecules that, interacting with their presynaptic partners neurexins, ensure the cross talk between pre- and postsynaptic specializations and synaptic stabilization, a condition needed for maintaining a proper excitatory/inhibitory balance within local neuronal circuits. We have focused on mice lacking NLG3 (NLG3 knock-out mice), animal models of a non-syndromic form of autism, which exhibit deficits in social behavior reminiscent of those found in ASDs. Among different brain areas involved in social cognition, the CA2 region of the hippocampus has recently emerged as a central structure for social memory processing. Here, in vivo recordings from anesthetized animals and ex vivo recordings from hippocampal slices have been used to assess the dynamics of neuronal signaling in the CA2 hippocampal area. In vivo experiments from NLG3-deficient mice revealed a selective impairment of spike-related slow wave activity in the CA2 area and a significant reduction in oscillatory activity in the theta and gamma frequencies range in both CA2 and CA3 regions of the hippocampus. These network effects were associated with an increased neuronal excitability in the CA2 hippocampal area. Ex vivo recordings from CA2 principal cells in slices obtained from NLG3 knock-out animals unveiled a strong excitatory/inhibitory imbalance in this region accompanied by a strong reduction of perisomatic inhibition mediated by CCK-containing GABAergic interneurons. These data clearly suggest that the selective alterations in network dynamics and GABAergic signaling observed in the CA2 hippocampal region of NLG3 knock-out mice may account for deficits in social memory reminiscent of those observed in autistic patients.

PMID:31379628

PMCID:PMC6659102

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00513

Perte du facteur de réponse sérique dans les neurones matures du gyrus denté modifie la morphologie des épines dendritiques et des tâches comportementales dépendant de l'hippocampe

Aperçu : G.M.

Le facteur de réponse sérique (SRF) est un facteur de transcription majeur qui régule l'expression de plusieurs gènes associés à la plasticité dans le cerveau. Bien que l’expression développementale de la SRF dans les neurones excitateurs soit cruciale pour l’établissement de circuits hippocampiques appropriés, aucune preuve substantielle de son rôle dans les neurones matures non stimulés n’a été fournie. 

La présente étude a utilisé des souris KO conditionnelles à contrôle temporel contrôlées dans le temps et a montré que le manque de SRF dans les neurones adultes entraînait une diminution des taux d'actine et l'inactivation de la protéine cofiline 1 coupant l'actine par suite de l'augmentation de la phosphorylation chez Ser3. 

L'augmentation de la phosphorylation de la cofiline 1 était corrélée à une modification de la morphologie de l'épine dendritique dans le gyrus denté, ce qui se traduisait par une augmentation du nombre d'épines qui se regroupaient dans la catégorie des épines longues. Les modifications de la morphologie de la colonne vertébrale ont coïncidé avec une amplitude et une fréquence plus faibles de courants postsynaptiques excitateurs miniatures. En outre, les animaux knock-out SRF étaient hyperactifs et présentaient des altérations des comportements dépendant de l'hippocampe, tels que le creusement, l'enfouissement du marbre et la nidification. 

Globalement, nos données indiquent que la suppression du SRF neuronal par un adulte entraîne des modifications de la morphologie et de la fonction de la colonne vertébrale ainsi que des comportements dépendant de l'hippocampe. 

Ainsi, la suppression des CRS dans les neurones adultes récapitule certains aspects des modifications morphologiques, électrophysiologiques et comportementales observées dans des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et les "troubles du spectre de l'autisme".

Brain Struct Funct. 2019 Aug 2. doi: 10.1007/s00429-019-01925-6.

Loss of serum response factor in mature neurons in the dentate gyrus alters the morphology of dendritic spines and hippocampus-dependent behavioral tasks

Nader K¹, Krysiak A¹, Beroun A¹, Pekala M¹, Szymanska M¹, Kuzniewska B¹, Radwanska K², Kaczmarek L¹, Kalita K³.

Author information

1

Laboratory of Neurobiology, Nencki Institute of Experimental Biology, Polish Academy of Sciences, 3 Pasteur Street, 02-093, Warsaw, Poland.

2

Laboratory of Molecular Basis of Behavior, Nencki Institute of Experimental Biology, Polish Academy of Sciences, 3 Pasteur Street, 02-093, Warsaw, Poland.

3

Laboratory of Neurobiology, Nencki Institute of Experimental Biology, Polish Academy of Sciences, 3 Pasteur Street, 02-093, Warsaw, Poland. k.kalita@nencki.gov.pl.

Abstract

Serum response factor (SRF) is a major transcription factor that regulates the expression of several plasticity-associated genes in the brain. Although the developmental expression of SRF in excitatory neurons is crucial for establishing proper hippocampal circuitry, no substantial evidence of its role in unstimulated mature neurons has been provided. The present study used time-controlled, conditional SRF knockout mice and found that the lack of SRF in adult neurons led to decreased actin levels and inactivation of the actin-severing protein cofilin 1 through its increase in phosphorylation at Ser3. The augmentation of cofilin 1 phosphorylation correlated with an alteration of dendritic spine morphology in the dentate gyrus, which was reflected by an increase in the number of spines that clustered into the long-spine category. The changes in spine morphology coincided with a lower amplitude and frequency of miniature excitatory postsynaptic currents. Moreover, SRF knockout animals were hyperactive and exhibited impairments in hippocampus-dependent behaviors, such as digging, marble burying, and nesting. Altogether, our data indicate that the adult deletion of neuronal SRF leads to alterations of spine morphology and function and hippocampus-dependent behaviors. Thus, SRF deletion in adult neurons recapitulates some aspects of morphological, electrophysiological, and behavioral changes that are observed in such psychiatric disorders as schizophrenia and autism spectrum disorders.

PMID:31375980

DOI: 10.1007/s00429-019-01925-6

La suppression de la Sémaphorine 3F dans les interneurones est associée à une diminution des neurones GABAergiques, un comportement de type autistique et une augmentation des cascades de stress oxydatifydatif Cascades

Aperçu: G.M.

L'autisme et l'épilepsie sont des maladies à héritage génétique complexe. L'association pangénomique et d'autres études génétiques ont impliqué au moins 500 gènes associés à la survenue de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA), y compris les gènes de la sémaphorine humaine 3F (Sema 3F) et de la neuropiline 2 (NRP2). Cependant, la base génétique de l'apparition concomitante d'autisme et d'épilepsie est inconnue. Le développement aberrant des circuits GABAergiques est un facteur de risque possible dans l'autisme et l'épilepsie. Des approches biologiques moléculaires ont été utilisées pour tester l'hypothèse selon laquelle une variation génétique spécifique à une cellule chez des homologues de souris affecte la formation et le fonctionnement d'un circuit GABAergique. L'analyse empirique avec des souris homozygotes nuls pour l'un de ces gènes, Sema 3F, dans les neurones GABAergiques a corroboré ces prévisions. Notamment, la suppression de Sema 3F dans les interneurones mais pas dans les neurones excitateurs au début du développement a diminué le nombre d'interneurones / neurites et d'ARNm pour les marqueurs GABAergiques spécifiques aux cellules et une augmentation du comportement épileptogénique et autistique. 

Des études sur l'inactivation spécifique de cellules de la signalisation de Sema 3F par des interneurones suggèrent qu'une signalisation déficiente en Sema 3F pourrait entraîner une neuroinflammation et un stress oxydatif. Des études ultérieures de modèles KO de souris de gènes TSA tels que Sema 3F ou NRP2 pourraient renseigner sur les phénotypes cliniques contribuant à la pathogenèse chez les patients autistes et épileptiques.

Mol Neurobiol. 2019 Jan 11. doi: 10.1007/s12035-018-1450-9.

Deletion of Semaphorin 3F in Interneurons Is Associated with Decreased GABAergic Neurons, Autism-like Behavior, and Increased Oxidative Stress Cascades

Li Z^1,2, Jagadapillai R³, Gozal E³, Barnes G^4,5,6.

Author information

1

Department of Neurology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

2

Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

3

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA.

4

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

5

Department of Neurology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

6

Pediatric Research Institute, University of Louisville Autism Center, 1405 East Burnett Ave, Louisville, KY, 40217, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

Abstract

Autism and epilepsy are diseases which have complex genetic inheritance. Genome-wide association and other genetic studies have implicated at least 500+ genes associated with the occurrence of autism spectrum disorders (ASD) including the human semaphorin 3F (Sema 3F) and neuropilin 2 (NRP2) genes. However, the genetic basis of the comorbid occurrence of autism and epilepsy is unknown. The aberrant development of GABAergic circuitry is a possible risk factor in autism and epilepsy. Molecular biological approaches were used to test the hypothesis that cell-specific genetic variation in mouse homologs affects the formation and function of GABAergic circuitry. The empirical analysis with mice homozygous null for one of these genes, Sema 3F, in GABAergic neurons substantiated these predictions. Notably, deletion of Sema 3F in interneurons but not excitatory neurons during early development decreased the number of interneurons/neurites and mRNAs for cell-specific GABAergic markers and increased epileptogenesis and autistic behaviors. Studies of interneuron cell-specific knockout of Sema 3F signaling suggest that deficient Sema 3F signaling may lead to neuroinflammation and oxidative stress. Further studies of mouse KO models of ASD genes such as Sema 3F or NRP2 may be informative to clinical phenotypes contributing to the pathogenesis in autism and epilepsy patients.

PMID: 30635860

DOI: 10.1007/s12035-018-1450-9

L'élévation du numéro de copie des gènes 22q11.2 arrête la maturation développementale de la capacité de la mémoire de travail et la neurogenèse de l'hippocampe chez les adultes

Aperçu: G.M.

La capacité de mémoire de travail, une composante essentielle de la fonction exécutive, s'élargit développementalement depuis l'enfance jusqu'à l'âge adulte. Des anomalies dans ce processus de développement sont observées chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans la schizophrénie et les déficiences intellectuelles (DI), impliquant ce processus atypique dans la trajectoire des troubles neuropsychiatriques du développement.  

Cependant, les substrats cellulaires et neuronaux sous-jacents à ce processus ne sont pas compris. La duplication et la triplication de la variation du nombre de copies de 22q11.2 sont associées de façon constante et solide aux déficits cognitifs du TSA et de la DI chez les humains, et la surexpression des petits segments 22q11.2 récapitule les aspects dimensionnels des troubles neuropsychiatriques du développement chez la souris.  

En utilisant une approche d'expression génique sélective par type de région et de cellule, les chercheurs ont démontré que les élévations des nombres de copies de deux gènes (COMT, Tbx1), codés dans les deux petits segments 22q11.2 dans l'hippocampe, empêche la maturation du développement de la capacité de mémoire de travail chez la souris. 

Ces données fournissent une preuve de l'hypothèse nouvelle selon laquelle les élévations des nombres de copies de ces gènes 22q11.2 modifient la trajectoire développementale de la capacité de la mémoire de travail via une neurogénèse adulte sous-optimale dans l'hippocampe.

Mol Psychiatry. 2017 Aug 22. doi: 10.1038/mp.2017.158.

Copy number elevation of 22q11.2 genes arrests the developmental maturation of working memory capacity and adult hippocampal neurogenesis

Boku S¹, Izumi T^1,2, Abe S¹, Takahashi T¹, Nishi A¹, Nomaru H¹, Naka Y¹, Kang G¹, Nagashima M¹, Hishimoto A¹, Enomoto S¹, Duran-Torres G³, Tanigaki K⁴, Zhang J⁵, Ye K⁶, Kato S⁷, Männistö PT³, Kobayashi K⁷, Hiroi N^1,8,9.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

2

Department of Neuropharmacology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan.

3

Division of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Helsinki, Finland.

4

Research Institute, Shiga Medical Center, Moriyama-shi, Shiga, Japan.

5

Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

6

Department of Epidemiology &Population Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

7

Department of Molecular Genetics, Institute of Biomedical Sciences, Fukushima Medical University School of Medicine, Fukushima, Japan.

8

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

9

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

Abstract

Working memory capacity, a critical component of executive function, expands developmentally from childhood through adulthood. Anomalies in this developmental process are seen in individuals with autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia and intellectual disabilities (ID), implicating this atypical process in the trajectory of developmental neuropsychiatric disorders. However, the cellular and neuronal substrates underlying this process are not understood. Duplication and triplication of copy number variants of 22q11.2 are consistently and robustly associated with cognitive deficits of ASD and ID in humans, and overexpression of small 22q11.2 segments recapitulates dimensional aspects of developmental neuropsychiatric disorders in mice. We capitalized on these two lines of evidence to delve into the cellular substrates for this atypical development of working memory. Using a region- and cell-type-selective gene expression approach, we demonstrated that copy number elevations of catechol-O-methyl-transferase (COMT) or Tbx1, two genes encoded in the two small 22q11.2 segments, in adult neural stem/progenitor cells in the hippocampus prevents the developmental maturation of working memory capacity in mice. Moreover, copy number elevations of COMT or Tbx1 reduced the proliferation of adult neural stem/progenitor cells in a cell-autonomous manner in vitro and migration of their progenies in the hippocampus granular layer in vivo. Our data provide evidence for the novel hypothesis that copy number elevations of these 22q11.2 genes alter the developmental trajectory of working memory capacity via suboptimal adult neurogenesis in the hippocampus.Molecular Psychiatry advance online publication, 22 August 2017; doi:10.1038/mp.2017.158.

PMID:28827761

DOI:10.1038/mp.2017.158

Phénotypes comportementaux et dysfonctions du circuit neuronal dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition neurodéveloppementale caractérisée principalement par des altérations de l'interaction sociale et de la communication combinées à la présence d'intérêts restreints et de comportements stéréotypés. Des mutations dans plusieurs gènes ont été associées au TSA entraînant la génération de modèles de souris correspondants. Ici, les auteurs se concentrent sur les comportements (sociaux et stéréotypés), les traits fonctionnels et structurels de souris avec des mutations dans des gènes codant pour des protéines synaptiques définies, y compris des protéines d'adhésion, des protéines d'échafaudage et des sous-unités de canaux et de récepteurs.

Une méta-analyse sur les modèles de souris TSA montre qu'ils peuvent être divisés en deux sous-groupes. 

Le groupe I a rassemblé des modèles fortement perturbés dans l'intérêt social, les comportements stéréotypés, la physiologie synaptique et la composition des protéines, tandis que le groupe II a regroupé des modèles beaucoup moins perturbés, avec des interactions sociales typiques. 

Cette distribution n'était pas liée aux familles de gènes. Même dans le grand panel de modèles de souris portant des mutations dans Shank3, le nombre d'isoformes mutées n'était pas lié à la gravité du phénotype. L'étude indique que la majorité des analyses structurelles ou fonctionnelles ont été réalisées dans l'hippocampe.  

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:85-101. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_5.

Behavioural Phenotypes and Neural Circuit Dysfunctions in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder

Ferhat AT^1,2,3, Halbedl S^4,5, Schmeisser MJ^4,6,7, Kas MJ^8,9, Bourgeron T^1,2,3,10,11, Ey E^12,13,14.

Author information

1

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France.

2

CNRS UMR 3571 Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

4

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

5

International Graduate School in Molecular Medicine, Ulm University, Ulm, Germany.

6

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University Magdeburg, Magdeburg, Germany.

7

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany.

8

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.

9

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.

10

FondaMental Foundation, Créteil, France.

11

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

12

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

13

CNRS UMR 3571 Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

14

Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition primarily characterised by alterations in social interaction and communication combined with the presence of restricted interests and stereotyped behaviours. Mutations in several genes have been associated with ASD resulting in the generation of corresponding mouse models. Here, we focus on the behavioural (social and stereotyped behaviours), functional and structural traits of mice with mutations in genes encoding defined synaptic proteins including adhesion proteins, scaffolding proteins and subunits of channels and receptors. A meta-analysis on ASD mouse models shows that they can be divided into two subgroups. Cluster I gathered models highly impaired in social interest, stereotyped behaviours, synaptic physiology and protein composition, while Cluster II regrouped much less impaired models, with typical social interactions. This distribution was not related to gene families. Even within the large panel of mouse models carrying mutations in Shank3, the number of mutated isoforms was not related to the severity of the phenotype. Our study points that the majority of structural or functional analyses were performed in the hippocampus. However, to robustly link the structural and functional impairments with the behavioural deficits observed, brain structures forming relevant nodes in networks involved in social and stereotyped behaviours should be targeted in the future. In addition, the characterisation of core ASD-like behaviours needs to be more detailed using new approaches quantifying the variations in social motivation, recognition and stereotyped behaviours.

PMID:28551752

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_5

Les difficultés structurelles d'apprentissage impliquent un fonctionnement altéré de l'hippocampe chez les adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

L'apprentissage structurant est fondamental pour la formation de cartes cognitives nécessaires à l'apprentissage, à la mémoire et au repérage spatial.

Il permet également une navigation réussie du monde social, ce qui est particulièrement difficile pour les personnes avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Pour maîtriser ces situations, une personne doit lier des informations unes à l'autre et considérer le contexte dans lequel les expériences se produisent. Une telle liaison est une capacité de l'hippocampe. Bien que la fonction altérée de l'hippocampe ait longtemps été soupçonnée de jouer un rôle dans l'étiologie des TSA, les preuves pertinentes sont restées non concluantes, car peu de tests comportementaux qui nécessitant spécifiquement une fonction préservée de l'hippocampe ont été utilisés dans les études de TSA.   

Cette étude lève le problème et comme prévu, les adultes avec un diagnostic de TSA ont démontré des difficultés spécifiques avec l'apprentissage structuré, mais pas avec d'autres formes d'apprentissage configuratif. Ces différences ne sont pas attribuables à une diminution du déplacement de l'attention ou à une persévérance accrue, ce qui aurait indiqué une modulation frontale atypique des processus de l'hippocampe. Au lieu de cela, les observations impliquent le fonctionnement atypique de l'hippocampe comme source de difficultés d'apprentissage structurel dans les TSA.  

Les données suggèrent que les perturbations dans les processus cognitifs généraux du domaine tels que l'apprentissage structurel, causés par une fonction altérée de l'hippocampe, jouent un rôle essentiel dans l'étiologie des TSA. 

J Abnorm Psychol. 2017 May 29. doi: 10.1037/abn0000277.

Structural Learning Difficulties Implicate Altered Hippocampal Functioning in Adults With Autism Spectrum Disorder

Ring M, Derwent CLT, Gaigg SB, Bowler DM.

Abstract

Structural learning is fundamental to the formation of cognitive maps that are necessary for learning, memory, and spatial navigation. It also enables successful navigation of the social world, which is something that individuals with autism spectrum disorder (ASD) find particularly difficult. To master these situations, a person needs to bind pieces of information to one another and to consider the context in which experiences happen. Such binding is a capacity of the hippocampus. Although altered hippocampal function has for long been suspected to play a role in the etiology of ASD, the relevant evidence has remained inconclusive because few behavioral tests that are known to specifically necessitate preserved hippocampal function have been employed in studies of ASD. To address this gap in the literature, a total sample of 57 pairs of age and ability matched ASD and comparison participants was divided into 3 subsamples who were asked either to complete structural learning, or 1 of 2 configural learning control tasks (biconditional discrimination and transverse patterning) drawn from animal research. As predicted, ASD adults demonstrated specific difficulty with structural learning but not with other forms of configural learning. These differences were not attributable to decreased attentional shifting or increased perseveration, which would have indicated atypical frontal modulation of hippocampal processes. Instead, the observations implicate atypical hippocampal functioning as the source of structural learning difficulties in ASD. The data suggest that disturbances in domain-general cognitive processes such as structural learning, caused by altered hippocampal function, play a critical role in the etiology of ASD. (PsycINFO Database Record

(c) 2017 APA, all rights reserved).

PMID: 28557507

DOI: 10.1037/abn0000277

Gènes associés au trouble du spectre de l'autisme et le développement de cellules du gyrus denté

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble du développement neurologique caractérisé par des symptômes cliniques sévères tels que la déficience de la communication sociale, les comportements répétitifs et stéréotypés et les intérêts restreints. Bien que des facteurs génétiques et environnementaux complexes contribuent au développement de la TSA, les étiologies précises sont largement inconnues. Des observations neurotoatomiques ont été faites sur des anomalies du développement dans différentes régions du cerveau, y compris le gyrus denté de l'hippocampe, largement reconnu comme centre d'apprentissage et de mémoire. Cependant, on sait peu de choses sur les rôles que jouent les gènes associés aux TSA dans le développement des cellules granulaires dentées de l'hippocampe. Dans cet article, les chercheurs ont résumé les fonctions et la signification pathophysiologique de 6 gènes associés au TSA; SEMA5A, PTEN, NLGN, EN-2, FMR1 et MECP2, en mettant l'accent sur le développement du gyrus denté et ils ont ensuite introduit une méthode de transfert de gène récemment développée destinée aux cellules granulaires dentaires néonatales.  

Cette nouvelle méthode sera utile pour élucider la signification physiologique et pathophysiologique des gènes associés aux TSA dans le développement de la formation de l'hippocampe.

Med Mol Morphol. 2017 May 22. doi: 10.1007/s00795-017-0161-z.

Autism spectrum disorder-associated genes and the development of dentate granule cells

Ito H¹, Morishita R¹, Nagata KI².

Author information

1

Department of Molecular Neurobiology, Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 713-8 Kamiya, Kasugai, Aichi, 480-0392, Japan.

2

Department of Molecular Neurobiology, Institute for Developmental Research, Aichi Human Service Center, 713-8 Kamiya, Kasugai, Aichi, 480-0392, Japan. knagata@inst-hsc.jp.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by severe clinical symptoms such as the deficiency of the social communication, repetitive and stereotyped behaviors, and restricted interests. Although complex genetic and environmental factors are thought to contribute to the development of ASD, the precise etiologies are largely unknown. Neuroanatomical observations have been made of developmental abnormalities in different brain regions, including dentate gyrus of hippocampus, which is widely accepted as the center for learning and memory. However, little is known about what roles ASD-associated genes play in the development of hippocampal dentate granule cells. In this article, we summarized functions and pathophysiological significance of 6 representative ASD-associated genes, SEMA5A, PTEN, NLGN, EN-2, FMR1, and MECP2, by focusing on the development of dentate gyrus. We then introduced a recently developed gene transfer method directed to neonatal dentate granule cells. This new method will be useful for elucidating physiological as well as pathophysiological significance of ASD-associated genes in the development of hippocampal formation.



PMID: 28534217

DOI: 10.1007/s00795-017-0161-z

Phénotypes cognitifs aberrants et expression de BDNF altérée par l'hippocampe liées à des modifications épigénétiques chez la souris dépourvue de protéine d'échafaudage post-synaptique SHANK1: Implications pour le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

L'ensemble des résultats indique que les deletions de Shank1 conduisent à un phénotype cognitif aberrant caractérisé par des déficiences graves dans la mémoire de reconnaissance d'objet et l'augmentation des taux de BDNF hippocampiques, éventuellement à cause de modifications épigénétiques.  

Ce résultat confirme le lien entre TSA et handicap intellectuel, et suggère une régulation épigénétique comme cible thérapeutique potentielle. 

Hippocampus. 2017 May 12. doi: 10.1002/hipo.22741.

Aberrant cognitive phenotypes and altered hippocampal BDNF expression related to epigenetic modifications in mice lacking the post-synaptic scaffolding protein SHANK1: Implications for autism spectrum disorder

Sungur AÖ¹, Jochner MCE¹, Harb H², Kılıç A², Garn H², Schwarting RKW¹, Wöhr M¹.

Author information

1

Behavioral Neuroscience, Experimental and Biological Psychology, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

2

Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry-Molecular Diagnostics, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a class of neurodevelopmental disorders characterized by persistent deficits in social communication/interaction, together with restricted/repetitive patterns of behavior. ASD is among the most heritable neuropsychiatric conditions, and while available evidence points to a complex set of genetic factors, the SHANK gene family has emerged as one of the most promising candidates. Here, we assessed ASD-related phenotypes with particular emphasis on social behavior and cognition in Shank1 mouse mutants in comparison to heterozygous and wildtype littermate controls across development in both sexes. While social approach behavior was evident in all experimental conditions and social recognition was only mildly affected by genotype, Shank1^-/- null mutant mice were severely impaired in object recognition memory. This effect was particularly prominent in juveniles, not due to impairments in object discrimination, and replicated in independent mouse cohorts. At the neurobiological level, object recognition deficits were paralleled by increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein expression in the hippocampus of Shank1^-/- mice; yet BDNF levels did not differ under baseline conditions. We therefore investigated changes in the epigenetic regulation of hippocampal BDNF expression and detected an enrichment of histone H3 acetylation at the Bdnf promoter1 in Shank1^-/- mice, consistent with increased learning-associated BDNF. Together, our findings indicate that Shank1 deletions lead to an aberrant cognitive phenotype characterized by severe impairments in object recognition memory and increased hippocampal BDNF levels, possibly due to epigenetic modifications. This result supports the link between ASD and intellectual disability, and suggests epigenetic regulation as a potential therapeutic target. This article is protected by copyright. All rights reserved.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28500650

DOI: 10.1002/hipo.22741

Les protéines 1 et 3 du domaine PAS neuronal sont les régulateurs maîtres des gènes de risque neuropsychiatrique

Aperçu: G.M.

Ensemble, ces données fournissent une vision claire et impartiale de l'ensemble des gènes régulés par NPAS1 et NPAS3 et montrent que ces facteurs de transcription sont des régulateurs maîtres de la fonction neuropsychiatrique. Ces résultats exposent la pathophysiologie moléculaire des mutations NPAS1 / 3 et fournissent un exemple frappant de la nature combinatoire des voies moléculaires qui sous-tendent des états neuropsychiatriques diagnostiqués distinctement.

Biol Psychiatry. 2017 Apr 6. pii: S0006-3223(17)31460-9. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.03.021.

Neuronal PAS Domain Proteins 1 and 3 Are Master Regulators of Neuropsychiatric Risk Genes

Michaelson JJ¹, Shin MK², Koh JY², Brueggeman L², Zhang A², Katzman A², McDaniel L², Fang M³, Pufall M³, Pieper AA⁴.

Author information

1

Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Department of Biomedical Engineering, University of Iowa College of Engineering, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Department of Communication Sciences and Disorders, University of Iowa College of Liberal Arts and Sciences, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Iowa Institute of Human Genetics, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Genetics Cluster Initiative, University of Iowa, Iowa City, Iowa; The DeLTA Center, University of Iowa, Iowa City, Iowa; University of Iowa Informatics Initiative, University of Iowa, Iowa City, Iowa. Electronic address: Jacob-Michaelson@uiowa.edu.

2

Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa.

3

Department of Biochemistry, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa.

4

Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Department of Neurology, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Free Radical and Radiation Biology Program, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Department of Veterans Affairs, University of Iowa Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Pappajohn Biomedical Institute, University of Iowa, Iowa City, Iowa; Weill Cornell Autism Research Program, Weill Cornell Medicine, Cornell University, New York, New York.

Abstract

BACKGROUND:

NPAS3 has been established as a robust genetic risk factor in major mental illness. In mice, loss of neuronal PAS domain protein 3 (NPAS3) impairs postnatal hippocampal neurogenesis, while loss of the related protein NPAS1 promotes it. These and other findings suggest a critical role for NPAS proteins in neuropsychiatric functioning, prompting interest in the molecular pathways under their control.

METHODS:

We used RNA sequencing coupled with chromatin immunoprecipitation sequencing to identify genes directly regulated by NPAS1 and NPAS3 in the hippocampus of wild-type, Npas1^-/-, and Npas3^-/- mice. Computational integration with human genetic and expression data revealed the disease relevance of NPAS-regulated genes and pathways. Specific findings were confirmed at the protein level by Western blot.

RESULTS:

This is the first in vivo, transcriptome-scale investigation of genes regulated by NPAS1 and NPAS3. These transcription factors control an ensemble of genes that are themselves also major regulators of neuropsychiatric function. Specifically, Fmr1 (fragile X syndrome) and Ube3a (Angelman syndrome) are transcriptionally regulated by NPAS3, as is the neurogenesis regulator Notch. Dysregulation of these pathways was confirmed at the protein level. Furthermore, NPAS1/3 targets show increased human genetic burden for schizophrenia and intellectual disability.

CONCLUSIONS:

Together, these data provide a clear, unbiased view of the full spectrum of genes regulated by NPAS1 and NPAS3 and show that these transcription factors are master regulators of neuropsychiatric function. These findings expose the molecular pathophysiology of NPAS1/3 mutations and provide a striking example of the shared, combinatorial nature of molecular pathways that underlie diagnostically distinct neuropsychiatric conditions.

Copyright © 2017 Society of Biological Psychiatry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28499489

DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.03.021