L'élévation du numéro de copie des gènes 22q11.2 arrête la maturation développementale de la capacité de la mémoire de travail et la neurogenèse de l'hippocampe chez les adultes

Aperçu: G.M.

La capacité de mémoire de travail, une composante essentielle de la fonction exécutive, s'élargit développementalement depuis l'enfance jusqu'à l'âge adulte. Des anomalies dans ce processus de développement sont observées chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans la schizophrénie et les déficiences intellectuelles (DI), impliquant ce processus atypique dans la trajectoire des troubles neuropsychiatriques du développement.  

Cependant, les substrats cellulaires et neuronaux sous-jacents à ce processus ne sont pas compris. La duplication et la triplication de la variation du nombre de copies de 22q11.2 sont associées de façon constante et solide aux déficits cognitifs du TSA et de la DI chez les humains, et la surexpression des petits segments 22q11.2 récapitule les aspects dimensionnels des troubles neuropsychiatriques du développement chez la souris.  

En utilisant une approche d'expression génique sélective par type de région et de cellule, les chercheurs ont démontré que les élévations des nombres de copies de deux gènes (COMT, Tbx1), codés dans les deux petits segments 22q11.2 dans l'hippocampe, empêche la maturation du développement de la capacité de mémoire de travail chez la souris. 

Ces données fournissent une preuve de l'hypothèse nouvelle selon laquelle les élévations des nombres de copies de ces gènes 22q11.2 modifient la trajectoire développementale de la capacité de la mémoire de travail via une neurogénèse adulte sous-optimale dans l'hippocampe.

Mol Psychiatry. 2017 Aug 22. doi: 10.1038/mp.2017.158.

Copy number elevation of 22q11.2 genes arrests the developmental maturation of working memory capacity and adult hippocampal neurogenesis

Boku S¹, Izumi T^1,2, Abe S¹, Takahashi T¹, Nishi A¹, Nomaru H¹, Naka Y¹, Kang G¹, Nagashima M¹, Hishimoto A¹, Enomoto S¹, Duran-Torres G³, Tanigaki K⁴, Zhang J⁵, Ye K⁶, Kato S⁷, Männistö PT³, Kobayashi K⁷, Hiroi N^1,8,9.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

2

Department of Neuropharmacology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan.

3

Division of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Helsinki, Finland.

4

Research Institute, Shiga Medical Center, Moriyama-shi, Shiga, Japan.

5

Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

6

Department of Epidemiology &Population Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

7

Department of Molecular Genetics, Institute of Biomedical Sciences, Fukushima Medical University School of Medicine, Fukushima, Japan.

8

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

9

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

Abstract

Working memory capacity, a critical component of executive function, expands developmentally from childhood through adulthood. Anomalies in this developmental process are seen in individuals with autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia and intellectual disabilities (ID), implicating this atypical process in the trajectory of developmental neuropsychiatric disorders. However, the cellular and neuronal substrates underlying this process are not understood. Duplication and triplication of copy number variants of 22q11.2 are consistently and robustly associated with cognitive deficits of ASD and ID in humans, and overexpression of small 22q11.2 segments recapitulates dimensional aspects of developmental neuropsychiatric disorders in mice. We capitalized on these two lines of evidence to delve into the cellular substrates for this atypical development of working memory. Using a region- and cell-type-selective gene expression approach, we demonstrated that copy number elevations of catechol-O-methyl-transferase (COMT) or Tbx1, two genes encoded in the two small 22q11.2 segments, in adult neural stem/progenitor cells in the hippocampus prevents the developmental maturation of working memory capacity in mice. Moreover, copy number elevations of COMT or Tbx1 reduced the proliferation of adult neural stem/progenitor cells in a cell-autonomous manner in vitro and migration of their progenies in the hippocampus granular layer in vivo. Our data provide evidence for the novel hypothesis that copy number elevations of these 22q11.2 genes alter the developmental trajectory of working memory capacity via suboptimal adult neurogenesis in the hippocampus.Molecular Psychiatry advance online publication, 22 August 2017; doi:10.1038/mp.2017.158.

PMID:28827761

DOI:10.1038/mp.2017.158