Délimitation clinique de la microdélétion 18q11-q12: déficience intellectuelle, troubles de la parole et du comportement et malformations cardiaques conotruncales

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Depuis la mise en place des microréseaux chromosomiques en pratique clinique, de nombreux nouveaux syndromes de microdélétion / microduplication ont été identifiés, notamment la microdélétion 18q11.2. Le syndrome de délétion du chromosome 18q est généralement classé en délétion distale et en une délétion interstitielle proximale beaucoup plus rare couvrant la région 18q11.2-q21.1.
METHODES:
Nous rapportons le cas de deux nouveaux patients et examinons 27 cas supplémentaires dans les bases de données DECIPHER / ClinGen et quatre cas de la littérature, avec des suppressions plus proximales de 18q impliquant une suppression de 18q11-q12 (bande 1 seulement; 17,2-43,5 Mo).
RÉSULTATS:
Les présentations courantes des suppressions 18q11-q12 incluent: retard de développement / déficience intellectuelle (DD / ID) (82%); retard de la parole / autisme / déficit de l'attention et hyperactivité / autres problèmes de comportement (30%); malformations cardiaques conotruncales (15%); et dysmorphie faciale subtile / non spécifique. La suppression dans quatre cas sur cinq présentant une anomalie cardiaque était distale par rapport à GATA6, suggérant un mécanisme alternatif autre que l’haploinsuffisance en GATA6 en tant que cause sous-jacente de malformations cardiaques. La puberté précoce avec l'âge du squelette avancé a été observée pour la première fois chez un patient, suggérant un phénotype unique et élargi de délétion proximale de 18q. En comparant les corrélations génotype-phénotype de la présente étude avec les rapports précédents, les régions critiques pour certains phénotypes du syndrome de délétion 18q11-q12 pourraient être réduites comme suit: 38,8 à 43,5 Mo pour une DD / ID modérée à sévère, 19,6 à 24,4 Mo et 26,9-28,6 Mo pour une malformation cardiaque conotruncale.
CONCLUSION:
La délimitation clinique détaillée des délétions proximales de 18q identifiées dans cette étude devrait contribuer à une meilleure compréhension des corrélations génotype-phénotype et à une meilleure prise en charge à long terme des patients atteints de ce syndrome rare.

Mol Genet Genomic Med. 2019 Aug 7:e896. doi: 10.1002/mgg3.896.

Clinical delineation of 18q11-q12 microdeletion: Intellectual disability, speech and behavioral disorders, and conotruncal heart defects

Rojnueangnit K¹, Charalsawadi C², Thammachote W³, Pradabmuksiri A^1,4, Tim-Aroon T⁵, Novelli A⁶, Loddo S⁶, Briuglia S⁷, Concetta CM⁸, Wattanasirichaigoon D⁵, Jinawath N^3,9.

Author information

1

Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Thammasat University, Bangkok, Thailand.

2

Division of Human Genetics, Department of Pathology, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Thailand.

3

Program in Translational Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.

4

Division of Pediatrics, Surat Thani Hospital, Surat thani, Thailand.

5

Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.

6

Laboratory of Medical Genetics, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

7

Department of Bio-Morphology, Genetics Unit, University of Messina, Messina, Italy.

8

Department of Pediatrics, University of Messina, Messina, Italy.

9

Integrative Computational Bioscience Center, Mahidol University, Nakhon Pathom, Thailand.

Abstract

BACKGROUND:

Since the establishment of chromosomal microarrays in clinical practice, many new microdeletion/microduplication syndromes have been identified, including 18q11.2 microdeletion. Chromosome 18q deletion syndrome is commonly classified into distal deletion and a much rarer proximal interstitial deletion spanning the 18q11.2-q21.1 region.

METHODS:

We report two new patients and review 27 additional cases in DECIPHER/ClinGen databases and four cases from the literature, with more proximal 18q deletions involving 18q11-q12 (band 1 only; 17.2-43.5 Mb position) deletion.

RESULTS:

Common presentations of 18q11-q12 deletions include developmental delay/intellectual disability (DD/ID) (82%); speech delay/autism/attention deficit and hyperactivity/other behavioral problems (30%); conotruncal heart defects (15%); and subtle/non-specific facial dysmorphism. The deletion in four out of five cases with cardiac defect was distal to GATA6, suggesting an alternative mechanism other than haploinsufficiency of GATA6 as an underlying cause of cardiac malformations. Precocious puberty with advanced skeletal age was first observed in one patient, suggesting a unique and expanded phenotype of proximal 18q deletion. When comparing genotype-phenotype correlations from the present study with previous reports, the critical regions for selected phenotypes of 18q11-q12 deletion syndrome could be narrowed down as follows: 38.8-43.5 Mb for moderate to severe DD/ID, 19.6-24.4 Mb and 26.9-28.6 Mb for conotruncal heart defect.

CONCLUSION:

The detailed clinical delineation of the proximal 18q deletions identified in this study should contribute to better understanding of the genotype-phenotype correlations and better long-term care of patients with this rare syndrome.

© 2019 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals, Inc.

PMID:31390163

DOI:10.1002/mgg3.896

La microdélétion 16p11.2 associée à l'autisme altère la connectivité fonctionnelle préfrontal chez la souris et chez l'humain

Aperçu: G.M.

Les études génétiques humaines identifient rapidement des variants qui augmentent le risque de troubles neurodéveloppementaux. Cependant, la façon dont des mutations spécifiques affectent la fonction cérébrale et contribuent au risque neuropsychiatrique n'est pas claire. La suppression du chromosome 16p11.2 est l'une des variations de nombre de copies les plus courantes dans l'autisme et les troubles neurodéveloppementaux connexes.  L'équipe montre que les porteurs de délétion 16p11.2 présentent une connectivité préfrontal altérée, ce qui entraîne un couplage fonctionnel à longue portée plus faible avec les régions temporo-pariétales. Ces changements fonctionnels sont associés à des déficiences socio-cognitives.  

Les chercheurs montrent également qu'une souris avec la même déficience génétique présente une connectivité préfrontale diminuée de manière similaire, ainsi qu'un mauvais câblage thalamo-préfrontal et une synchronisation fonctionnelle réduite à longue distance.  

Ces résultats révèlent un lien mécanique entre le risque génétique spécifique pour les troubles neurodéveloppementaux et le couplage fonctionnel à longue distance, et suggèrent que la délétion dans 16p11.2 peut conduire à une altération de la fonction socio-cognitive par un dérèglement de la connectivité préfrontale.

Brain. 2018 May 2. doi: 10.1093/brain/awy111.

Autism-associated 16p11.2 microdeletion impairs prefrontal functional connectivity in mouse and human

Bertero A^1,2, Liska A¹, Pagani M¹, Parolisi R³, Masferrer ME⁴, Gritti M⁵, Pedrazzoli M⁵, Galbusera A¹, Sarica A⁶, Cerasa A^6,7, Buffelli M⁸, Tonini R⁵, Buffo A³, Gross C⁴, Pasqualetti M^1,2, Gozzi A¹.

Author information

1

Functional Neuroimaging Laboratory, Istituto Italiano di Tecnologia, Center for Neuroscience and Cognitive Systems @UniTn, Rovereto, Italy.

2

Department of Biology, Unit of Cell and Developmental Biology, University of Pisa, Pisa, Italy.

3

Department of Neuroscience Rita Levi-Montalcini- University of Torino, Neuroscience Institute Cavalieri Ottolenghi (NICO), Torino, Italy.

4

Epigenetics and Neurobiology Unit, European Molecular Biology Laboratory (EMBL), Monterotondo, Italy.

5

Neuroscience and Brain Technologies Department, Istituto Italiano di Tecnologia, Genova, Italy.

6

Consiglio Nazionale delle Ricerche, Catanzaro, Italy.

7

S. Anna Institute and Research in Advanced Neuro-rehabilitation (RAN) Crotone, Italy.

8

Department of Neurosciences, Biomedicine and Movement Sciences, University of Verona, Italy.

Abstract

Human genetic studies are rapidly identifying variants that increase risk for neurodevelopmental disorders. However, it remains unclear how specific mutations impact brain function and contribute to neuropsychiatric risk. Chromosome 16p11.2 deletion is one of the most common copy number variations in autism and related neurodevelopmental disorders. Using resting state functional MRI data from the Simons Variation in Individuals Project (VIP) database, we show that 16p11.2 deletion carriers exhibit impaired prefrontal connectivity, resulting in weaker long-range functional coupling with temporal-parietal regions. These functional changes are associated with socio-cognitive impairments. We also document that a mouse with the same genetic deficiency exhibits similarly diminished prefrontal connectivity, together with thalamo-prefrontal miswiring and reduced long-range functional synchronization. These results reveal a mechanistic link between specific genetic risk for neurodevelopmental disorders and long-range functional coupling, and suggest that deletion in 16p11.2 may lead to impaired socio-cognitive function via dysregulation of prefrontal connectivity.

PMID:29722793

DOI:10.1093/brain/awy111

La délimitation moléculaire et clinique du syndrome de microdeletion 2p15p16.1

Aperçu: G.M.

La micro-délétion interstitielle 2p15p16.1 est un syndrome chromosomique rare signalé précédemment chez 33 patients. Il se caractérise par une déficience intellectuelle, un retard de développement, des "troubles du spectre de l'autisme", une microcéphalie, une faible taille, des caractéristiques dysmorphiques et de multiples défauts d'organes congénitaux. Il est défini comme un syndrome du gène contigu et deux régions critiques ont été proposées , les loci 2p15 et 2p16.1. Néanmoins, les patients avec délétion des deux régions critiques ont partagé des caractéristiques similaires du phénotype et la corarélation génotype-phénotype n'est toujours pas clair.  

Les chercheurs examinent tous les cas publiés et décrivent trois patients supplémentaires, afin de définir plus précisément la corrélation phénotype-génotype. Ils discutent ensuite de la contribution des gènes inclus dans la suppression du phénotype anormal. les trois nouveaux patients comparativement à des cas précédents ont mis en évidence que malgré deux régions critiques, la suppression distale à 2p16.1 et la suppression proximale à 2p15 sont associées à des phénotypes très proches les uns des autres.

Am J Med Genet A. 2017 Jun 1. doi: 10.1002/ajmg.a.38302.

Molecular and clinical delineation of 2p15p16.1 microdeletion syndrome

Lévy J^1,2, Coussement A³, Dupont C¹, Guimiot F^2,4, Baumann C¹, Viot G³, Passemard S^1,2, Capri Y¹, Drunat S¹, Verloes A¹, Pipiras E^1,2,5, Benzacken B^1,2,5, Dupont JM³, Tabet AC^1,6.

Author information

1

Genetics Department, AP-HP, Robert-Debré University Hospital, Paris, France.

2

INSERM UMR1141, Paris Diderot University, AP-HP, Robert-Debré Hospital, Paris, France.

3

Cytogenetics Laboratory, APHP, Cochin Hospital, Paris Descartes University, Paris, France.

4

Department of Developmental Biology, APHP Robert-Debré hospital, Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

5

University Hospital Jean-Verdier, Department of Cytogenetic, Embryology and Histology, Bondy, France.

6

Neuroscience Department, Génétique Humaine et Fonction Cognitive Unit, Pasteur Institute, Paris, France.

Abstract

Interstitial 2p15p16.1 microdeletion is a rare chromosomal syndrome previously reported in 33 patients. It is characterized by intellectual disability, developmental delay, autism spectrum disorders, microcephaly, short stature, dysmorphic features, and multiple congenital organ defects. It is defined as a contiguous gene syndrome and two critical regions have been proposed at 2p15 and 2p16.1 loci. Nevertheless, patients with deletion of both critical regions shared similar features of the phenotype and the correlation genotype-phenotype is still unclear. We review all published cases and describe three additional patients, to define the phenotype-genotype correlation more precisely. We reported on two patients including the first prenatal case described so far, carrying a 2p15 deletion affecting two genes: XPO1 and part of USP34. Both patients shared similar features including facial dysmorphism and cerebral abnormalities. We considered the genes involved in the deleted segment to further understand the abnormal phenotype. The third case we described here was a 4-year-old boy with a heterozygous de novo 427 kb deletion encompassing BCL11A and PAPOLG at 2p16.1. He displayed speech delay, autistic traits, and motor stereotypies associated with brain structure abnormalities. We discuss the contribution of the genes included in the deletion to the abnormal phenotype. Our three new patients compared to previous cases, highlighted that despite two critical regions, both distal deletion at 2p16.1 and proximal deletion at 2p15 are associated with phenotypes that are very close to each other. Finally, we also discuss the genetic counseling of this microdeletion syndrome particularly in the course of prenatal diagnosis.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28573701

DOI: 10.1002/ajmg.a.38302