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10 juin 2017

Phénotypes comportementaux et dysfonctions du circuit neuronal dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition neurodéveloppementale caractérisée principalement par des altérations de l'interaction sociale et de la communication combinées à la présence d'intérêts restreints et de comportements stéréotypés. Des mutations dans plusieurs gènes ont été associées au TSA entraînant la génération de modèles de souris correspondants. Ici, les auteurs se concentrent sur les comportements (sociaux et stéréotypés), les traits fonctionnels et structurels de souris avec des mutations dans des gènes codant pour des protéines synaptiques définies, y compris des protéines d'adhésion, des protéines d'échafaudage et des sous-unités de canaux et de récepteurs.
Une méta-analyse sur les modèles de souris TSA montre qu'ils peuvent être divisés en deux sous-groupes. 
Le groupe I a rassemblé des modèles fortement perturbés dans l'intérêt social, les comportements stéréotypés, la physiologie synaptique et la composition des protéines, tandis que le groupe II a regroupé des modèles beaucoup moins perturbés, avec des interactions sociales typiques. 
Cette distribution n'était pas liée aux familles de gènes. Même dans le grand panel de modèles de souris portant des mutations dans Shank3, le nombre d'isoformes mutées n'était pas lié à la gravité du phénotype. L'étude indique que la majorité des analyses structurelles ou fonctionnelles ont été réalisées dans l'hippocampe.  

08 mai 2017

Analyse intégrative des Interactomes Shank3 spécifiques à la région du cerveau pour comprendre l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale liée aux mutations SHANK3

Aperçu: G.M.
Des études récentes sur la génétique moléculaire ont identifié 100 des gènes de risque pour divers troubles neuropsychatologiques et neuropsychiatriques. À mesure que le nombre de gènes de risque augmente, il devient évident que différentes mutations d'un seul gène peuvent causer différents types de troubles. L'un des meilleurs exemples d'un tel gène est SHANK3, qui code pour une protéine d'échafaudage de base de la post-synapse excitatrice neuronale. Les suppressions, les doublons et les mutations ponctuelles de SHANK3 sont associés aux troubles du spectre de l'autisme, à la déficience  intellectuelle, à la schizophrénie, au trouble bipolaire et au trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité.  
Dans cette étude, les chercheurs ont vérifié si Shank3 pouvait former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale causée par les mutations SHANK3. Pour tester cela, ils ont généré un cortex préfrontal médian (mPFC) Shank3 in vivo consistant en 211 protéines et comparé cette liste de protéines avec un interaction Shank3 précédemment généré à partir de tissus mélangés d'hippocampe et de striatum (HP + STR). De façon inattendue, ils ont constaté que seulement 47 protéines (environ 20%) étaient fréquentes entre les deux interactions, tandis que 164 et 208 protéines étaient spécifiquement identifiées dans les protocoles mPFC et HP + STR respectivement. Chacun des interactomes Shank3 de mPFC et HP + STR est un réseau fortement interconnecté. En comparant les protéomes riches en région du cerveau, les chercheurs ont constaté que la grande différence entre les interactions entre les protocoles mPFC et HP + STR Shank3 ne pouvait pas être expliquée par des profils différentiels d'expression des protéines dans les régions du cerveau. Il est important de noter que l'analyse de la voie bioinformatique a révélé que les fonctions biologiques représentatives des interactomes avec  mPFC et HP + STR étaient différentes, ce qui suggère que ces interactions peuvent servir de médiateur aux fonctions spécifiques de la région du cerveau de Shank3. Pendant ce temps, la même analyse sur les interactions entre les alternateurs Shank3, y compris les protéines Homer et GKAP / SAPAP, a suggéré qu'elles fonctionnent principalement comme des protéines d'échafaudage de la densité post-synaptique. Enfin, nous avons constaté que les interactions entre les mPFC et HP + STR spécifiques à Shank3 contiennent un nombre significatif de protéines associées à des troubles neuropsychiatriques et neuropsychiatriques.  
Ces résultats suggèrent que Shank3 peut former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à la diversité pathophysiologique et phénotypique des troubles liés aux mutations SHANK3.
 

Front Mol Neurosci. 2017 Apr 19;10:110. doi: 10.3389/fnmol.2017.00110. eCollection 2017.

Integrative Analysis of Brain Region-specific Shank3 Interactomes for Understanding the Heterogeneity of Neuronal Pathophysiology Related to SHANK3 Mutations

Lee Y1,2, Kang H3, Lee B1, Zhang Y1,2, Kim Y1, Kim S1,2, Kim WK1,2, Han K1,2.

Author information

1
Department of Neuroscience, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
2
Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
3
HPC-enabled Convergence Technology Research Division, Korea Institute of Science and Technology InformationDaejeon, South Korea.

Abstract

Recent molecular genetic studies have identified 100s of risk genes for various neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. As the number of risk genes increases, it is becoming clear that different mutations of a single gene could cause different types of disorders. One of the best examples of such a gene is SHANK3, which encodes a core scaffold protein of the neuronal excitatory post-synapse. Deletions, duplications, and point mutations of SHANK3 are associated with autism spectrum disorders, intellectual disability, schizophrenia, bipolar disorder, and attention deficit hyperactivity disorder. Nevertheless, how the different mutations of SHANK3 can lead to such phenotypic diversity remains largely unknown. In this study, we investigated whether Shank3 could form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the heterogeneity of neuronal pathophysiology caused by SHANK3 mutations. To test this, we generated a medial prefrontal cortex (mPFC) Shank3 in vivo interactome consisting of 211 proteins, and compared this protein list with a Shank3 interactome previously generated from mixed hippocampal and striatal (HP+STR) tissues. Unexpectedly, we found that only 47 proteins (about 20%) were common between the two interactomes, while 164 and 208 proteins were specifically identified in the mPFC and HP+STR interactomes, respectively. Each of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes represents a highly interconnected network. Upon comparing the brain region-enriched proteomes, we found that the large difference between the mPFC and HP+STR Shank3 interactomes could not be explained by differential protein expression profiles among the brain regions. Importantly, bioinformatic pathway analysis revealed that the representative biological functions of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes were different, suggesting that these interactors could mediate the brain region-specific functions of Shank3. Meanwhile, the same analysis on the common Shank3 interactors, including Homer and GKAP/SAPAP proteins, suggested that they could mainly function as scaffolding proteins at the post-synaptic density. Lastly, we found that the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes contained a significant number of proteins associated with neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. These results suggest that Shank3 can form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the pathophysiological and phenotypic diversity of disorders related to SHANK3 mutations.
PMID: 28469556
PMCID: PMC5395616
DOI: 10.3389/fnmol.2017.00110

18 avril 2017

Un chemin indirect vers des actions répétitives

Traduction : G.M.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 93918. doi: 10.1172/JCI93918.

An indirect route to repetitive actions

Abstract

Il est de plus en plus évident qu'il existe une contribution génétique aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et à d'autres troubles neurologiques impliquant une répétition excessive des séquences d'action. Parmi les gènes impliqués dans ces troubles sont ceux qui codent pour les protéines d'échafaudage post-synaptique avec des rôles dans la transmission synaptique et la plasticité.  Plusieurs modèles de souris hébergeant des mutations synonymes ont montré des altérations de la transmission synaptique dans le striatum, qui joue un rôle clé dans le contrôle des actions et des séquences d'action. Dans ce numéro de la JCI, Wang et ses collègues montrent que la transmission synaptique glutamatergique sur les neurones de projection striatée est affaiblie chez les souris mutantes dépourvues de protéines d'échafaudage SH3 et de multiples ankyrines répétées 3 (SHANK3B), dont l'expression défectueuse a été impliquée dans les TSA.  
Cette altération synaptique donne lieu à une activité plus forte dans la voie indirecte accompagnée d'une diminution des épines dendritiques sur le neurone de projection épineuse moyenne de voie indirecte, ce qui témoigne d'une diminution du nombre de synapses glutamatérgiques. L'activité d'amélioration sélective dans cette voie a réduit le soin répétitif excessif chez les souris mutantes. Des changements dans l'apport glutamatérique aux neurones de projection striatée ont été observés dans plusieurs autres modèles murins de TSA et des troubles associés. Ainsi, la manipulation de la fonction de la voie tumorale indirecte peut être une cible thérapeutique utile pour traiter des troubles caractérisés par des comportements répétitifs excessifs.
It is increasingly evident that there is a genetic contribution to autism spectrum disorders (ASDs) and other neural disorders involving excessive repetition of action sequences. Among the implicated genes in these disorders are those encoding postsynaptic scaffolding proteins with roles in synaptic transmission and plasticity. Several mouse models harboring synonymous mutations have shown alterations in synaptic transmission within the striatum, which has key roles in controlling actions and action sequences. In this issue of the JCI, Wang and coworkers show that glutamatergic synaptic transmission onto striatal projection neurons is weakened in mutant mice lacking the SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3B) scaffolding protein, defective expression of which has been implicated in ASDs. This synaptic alteration gives rise to stronger activity in the indirect pathway accompanied by decreased dendritic spines on the indirect pathway medium spiny projection neuron, indicative of decreased numbers of glutamatergic synapses. Selectively enhancing activity in this pathway reduced excessive repetitive grooming in the mutant mice. Changes in glutamatergic input to striatal projection neurons have been observed in several other murine ASD models and associated disorders. Thus, manipulation of the function of the striatal indirect pathway may be a useful therapeutic target for treating disorders characterized by excessive repetitive behaviors.
PMID: 28414299
DOI: 10.1172/JCI93918

La dysfonction striatopallide sous-tend un comportement répétitif dans un modèle d'autisme de Shank3 défectueux

Aperçu: G.M.
La protéine SH3 d'échafaudage postsynaptique SH3 et les domaines multiples de répression ankyrine 3 (SHANK3) sont essentiels au développement et à la fonction des synapses glutamatériques. La perturbation du gène codant pour SHANK3 a été fortement impliquée comme une cause monogénique de l'autisme, et les souris mutantes Shank3 montrent des gestes répétitifs et des déficits d'interaction sociale.  
Les résultats de l'étude démontrent directement l'existence de changements distincts entre 2 voies striatales dans un modèle d'autisme de la souris et indiquent que la perturbation indirecte de la bande striatale pourrait jouer un rôle de causalité dans le comportement répétitif des souris Shank3B mutantes.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 87997. doi: 10.1172/JCI87997.

Striatopallidal dysfunction underlies repetitive behavior in Shank3-deficient model of autism

Abstract

The postsynaptic scaffolding protein SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3) is critical for the development and function of glutamatergic synapses. Disruption of the SHANK3-encoding gene has been strongly implicated as a monogenic cause of autism, and Shank3 mutant mice show repetitive grooming and social interaction deficits. Although basal ganglia dysfunction has been proposed to underlie repetitive behaviors, few studies have provided direct evidence to support this notion and the exact cellular mechanisms remain largely unknown. Here, we utilized the Shank3B mutant mouse model of autism to investigate how Shank3 mutation may differentially affect striatonigral (direct pathway) and striatopallidal (indirect pathway) medium spiny neurons (MSNs) and its relevance to repetitive grooming behavior in Shank3B mutant mice. We found that Shank3 deletion preferentially affects synapses onto striatopallidal MSNs. Striatopallidal MSNs showed profound defects, including alterations in synaptic transmission, synaptic plasticity, and spine density. Importantly, the repetitive grooming behavior was rescued by selectively enhancing the striatopallidal MSN activity via a Gq-coupled human M3 muscarinic receptor (hM3Dq), a type of designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADD). Our findings directly demonstrate the existence of distinct changes between 2 striatal pathways in a mouse model of autism and indicate that the indirect striatal pathway disruption might play a causative role in repetitive behavior of Shank3B mutant mice.
PMID: 28414301
DOI: 10.1172/JCI87997

06 avril 2017

Insuffisance de zinc et faible expression du transporteur de zinc enterocyte chez des patients humains avec un autisme liées à des mutations de SHANK3

Aperçu: G.M.
Le syndrome de Phelan McDermid (PMDS) est un trouble génétique caractérisé par des caractéristiques des troubles du spectre autistique. À l'instar des rapports sur la déficience en Zn chez les enfants autistes, nous avons déjà signalé une incidence élevée de déficit de Zn dans PMDS.  L'utilisation de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif pour mesurer la concentration de Zinc (Zn) et de Cuivre (Cu) dans des échantillons de cheveux chez des personnes avec atteints de PMDS avec une deletion 22q13.3 incluant SHANK3 (SH3 et plusieurs domaines répétés Ankyrin 3), montre un taux élevé de rapports Zn/Cu anormalement bas.
Pour étudier les mécanismes sous-jacents possibles, des entérocytes (Note de trad: type de cellule prédominante de la muqueuse de l'intestin grêle, responsable de la production d'enzymes et du transport des nutriments) ont été générés à partir de cellules souches pluripotentes induites par le PMDS et utilisé des cellules Caco-2 avec knockdown de SHANK3. L'étude montre une diminution de l'expression des transporteurs d'absorption de Zn ZIP2 et ZIP4 sur l'ARNm et le niveau de protéine en corrélation avec les niveaux d'expression de SHANK3 ? Des niveaux réduits de protéines ZIP4 co-localisant avec SHANK3 à la membrane plasmique ont été trouvé.


Sci Rep. 2017 Mar 27;7:45190. doi: 10.1038/srep45190.

Zinc deficiency and low enterocyte zinc transporter expression in human patients with autism related mutations in SHANK3

Author information

1
Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
2
WG Molecular Analysis of Synaptopathies, Neurology Dept., Neurocenter of Ulm University, 89081 Ulm, Germany.
3
Institute of Neuroanatomy, Eberhard Karls University Tübingen, 72074 Tübingen, Germany.
4
Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, 75015 Paris, France.
5
CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, 75015 Paris, France.
6
University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, 75013 Paris, France.
7
FondaMental Foundation, 94010 Créteil, France.

Abstract

Phelan McDermid Syndrome (PMDS) is a genetic disorder characterized by features of Autism spectrum disorders. Similar to reports of Zn deficiency in autistic children, we have previously reported high incidence of Zn deficiency in PMDS. However, the underlying mechanisms are currently not well understood. Here, using inductively coupled plasma mass-spectrometry to measure the concentration of Zinc (Zn) and Copper (Cu) in hair samples from individuals with PMDS with 22q13.3 deletion including SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3), we report a high rate of abnormally low Zn/Cu ratios. To investigate possible underlying mechanisms, we generated enterocytes from PMDS patient-derived induced pluripotent stem cells and used Caco-2 cells with knockdown of SHANK3. We detected decreased expression of Zn uptake transporters ZIP2 and ZIP4 on mRNA and protein level correlating with SHANK3 expression levels, and found reduced levels of ZIP4 protein co-localizing with SHANK3 at the plasma membrane. We demonstrated that especially ZIP4 exists in a complex with SHANK3. Furthermore, we performed immunohistochemistry on gut sections from Shank3αβ knockout mice and confirmed a link between enterocytic SHANK3, ZIP2 and ZIP4. We conclude that apart from its well-known role in the CNS, SHANK3 might play a specific role in the GI tract.

PMID: 28345660 

DOI: 10.1038/srep45190https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5366950/

07 juin 2015

Les déficits semblables à l'autisme chez les souris déficientes en Shank3 sont restaurés par ciblage des régulateurs de l'actine

Traduction: G.M.
 

2015 May 27. pii: S2211-1247(15)00496-9. doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.064.

Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators

Author information

  • 1Department of Physiology and Biophysics, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA.
  • 2Department of Pharmacology and Toxicology, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA.
  • 3Seaver Autism Center for Research and Treatment, Department of Psychiatry, Friedman Institute and Mindich Child Health and Development Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
  • 4Department of Physiology and Biophysics, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA. Electronic address: zhenyan@buffalo.edu

Abstract

Haploinsufficiency of the Shank3 gene, which encodes a scaffolding protein at glutamatergic synapses, is a highly prevalent and penetrant risk factor for autism. Using combined behavioral, electrophysiological, biochemical, imaging, and molecular approaches, we find that Shank3-deficient mice exhibit autism-like social deficits and repetitive behaviors, as well as the significantly diminished NMDA receptor (NMDAR) synaptic function and synaptic distribution in prefrontal cortex. Concomitantly, Shank3-deficient mice have a marked loss of cortical actin filaments, which is associated with the reduced Rac1/PAK activity and increased activity of cofilin, the major actin depolymerizing factor. The social deficits and NMDAR hypofunction are rescued by inhibiting cofilin or activating Rac1 in Shank3-deficient mice and are induced by inhibiting PAK or Rac1 in wild-type mice. These results indicate that the aberrant regulation of synaptic actin filaments and loss of synaptic NMDARs contribute to the manifestation of autism-like phenotypes. Thus, targeting actin regulators provides a strategy for autism treatment.

Résumé

L'haploinsuffisance (Note de traduction sous réserve: l'haplo-insuffisance d'un allèle correspond à l'incapacité à produire une protéine en quantité suffisante et ne permet pas le bon fonctionnement de la fonction propre au gène concerné) du gène Shank3, qui code pour une protéine d'échafaudage au niveau des synapses glutamatergiques, est un facteur de risque très répandu et pénétrant de l'autisme. En utilisant une approche combinée comportementale, électrophysiologique, biochimique, d'imagerie et moléculaire, nous constatons que les souris déficientes en Shank3 présentent des déficits sociaux et des comportements répétitifs  ressemblant à l'autisme, ainsi qu'une diminution significative de la fonction synaptique des récepteurs NMDA (NMDAR) et de la distribution synaptique dans le cortex préfrontal . En même temps, les souris déficientes en Shank3 ont une perte marquée des filaments d'actine corticale, qui est associée à l'activité réduite Rac1 / PAK et une activité accrue de la cofiline, le facteur majeur de dépolymérisation d'actine . Les déficits sociaux et hypofonction NMDAR sont restaurés par l'inhibition de cofiline ou par l'activation de Rac1 chez les souris déficientes Shank3 et sont induits par l'inhibition de PAK ou Rac1 chez les souris de type sauvage.
Ces résultats indiquent que la régulation aberrante des filaments d'actine synaptiques et la perte des NMDARs synaptiques contribue à la manifestation de phénotypes ressemblant à de l'autisme. Ainsi, cibler les régulateurs actine fournit une stratégie pour le traitement de l'autisme.
 
Copyright © 2015 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 26027926

17 octobre 2014

Défauts des protéines et récepteurs synaptiques dans les troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.


Front Cell Neurosci. 2014 Sep 11;8:276. doi: 10.3389/fncel.2014.00276. eCollection 2014.

Synaptic proteins and receptors defects in autism spectrum disorders

Chen J1, Yu S1, Fu Y1, Li X2.

Author information

  • 1Shanghai Key Laboratory of Psychotic Disorders, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Shanghai, China.
  • 2Department of Neurochemistry, New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities Staten Island, NY USA.

Résumé

Des études récentes ont montré que des centaines de variantes génétiques, y compris les variants communs et rares, des mutations de novo et rares, et des polymorphismes communs contribuent à la survenue de troubles du spectre autistique (TSA).  
Les mutations dans un certain nombre de gènes tels que neurexine, neuroligine, protéines de densité post-synaptique  95, SH3, et ankyrine multiples domaines répétés 3 (SHANK3), synapsine, géphyrine, cadhérine, et protocadhérine, TAO Kinase 2, et contactine, ont été désignées comme jouant un rôle important dans le développement et la fonction des synapses.  
En outre, les récepteurs synaptiques, tels que les récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique et les récepteurs de glutamate, ont également été associés au TSA. 
Cet examen portera principalement sur ​​les défauts des protéines et récepteurs associés aux TSA et leurs rôles dans la pathogenèse de la TSA par des voies synaptiques. 

Abstract

Recent studies have found that hundreds of genetic variants, including common and rare variants, rare and de novo mutations, and common polymorphisms contribute to the occurrence of autism spectrum disorders (ASDs). The mutations in a number of genes such as neurexin, neuroligin, postsynaptic density protein 95, SH3, and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3), synapsin, gephyrin, cadherin, and protocadherin, thousand-and-one-amino acid 2 kinase, and contactin, have been shown to play important roles in the development and function of synapses. In addition, synaptic receptors, such as gamma-aminobutyric acid receptors and glutamate receptors, have also been associated with ASDs. This review will primarily focus on the defects of synaptic proteins and receptors associated with ASDs and their roles in the pathogenesis of ASDs via synaptic pathways.
PMID: 25309321

07 novembre 2013

Epigenetic Dysregulation of SHANK3 in Brain Tissues from Individuals with Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.
 
2013 Nov 1.

Dérèglement épigénétique de SHANK3 dans les tissus cérébraux de personnes avec des  troubles du spectre autistique

Source

Department of Pediatrics and.

Abstract

La base moléculaire de la majorité des cas de troubles du spectre autistique (TSA) reste inconnue.
 
Nous avons testé l'hypothèse que les TSA ont une cause épigénétique en effectuant le profilage de la méthylation de l'ADN de 5 îlots CpG (CGI-1 à CGI-5) dans le gène SHANK3 dans les tissus cérébraux post mortem de 54 patients avec TSA et de 43 contrôles.
Nous avons trouvé une méthylation (épimutation) de l'ADN global  considérablement augmentée dans trois CGI (CGI intragéniques-2, CGI-3, et CGI-4).
[The molecular basis for the majority of cases of autism spectrum disorders (ASD) remains unknown. We tested the hypothesis that ASD have an epigenetic cause by performing DNA methylation profiling of 5 CpG islands (CGI-1 to CGI-5) in the SHANK3 gene in post mortem brain tissues from 54 ASD patients and 43 controls. We found significantly increased overall DNA methylation (epimutation) in three intragenic CGIs (CGI-2, CGI-3, and CGI-4). ]
 
The increased methylation was clustered in the CGI-2 and CGI-4 in ∼15% of ASD brain tissues. SHANK3 has an extensive array of mRNA splice variants resulting from combinations of 5 intragenic promoters and alternative splicing of coding exons. Altered expression and alternative splicing of SHANK3 isoforms were observed in brain tissues with increased methylation of SHANK3 CGIs in ASD brain tissues. A DNA methylation inhibitor modified the methylation of CGIs and altered the isoform-specific expression of SHANK3 in cultured cells.
 
 
Cette étude est la première à trouver des modèles de méthylation altérés dans SHANK3 dans des échantillons de cerveaux avec TSA.
Notre découverte fournit des preuves pour soutenir une approche alternative pour enquêter sur la base moléculaire de la TSA.
La possibilité de modifier la modification épigénétique et l'expression de SHANK3 par des facteurs environnementaux suggère que SHANK3 peuvent être un biomarqueur utile pour disséquer le rôle de l'interaction des gènes et de l'environnement dans l'étiologie des TSA.
[This study is the first to find altered methylation patterns in SHANK3 in ASD brain samples. Our finding provides evidence to support an alternative approach to investigating the molecular basis of ASD. The ability to alter the epigenetic modification and expression of SHANK3 by environmental factors suggests that SHANK3 may be a valuable biomarker for dissecting the role of gene and environment interaction in the etiology of ASD.]
PMID: 24186872

21 octobre 2013

SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients

Traduction partielle: G.M.

Nature. 2013 Oct 16. doi: 10.1038/nature12618.

SHANK3 et IGF1 restaurent les déficits synaptiques dans les neurones de patients atteints du syndrome de délétion 22q13

Source

Department of Neurobiology, Stanford University, Stanford, California 94305, USA.

Abstract

Le syndrome Phelan-McDermid (PMDS) est un trouble neurodéveloppemental complexe, caractérisé par un retard global de développement, une sévère altération de la parole , une déficience intellectuelle, et un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA).


PMDS est causé par des délétions hétérozygotes du chromosome 22q13.3. 

Among the genes in the deleted region is SHANK3, which encodes a protein in the postsynaptic density (PSD). Rare mutations in SHANK3 have been associated with idiopathic ASDs, non-syndromic intellectual disability, and schizophrenia. Although SHANK3 is considered to be the most likely candidate gene for the neurological abnormalities in PMDS patients, the cellular and molecular phenotypes associated with this syndrome in human neurons are unknown. We generated induced pluripotent stem (iPS) cells from individuals with PMDS and autism and used them to produce functional neurons. We show that PMDS neurons have reduced SHANK3 expression and major defects in excitatory, but not inhibitory, synaptic transmission. Excitatory synaptic transmission in PMDS neurons can be corrected by restoring SHANK3 expression or by treating neurons with insulin-like growth factor 1 (IGF1). IGF1 treatment promotes formation of mature excitatory synapses that lack SHANK3 but contain PSD95 and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors with fast deactivation kinetics. 

Nos résultats fournissent la preuve directe d'une perturbation dans le rapport de l'excitation et l'inhibition cellulaire dans les neurones PMDS et fait le point sur une voie moléculaire qui peut être recrutée pour le restaurer.
 
PMID: 24132240