Aperçu: G.M.
Des
études récentes sur la génétique moléculaire ont identifié 100 des
gènes de risque pour divers troubles neuropsychatologiques et
neuropsychiatriques. À
mesure que le nombre de gènes de risque augmente, il devient évident
que différentes mutations d'un seul gène peuvent causer différents types
de troubles. L'un
des meilleurs exemples d'un tel gène est SHANK3, qui code pour une
protéine d'échafaudage de base de la post-synapse excitatrice neuronale.
Les
suppressions, les doublons et les mutations ponctuelles de SHANK3 sont
associés aux troubles du spectre de l'autisme, à la déficience intellectuelle, à
la schizophrénie, au trouble bipolaire et au trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité.
Dans
cette étude, les chercheurs ont vérifié si Shank3 pouvait former des complexes
de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui
pourrait contribuer à l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale
causée par les mutations SHANK3. Pour
tester cela, ils ont généré un cortex préfrontal médian (mPFC)
Shank3 in vivo consistant en 211 protéines et comparé cette liste de
protéines avec un interaction Shank3 précédemment généré à partir de
tissus mélangés d'hippocampe et de striatum (HP + STR). De
façon inattendue, ils ont constaté que seulement 47 protéines
(environ 20%) étaient fréquentes entre les deux interactions, tandis que
164 et 208 protéines étaient spécifiquement identifiées dans les
protocoles mPFC et HP + STR respectivement. Chacun des interactomes Shank3 de mPFC et HP + STR est un réseau fortement interconnecté. En
comparant les protéomes riches en région du cerveau, les chercheurs ont constaté que la grande différence entre les interactions entre les
protocoles mPFC et HP + STR Shank3 ne pouvait pas être expliquée par des
profils différentiels d'expression des protéines dans les régions du
cerveau. Il
est important de noter que l'analyse de la voie bioinformatique a
révélé que les fonctions biologiques représentatives des interactomes avec mPFC et HP + STR étaient différentes, ce qui suggère
que ces interactions peuvent servir de médiateur aux fonctions
spécifiques de la région du cerveau de Shank3. Pendant
ce temps, la même analyse sur les interactions entre les alternateurs
Shank3, y compris les protéines Homer et GKAP / SAPAP, a suggéré
qu'elles fonctionnent principalement comme des protéines d'échafaudage de
la densité post-synaptique. Enfin,
nous avons constaté que les interactions entre les mPFC et HP
+ STR spécifiques à Shank3 contiennent un nombre significatif de protéines associées à
des troubles neuropsychiatriques et neuropsychiatriques.
Ces résultats suggèrent que Shank3 peut former des complexes de
protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait
contribuer à la diversité pathophysiologique et phénotypique des
troubles liés aux mutations SHANK3.
Lee Y1,2, Kang H3, Lee B1, Zhang Y1,2, Kim Y1, Kim S1,2, Kim WK1,2, Han K1,2.
- 1
- Department of Neuroscience, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
- 2
- Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
- 3
- HPC-enabled Convergence Technology Research Division, Korea Institute of Science and Technology InformationDaejeon, South Korea.
Abstract
Recent
molecular genetic studies have identified 100s of risk genes for
various neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. As the number
of risk genes increases, it is becoming clear that different mutations
of a single gene could cause different types of disorders. One of the
best examples of such a gene is SHANK3, which encodes a core
scaffold protein of the neuronal excitatory post-synapse. Deletions,
duplications, and point mutations of SHANK3 are associated with
autism spectrum disorders, intellectual disability, schizophrenia,
bipolar disorder, and attention deficit hyperactivity disorder.
Nevertheless, how the different mutations of SHANK3 can lead to
such phenotypic diversity remains largely unknown. In this study, we
investigated whether Shank3 could form protein complexes in a brain
region-specific manner, which might contribute to the heterogeneity of
neuronal pathophysiology caused by SHANK3 mutations. To test this, we generated a medial prefrontal cortex (mPFC) Shank3 in vivo
interactome consisting of 211 proteins, and compared this protein list
with a Shank3 interactome previously generated from mixed hippocampal
and striatal (HP+STR) tissues. Unexpectedly, we found that only 47
proteins (about 20%) were common between the two interactomes, while 164
and 208 proteins were specifically identified in the mPFC and HP+STR
interactomes, respectively. Each of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3
interactomes represents a highly interconnected network. Upon comparing
the brain region-enriched proteomes, we found that the large difference
between the mPFC and HP+STR Shank3 interactomes could not be explained
by differential protein expression profiles among the brain regions.
Importantly, bioinformatic pathway analysis revealed that the
representative biological functions of the mPFC- and HP+STR-specific
Shank3 interactomes were different, suggesting that these interactors
could mediate the brain region-specific functions of Shank3. Meanwhile,
the same analysis on the common Shank3 interactors, including Homer and
GKAP/SAPAP proteins, suggested that they could mainly function as
scaffolding proteins at the post-synaptic density. Lastly, we found that
the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes contained a
significant number of proteins associated with neurodevelopmental and
neuropsychiatric disorders. These results suggest that Shank3 can form
protein complexes in a brain region-specific manner, which might
contribute to the pathophysiological and phenotypic diversity of
disorders related to SHANK3 mutations.
