Analyser l'hétérogénéité des perturbations métaboliques du cerveau dans le '"trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:

Malgré la prévalence croissante des troubles du spectre de l'autisme (TSA), ses bases cérébrales restent incertaines. Des taux anormaux de composés N-acétyle, de glutamate + glutamine, de créatine + phosphocréatine ou de composés de choline mesurés par spectroscopie à résonance magnétique proton suggèrent que la densité neuronale ou gliale, le métabolisme énergétique mitochondrial et / ou l’inflammation contribuent à la neuropathologie des TSA. La distribution neuroanatomique de ces métabolites pourrait aider à évaluer les théories principales du TSA. Cependant, la plupart des études antérieures de spectroscopie par résonance magnétique avaient de petits échantillons (tous <60, la plupart <20), n’interrogeaient qu’une petite fraction du cerveau et évitaient d’évaluer les effets de l’âge, du sexe et du QI.

METHODES:

Nous avons acquis la spectroscopie par résonance magnétique presque complète du cerveau de composés N-acétyle, glutamate + glutamine, créatine + phosphocréatine et choline chez 78 enfants et adultes avec un TSA et 96 enfants et adultes au développement typique, en évaluant de manière rigoureuse les effets du diagnostic et de la gravité métabolites, modérés par l'âge, le sexe et le QI.

RÉSULTATS:

Les effets des TSA et leur gravité incluaient une réduction des taux de multiples métabolites dans la substance blanche et le cortex périsylvien et des taux élevés dans le cingulaire postérieur, conformes aux théories de la substance blanche et du socio-cerveau du TSA. Au niveau local, des diminutions plus lentes et plus rapides des métabolites avec l’âge ont été observées entre TSA et TD. Les différences de métabolites entre les hommes et les femmes étaient considérablement plus faibles chez les TSA que les enfants et les adultes au développement typique. Des diminutions des métabolites avec diminution du QI spécifiques au TSA sont survenues dans plusieurs régions du cerveau.

CONCLUSIONS:

Les résultats corroborent la densité neuronale ou gliale anormale multifocale, l'énergétique mitochondriale ou la neuroinflammation chez les TSA, ainsi que les effets modérateurs extrêmement atypiques et généralisés de l'âge, du sexe et du QI. 

Ces résultats aident à analyser la signature neurométabolique des TSA par hétérogénéité phénotypique.

Biol Psychiatry. 2019 Jun 21. pii: S0006-3223(19)31449-0. doi: 10.1016/j.biopsych.2019.06.010.

Parsing the Heterogeneity of Brain Metabolic Disturbances in Autism Spectrum Disorder

O'Neill J¹, Bansal R², Goh S³, Rodie M⁴, Sawardekar S², Peterson BS⁵.

Author information

1

Division of Child and Adolescent Psychiatry, Jane and Terry Semel Institute for Neuroscience, University of California, Los Angeles, California. Electronic address: joneill@mednet.ucla.edu.

2

Institute for the Developing Mind, the Saban Research Institute, Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, California; Department of Pediatrics, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California.

3

Division of Child Neurology, Rady Children's Hospital, University of California, San Diego, San Diego, California.

4

School of Medicine, Dentistry and Nursing, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom.

5

Institute for the Developing Mind, the Saban Research Institute, Children's Hospital Los Angeles, Los Angeles, California; Department of Pediatrics, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California; Department of Psychiatry, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California. Electronic address: bpeterson@chla.usc.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Despite rising prevalence of autism spectrum disorder (ASD), its brain bases remain uncertain. Abnormal levels of N-acetyl compounds, glutamate+glutamine, creatine+phosphocreatine, or choline compounds measured by proton magnetic resonance spectroscopy suggest that neuron or glial density, mitochondrial energetic metabolism, and/or inflammation contribute to ASD neuropathology. The neuroanatomic distribution of these metabolites could help evaluate leading theories of ASD. However, most prior magnetic resonance spectroscopy studies had small samples (all <60, most <20), interrogated only a small fraction of the brain, and avoided assessing effects of age, sex, and IQ.

METHODS:

We acquired near-whole-brain magnetic resonance spectroscopy of N-acetyl compounds, glutamate+glutamine, creatine+phosphocreatine, and choline compounds in 78 children and adults with ASD and 96 typically developing children and adults, rigorously evaluating effects of diagnosis and severity on metabolites, as moderated by age, sex, and IQ.

RESULTS:

Effects of ASD and its severity included reduced levels of multiple metabolites in white matter and the perisylvian cortex and elevated levels in the posterior cingulate, consistent with white matter and social-brain theories of ASD. Regionally, both slower and faster decreases of metabolites with age were observed in ASD versus TD. Male-female metabolite differences were widely smaller in ASD than typically developing children and adults. ASD-specific decreases in metabolites with decreasing IQ occurred in several brain areas.

CONCLUSIONS:

Results support multifocal abnormal neuron or glial density, mitochondrial energetics, or neuroinflammation in ASD, alongside widespread starkly atypical moderating effects of age, sex, and IQ. These findings help parse the neurometabolic signature for ASD by phenotypic heterogeneity.

Copyright © 2019 Society of Biological Psychiatry. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

KEYWORDS:

Age; Autism; Intelligence; Magnetic resonance spectroscopy; Sex; Symptom domains

PMID:31427037

DOI:10.1016/j.biopsych.2019.06.010

Structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

OBJECTIFS

Étudier la prévalence et le type de structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA).

METHODES:

Un total de 74 252 enfants d'âge préscolaire et d'âge scolaire âgés de 3 à 12 ans à Shanghai étaient inscrits comme sujets. Une enquête par questionnaire a été réalisée pour collecter des informations de base, et leurs parents et leurs enseignants ont rempli le questionnaire de communication sociale (SCQ) en fonction des conditions des enfants. Le TSA a été diagnostiqué par des médecins spécialistes selon les critères du DSM-5. L'imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) a été réalisée selon les souhaits de leurs parents.

RÉSULTATS:

Le taux de prévalence global des TSA était de 2,59 (192/74 252) chez les enfants d’âge préscolaire et scolaire. Des données d'IRM cérébrale ont été recueillies chez 73 enfants avec un dTSA et 185 enfants sans TSA. Parmi les 73 enfants avec un dTSA, 40 (55%) avaient une structure cérébrale anormale et les types les plus courants étaient la ventriculomégalie unilatérale ou bilatérale chez 32 enfants (80%) et les sulci fronto-temporaux profonds unilatéraux ou bilatéraux chez 12 enfants (30%). Les enfants avec un dTSA présentaient un signal de matière blanche plus faible dans les sulques fronto-temporaux profonds bilatéraux ventriculaires et unilatéraux ou bilatéraux, par rapport à leurs pairs normaux (p <0,05).

CONCLUSIONS:

Il existe un taux de prévalence élevé de structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un dTSA, avec les principaux types de ventriculomégalie unilatérale ou bilatérale et les sulci fronto-temporaux profonds unilatéraux ou bilatéraux. On suppose qu'une structure cérébrale anormale pourrait être associée à la pathogenèse des TSA, et des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le lien entre la structure cérébrale anormale et les symptômes chez les enfants avec un dTSA

Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2019 Aug;21(8):749-753.

[Abnormal brain structure in preschool and school-aged children with autism spectrum disorder]

[Article in Chinese]

Zhang AY¹, Jin XM, Ma J.

Author information

1

Shanghai Children's Medical Center Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China. majun@shsmu.edu.cn.

Abstract

OBJECTIVE:

To investigate the prevalence and type of abnormal brain structure in preschool and school-aged children with autism spectrum disorder (ASD).

METHODS:

A total of 74 252 preschool and school-aged children aged 3-12 years in Shanghai were enrolled as subjects. A questionnaire survey was performed to collect basic information, and their parents and teachers completed the Social Communication Questionnaire (SCQ) based on the children's conditions. ASD was diagnosed by specialist physicians according to the DSM-5 criteria. Brain magnetic resonance imaging (MRI) was performed according to their parents' desires.

RESULTS:

The overall prevalence rate of ASD was 2.59‰ (192/74 252) in the preschool and school-aged children. Brain MRI data were collected from 73 children with ASD and 185 healthy children. Among the 73 children with ASD, 40 (55%) had abnormal brain structure, and the most common types were unilateral or bilateral ventriculomegaly in 32 children (80%) and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci in 12 children (30%). Children with ASD showed lower white matter signal in bilateral ventricular and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci, compared to their normal peers (P<0.05).

CONCLUSIONS:

There is a high prevalence rate of abnormal brain structure in preschool and school-aged children with ASD, with major types of unilateral or bilateral ventriculomegaly and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci. It is speculated that abnormal brain structure might be associated with the pathogenesis of ASD, and further studies are needed to clarify the association between abnormal brain structure and symptoms in children with ASD.

PMID:

31416497

Cibles antigéniques des autoanticorps de la mère et du patient dans le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental dont les symptômes comportementaux se manifestent dès la petite enfance. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont que partiellement compris et les manifestations cliniques sont de nature hétérogène, ce qui pose un défi majeur pour le diagnostic, le pronostic et l'intervention. 

Au cours des dernières années, un système immunitaire dysrégulé a joué un rôle important dans les TSA, mais les mécanismes qui le lient à une perturbation du développement du cerveau sont encore largement inconnus. Bien que les TSA ne soient pas considérés comme une maladie auto-immune typique, des anticorps auto-réactifs ou des auto-anticorps dirigés contre une grande variété de cibles ont été découverts dans un sous-ensemble de patients avec un diagnostic de TSA. En outre, des auto-anticorps réagissant aux protéines cérébrales fœtales ont également été décrits au stade prénatal du développement neurologique, où ils peuvent être transférés de la mère au fœtus par transport transplacentaire. 

Dans cette revue, nous donnons un aperçu détaillé des anticorps décrits dans le TSA  en fonction de leurs antigènes cibles, de leurs origines différentes et du moment de l'exposition au cours du développement neurologique.

Extraits

CONCLUSION
En conclusion, un nombre croissant d'autoanticorps liés aux TSA ont été décrits, à la fois chez les patients TSA eux-mêmes et chez les mères d'enfants qui développent plus tard un TSA. Pour le moment, la plupart des anticorps décrits chez les patients avec un TSA ne sont toujours pas validés par des groupes de recherche indépendants et nécessitent des tests sur un plus grand nombre de patients avec un TSA et d'échantillons de contrôle pertinents à l'aide de tests standardisés pour une détermination plus fiable de leur valeur potentielle en tant que maladie. biomarqueurs. Ces auto-anticorps ont principalement été testés en utilisant une approche candidate, en utilisant des auto-anticorps déjà décrits dans d'autres maladies auto-immunes. Ce domaine pourrait bénéficier d'un dépistage impartial de l'immunoréactivité chez les patients avec un TSA, afin d'identifier de nouveaux auto-anticorps potentiels présentant une spécificité plus élevée pour les TSA. En raison du manque d'études fonctionnelles utilisant le transfert passif d'anticorps de patients avec un TSA dans des modèles animaux, on ignore si les auto-anticorps chez les patients avec un TSA contribuent activement à l'initiation ou à l'aggravation de la maladie. Cela pourrait indiquer que la présence de ces anticorps n’est pas directement liée à la maladie, compte tenu de la prévalence élevée d’autres troubles. Néanmoins, ils pourraient jouer un rôle indirect dans la pathologie ou être liés à des sous-populations de patients avec un TSA. Des autoanticorps chez des mères d'enfants qui développent plus tard un TSA ont été découverts lors d'un dépistage de l'immunoréactivité sur le tissu cérébral pertinent, ou dans le cas de CASPR2, en étudiant une protéine qui avait déjà fait preuve d'une grande pertinence pour le TSA et pour laquelle des autoanticorps avaient déjà été décrits dans d'autres troubles. Les spécificités individuelles de ces anticorps maternels sont faibles et ne pourraient être augmentées de manière significative qu'en utilisant certaines combinaisons de réactivité des anticorps maternels. Ces marqueurs candidats doivent également être validés par des groupes de recherche indépendants, en particulier compte tenu du jeu de combinaisons spécifique décrit. Cependant, une contribution active de certains autoanticorps chez les mères au développement des TSA chez leurs enfants recueille de plus en plus de preuves. Le transfert passif d'IgG de mères d'enfants avec TSA chez des souris gravides ou l'immunisation de souris femelles par LDHA / B, STIP1 et CRMP1 entraîne des modifications biologiques et comportementales pertinentes liées aux TSA au printemps. Les relations individuelles de ces auto-anticorps avec des processus biologiques spécifiques n'ont pas été établies et il est fort probable qu'une combinaison d'auto-anticorps soit nécessaire pour obtenir un effet comportemental clair. Ces modèles sont néanmoins convaincants pour approfondir les détails de la perturbation des processus précoces du neurodéveloppement pendant la grossesse, induite par les auto-anticorps, conduisant éventuellement à des déficits comportementaux liés aux TSA plus tard dans la vie.

Front Immunol. 2019 Jul 19;10:1474. doi: 10.3389/fimmu.2019.01474. eCollection 2019.

Antigenic Targets of Patient and Maternal Autoantibodies in Autism Spectrum Disorder

Mazón-Cabrera R¹, Vandormael P¹, Somers V¹.

Author information

1

Biomedical Research Institute, Faculty of Medicine and Life Science, Hasselt University, Diepenbeek, Belgium.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder whose behavioral symptoms become apparent in early childhood. The underlying pathophysiological mechanisms are only partially understood and the clinical manifestations are heterogeneous in nature, which poses a major challenge for diagnosis, prognosis and intervention. In the last years, an important role of a dysregulated immune system in ASD has emerged, but the mechanisms connecting this to a disruption of brain development are still largely unknown. Although ASD is not considered as a typical autoimmune disease, self-reactive antibodies or autoantibodies against a wide variety of targets have been found in a subset of ASD patients. In addition, autoantibodies reactive to fetal brain proteins have also been described in the prenatal stage of neurodevelopment, where they can be transferred from the mother to the fetus by transplacental transport. In this review, we give an extensive overview of the antibodies described in ASD according to their target antigens, their different origins, and timing of exposure during neurodevelopment.

PMID:31379804

PMCID:PMC6659315

DOI:10.3389/fimmu.2019.01474

Epigénétique et organoïdes cérébraux: des directions prometteuses dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) affectent 1 sur 68 enfants aux États-Unis selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ils se caractérisent par des déficiences dans les interactions sociales et la communication, des schémas de comportements restrictifs et répétitifs et des intérêts. En raison de la complexité du trouble, seul un nombre limité d'options de traitement sont disponibles principalement pour les enfants qui soulagent mais ne guérissent pas les symptômes invalidants. 

Des études confirment un lien génétique, mais les facteurs environnementaux, tels que les médicaments, les toxines et les infections maternelles pendant la grossesse, ainsi que les complications à la naissance jouent également un rôle. Certaines études indiquent un ensemble de gènes candidats avec différents profils de méthylation de l'ADN dans les TSA par rapport aux individus en bonne santé. Ainsi, les altérations épigénétiques pourraient aider à combler le fossé gène-environnement dans le déchiffrement de la neurobiologie sous-jacente de l'autisme. Cependant, les études d'association à l'échelle de l'épigénome (EWAS) ont principalement inclus un nombre très limité d'échantillons de cerveau post-mortem. Par conséquent, les modèles cellulaires imitant le développement du cerveau in vitro seront d'une grande importance pour étudier les altérations épigénétiques critiques et quand elles peuvent se produire.  

Cette revue donnera un aperçu de l'état de l'art concernant les connaissances sur les changements épigénétiques dans l'autisme et comment une nouvelle expertise de pointe basée sur des modèles de cellules souches tridimensionnelles (organites du cerveau) peut contribuer à élucider les multiples aspects des mécanismes du trouble.

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):14. doi: 10.1038/s41398-017-0062-x.

Epigenetics and cerebral organoids: promising directions in autism spectrum disorders

Forsberg SL¹, Ilieva M², Maria Michel T^1,3,4.

Author information

1

Department of Psychiatry, Institute for Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.

2

Department of Psychiatry, Institute for Clinical Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. milieva@health.sdu.dk.

3

Department of Psychiatry, Psychiatry in the region of Southern Denmark, Odense, Denmark.

4

Odense Center for Applied Neuroscience BRIDGE, University of Southern Denmark, Psychiatry in the Region of Southern Denmark, Odense University Hospital, Odense, Denmark.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) affect 1 in 68 children in the US according to the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). It is characterized by impairments in social interactions and communication, restrictive and repetitive patterns of behaviors, and interests. Owing to disease complexity, only a limited number of treatment options are available mainly for children that alleviate but do not cure the debilitating symptoms. Studies confirm a genetic link, but environmental factors, such as medications, toxins, and maternal infection during pregnancy, as well as birth complications also play a role. Some studies indicate a set of candidate genes with different DNA methylation profiles in ASD compared to healthy individuals. Thus epigenetic alterations could help bridging the gene-environment gap in deciphering the underlying neurobiology of autism. However, epigenome-wide association studies (EWAS) have mainly included a very limited number of postmortem brain samples. Hence, cellular models mimicking brain development in vitro will be of great importance to study the critical epigenetic alterations and when they might happen. This review will give an overview of the state of the art concerning knowledge on epigenetic changes in autism and how new, cutting edge expertise based on three-dimensional (3D) stem cell technology models (brain organoids) can contribute in elucidating the multiple aspects of disease mechanisms.

PMID:29317608

DOI:10.1038/s41398-017-0062-x

Explorer les corrélats neuronaux de la perception du stress lexical en anglais chez les enfants bilingues chinois-anglais avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme": Une étude ERP

Aperçu: G.M.

Des études antérieures ont révélé que les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) étaient moins sensibles aux variations du stress lexical dans leur langue maternelle que les contrôles au développement typique (DT). Cependant, aucune étude n'a été menée pour explorer la perception du stress lexical dans la seconde langue chez les personnes avec dTSA. En utilisant la mesure des ERP (potentiels liés aux événements) avec un paradigme inhabituel, la présente étude a examiné et comparé les réponses neuronales des enfants bilingues chinois-anglais avec dTSA et des témoins DT dans le traitement du stress lexical anglais.  

Les résultats ont montré que comparativement aux témoins au développement typique, les enfants avec dTSA manifestaient une amplitude de MMN (négativité de désappariement) réduite sur les sites temporaux-pariétaux et pariétaux gauches, indiquant qu'ils étaient moins sensibles au stress lexical. Cependant, une réponse MMN plus négative a été trouvée pour le groupe TSA que pour le groupe de développement typique aux sites central-pariétal, temporal-pariétal et temporel droit. De plus, l'hémisphère droit était plus activé que l'hémisphère gauche pour le groupe TSA, ce qui pourrait découler de l'asymétrie inversée de l'activation cérébrale chez les personnes avec dTSA lors du traitement de stimuli liés au langage.

Neurosci Lett. 2017 Dec 14;666:158-164. doi: 10.1016/j.neulet.2017.12.031.

Exploring the neural correlates of lexical stress perception in english among Chinese-English bilingual children with autism spectrum disorder: An ERP study

Zhang J¹, Meng Y², Tong X³, Yuan Z⁴, Wu C⁵, Ieong SL⁵.

Author information

1

Faculty of Education, University of Macau, Macau, China. Electronic address: juanzhang@umac.mo.

2

Faculty of Education, University of Macau, Macau, China. Electronic address: yb57105@umac.mo.

3

Institute of Psychological Sciences, Zhejiang Key Laboratory for Research in Assessment of Cognitive Impairments, and Center for Cognition and Brain Disorders, Hangzhou Normal University, China.

4

Faculty of Health Sciences, University of Macau, Macau, China.

5

Faculty of Education, University of Macau, Macau, China.

Abstract

Previous studies found that individuals with autism spectrum disorder (ASD) were less sensitive to the variations of lexical stress in their native language than typically developing controls. However, no study has been conducted to explore the perception of lexical stress in the second language among individuals with ASD. Using ERPs (event-related potentials) measurement with an oddball paradigm, the current study examined and compared the neural responses by Chinese-English bilingual children with ASD and typically developing controls in the processing of English lexical stress. The results showed that when compared with typically developing controls, children with ASD manifested reduced MMN (mismatch negativity) amplitude at the left temporal-parietal and parietal sites, indicating that they were less sensitive to lexical stress. However, a more negative MMN response was found for ASD group than for typically developing group at the right central-parietal, temporal-parietal, and temporal sites. In addition, the right hemisphere was more activated than the left hemisphere for ASD group, which might be derived from the reversed asymmetry of brain activation for individuals with ASD when processing language-related stimuli.

PMID:29248615

DOI:10.1016/j.neulet.2017.12.031

Mov10 supprime les rétroéléments et régule le développement et le fonctionnement neuronal dans le cerveau en développement

Aperçu: G.M.

Le virus de la leucémie de Moloney 10 (Mov10) est une hélicase (source Wiki: protéines qui utilisent l‘énergie d’hydrolyse de l’ATP ou du GTP pour catalyser l’ouverture d’acides nucléiques (ADN ou ARN) appariés sous forme double brins. ) d'ARN qui intervient sur l'accès du complexe RISC aux ARN messagers (ARNm).  

Mov10 est essentiel pour le développement neuronal normal et la fonction du cerveau. Mov10 se lie préférentiellement aux ARN impliqués dans la liaison de l'actine, la projection neuronale et le cytosquelette. Il s'agit d'une fonction complètement nouvelle et extrêmement importante pour Mov10 dans le développement neuronal et établit un précédent pour Mov10 être un candidat important dans les troubles neurologiques qui ont des causes cytoarchitecturales sous-jacentes comme l'autisme et la maladie d'Alzheimer.

BMC Biol. 2017 Jun 29;15(1):54. doi: 10.1186/s12915-017-0387-1.

Mov10 suppresses retroelements and regulates neuronal development and function in the developing brain

Skariah G¹, Seimetz J², Norsworthy M³, Lannom MC³, Kenny PJ³, Elrakhawy M³, Forsthoefel C⁴, Drnevich J⁵, Kalsotra A^2,4, Ceman S^6,7,8.

Author information

1

Neuroscience Program, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA.

2

Biochemistry, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA.

3

Cell and Developmental Biology, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA.

4

College of Medicine, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA.

5

High-Performance Biological Computing, Roy J. Carver Biotechnology Center, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA.

6

Neuroscience Program, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA. sceman@illinois.edu.

7

Cell and Developmental Biology, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA. sceman@illinois.edu.

8

College of Medicine, University of Illinois-Urbana Champaign, Urbana, IL, 61801, USA. sceman@illinois.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Moloney leukemia virus 10 (Mov10) is an RNA helicase that mediates access of the RNA-induced silencing complex to messenger RNAs (mRNAs). Until now, its role as an RNA helicase and as a regulator of retrotransposons has been characterized exclusively in cell lines. We investigated the role of Mov10 in the mouse brain by examining its expression over development and attempting to create a Mov10 knockout mouse. Loss of both Mov10 copies led to early embryonic lethality.

RESULTS:

Mov10 was significantly elevated in postnatal murine brain, where it bound retroelement RNAs and mRNAs. Mov10 suppressed retroelements in the nucleus by directly inhibiting complementary DNA synthesis, while cytosolic Mov10 regulated cytoskeletal mRNAs to influence neurite outgrowth. We verified this important function by observing reduced dendritic arborization in hippocampal neurons from the Mov10 heterozygote mouse and shortened neurites in the Mov10 knockout Neuro2A cells. Knockdown of Fmrp also resulted in shortened neurites. Mov10, Fmrp, and Ago2 bound a common set of mRNAs in the brain. Reduced Mov10 in murine brain resulted in anxiety and increased activity in a novel environment, supporting its important role in the development of normal brain circuitry.

CONCLUSIONS:

Mov10 is essential for normal neuronal development and brain function. Mov10 preferentially binds RNAs involved in actin binding, neuronal projection, and cytoskeleton. This is a completely new and critically important function for Mov10 in neuronal development and establishes a precedent for Mov10 being an important candidate in neurological disorders that have underlying cytoarchitectural causes like autism and Alzheimer's disease.

PMID:28662698

DOI:10.1186/s12915-017-0387-1

Développement du cerveau structurel chez les enfants et les adolescents en santé

Aperçu: G.M.

La maturation du cerveau progresse tout au long de l'enfance jusqu'à l'adolescence. L'étude du mécanisme du développement du cerveau au cours de ces périodes chez les personnes en bonne santé est nécessaire à certaines fins cliniques.  

La morphométrie basée sur Voxel (VBM) est un moyen efficace d'analyser les images de résonance magnétique cérébrale (IRM) chez les enfants et les adolescents, car les structures cérébrales chez les enfants et les adolescents varient considérablement en fonction de leur âge, de leur sexe et de plusieurs autres facteurs.  

Dans cet article, on discute de l'information provenant d'études utilisant VBM concernant la relation entre le développement du cerveau structurel chez les enfants et les adolescents en bonne santé et l'âge, le style de vie, les parents et les variations génétiques. 

Brain Nerve. 2017 May;69(5):539-545. doi: 10.11477/mf.1416200780.

[Structural Brain Development in Healthy Children and Adolescents]

[Article in Japanese]

Matsudaira I¹, Kawashima R, Taki Y.

Author information

1

Department of Nuclear Medicine and Radiology, Institute of Development, Aging and Cancer, Tohoku University.

Abstract

Brain maturation progresses throughout childhood into adolescence. Investigating the mechanism of brain development during these periods in healthy people is necessary for some clinical purposes. For example, these mechanisms are needed to investigate the mechanism of impaired brain maturation in neurodevelopmental disorders-such as autism spectrum disorders or attention-deficit hyper disorder-and improve early prevention of psychiatric or neurodegenerative diseases like depression or Alzheimer's disease. Voxel-based morphometry (VBM) is an effective way to analyze brain magnetic resonance images (MRI) of children and adolescents, as the brain structures of children and adolescents vary widely depending on their age, sex, and several other factors. In this article, information from studies using VBM about the relationship between structural brain development in healthy children and adolescents and age, life style, parenting, and genetic variations is discussed.

PMID: 28479531

DOI: 10.11477/mf.1416200780

L'hypoconnectivité fonctionnelle de l'ensemble du cerveau comme endophénotype de l'autisme chez les adolescents

Traduction: G.M.

Neuroimage Clin. 2015 Aug 7;9:140-152.

Whole-brain functional hypoconnectivity as an endophenotype of autism in adolescents

Moseley RL¹, Ypma RJ², Holt RJ³, Floris D³, Chura LR³, Spencer MD³, Baron-Cohen S⁴, Suckling J⁵, Bullmore E⁶, Rubinov M⁷.

Author information

• ¹Department of Psychiatry, Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK.
• ²Department of Psychiatry, Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK ; University of Cambridge, Hughes Hall, Cambridge, UK.
• ³Autism Research Centre, Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK.
• ⁴Autism Research Centre, Department of Psychiatry, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Cambridge Lifespan Asperger Syndrome Service (CLASS) Clinic, Cambridgeshire and Peterborough National Health Service Foundation Trust, Cambridge, UK.
• ⁵Department of Psychiatry, Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Department of Experimental Psychology, Behavioural and Clinical Neuroscience Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Cambridgeshire & Peterborough National Health Service Foundation Trust, Cambridge, UK.
• ⁶Department of Psychiatry, Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Department of Experimental Psychology, Behavioural and Clinical Neuroscience Institute, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Cambridgeshire & Peterborough National Health Service Foundation Trust, Cambridge, UK ; ImmunoPsychiatry, Alternative Discovery & Development, GlaxoSmithKline, Stevenage, UK.
• ⁷Department of Psychiatry, Brain Mapping Unit, University of Cambridge, Cambridge, UK ; Churchill College, University of Cambridge, Cambridge, UK.

Abstract

Endophenotypes are heritable and quantifiable markers that may assist in the identification of the complex genetic underpinnings of psychiatric conditions. Here we examined global hypoconnectivity as an endophenotype of autism spectrum conditions (ASCs). We studied well-matched groups of adolescent males with autism, genetically-related siblings of individuals with autism, and typically-developing control participants. We parcellated the brain into 258 regions and used complex-network analysis to detect a robust hypoconnectivity endophenotype in our participant group. We observed that whole-brain functional connectivity was highest in controls, intermediate in siblings, and lowest in ASC, in task and rest conditions. We identified additional, local endophenotype effects in specific networks including the visual processing and default mode networks. Our analyses are the first to show that whole-brain functional hypoconnectivity is an endophenotype of autism in adolescence, and may thus underlie the heritable similarities seen in adolescents with ASC and their relatives.
Les endophénotypes (Note de traduction: En génétique, le phénoptype est l'ensemble des caractères observables d'un individu; l'endophenotype est un terme génétique épidémiologique qui est utilisé pour séparer les symptômes comportementaux en phénotypes plus stables avec un lien génétique clair) sont des marqueurs héréditaires et quantifiables qui peuvent aider à l'identification des fondements génétiques complexes de troubles psychiatriques. Ici nous avons examiné l'hypoconnectivité globale comme un endophénotype des troubles du spectre de l'autisme (CSA). Nous avons étudié des groupes bien appariés d'adolescents avec autisme, des frères et sœurs liés génétiquement à des personnes avec autisme, et des participants contrôle au développement typique. Nous avons parcellisé le cerveau en 258 régions et utilisé l'analyse de réseau complexe pour détecter une hypoconnectivité endophénotype solide dans notre groupe de participants. Nous avons observé que la connectivité fonctionnelle du cerveau entier était plus élevée dans le groupe témoin, intermédiaire dans la fratrie, et la plus basse dans le TSA, pendant la tâche et au repos. Nous avons identifié des effets supplémentaires, d'endophénotype locaux suppémentaires dans des réseaux spécifiques, y compris les réseaux de traitement visuel et de mode par défaut. Nos analyses sont les premières à montrer que l'hypoconnectivité fonctionnelle de l'ensemble du cerveau est un endophénotype de l'autisme à l'adolescence, et peuvent donc sous-tendre les similitudes héréditaires observées chez les adolescents avec TSA et leurs parents. 

PMID: 26413477

Le rôle des modifications de circuits cérébelleux dans la physiopathologie des troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

Front Neurosci. 2015 Sep 1;9:296. doi: 10.3389/fnins.2015.00296. eCollection 2015.

The role of cerebellar circuitry alterations in the pathophysiology of autism spectrum disorders

Mosconi MW¹, Wang Z², Schmitt LM², Tsai P³, Sweeney JA⁴.

Author information

• ¹Clinical Child Psychology Program and Schiefelbusch Institute for Life Span Studies, University of Kansas Lawrence, KS, USA ; Center for Autism and Developmental Disabilities, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA.
• ²Center for Autism and Developmental Disabilities, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA.
• ³Center for Autism and Developmental Disabilities, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Neurology and Neurotherapeutics, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA.
• ⁴Center for Autism and Developmental Disabilities, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA ; Department of Pediatrics, University of Texas Southwestern Dallas, TX, USA.

Abstract

The cerebellum has been repeatedly implicated in gene expression, rodent model and post-mortem studies of autism spectrum disorder (ASD). How cellular and molecular anomalies of the cerebellum relate to clinical manifestations of ASD remains unclear. Separate circuits of the cerebellum control different sensorimotor behaviors, such as maintaining balance, walking, making eye movements, reaching, and grasping. Each of these behaviors has been found to be impaired in ASD, suggesting that multiple distinct circuits of the cerebellum may be involved in the pathogenesis of patients' sensorimotor impairments. We will review evidence that the development of these circuits is disrupted in individuals with ASD and that their study may help elucidate the pathophysiology of sensorimotor deficits and core symptoms of the disorder. Preclinical studies of monogenetic conditions associated with ASD also have identified selective defects of the cerebellum and documented behavioral rescues when the cerebellum is targeted. Based on these findings, we propose that cerebellar circuits may prove to be promising targets for therapeutic development aimed at rescuing sensorimotor and other clinical symptoms of different forms of ASD. 
Le cervelet a été impliqué à plusieurs reprises dans l'expression des gènes, le modèle murin et les études post-mortem des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Comment les anomalies cellulaires et moléculaires du cervelet se rapportent à des manifestations cliniques des TSA demeure incertain. Des circuits séparés du cervelet contrôlent différents comportements sensorimoteurs, tels que le maintien de l'équilibre, la marche, faire des mouvements oculaires, atteindre et saisir. Chacun de ces comportements a été trouvé comme étant altéré dans les TSA, ce qui suggère que plusieurs circuits distincts du cervelet peuvent être impliqués dans la pathogenèse de troubles sensorimoteurs des "patients". Nous allons examiner les preuves que le développement de ces circuits est perturbé chez les personnes avec un diagnostic de TSA et que leur étude pourrait aider à élucider la physiopathologie des déficits sensorimoteurs et les principaux symptômes de la maladie. Des études précliniques de conditions monogéniques associées au TSA ont également identifié des défauts sélectifs du cervelet et des "behavioral rescues" documentés lorsque le cervelet est ciblé. Basé sur ces résultats, nous proposons que les circuits cérébelleux peuvent se révéler être des cibles prometteuses pour le développement thérapeutique visant à sauver des symptômes sensorimoteurs et d'autres symptômes cliniques de différentes formes de TSA.

PMID: 26388713

IRM ou pas d'IRM! Est-ce que l'IRM cérébral pourrait être une invetigation de routine chez les enfants avec des troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.

Acta Neurol Belg. 2014 Oct 26. [Epub ahead of print]

MRI or not to MRI! Should brain MRI be a routine investigation in children with autistic spectrum disorders?

Zeglam AM¹, Al-Ogab MF, Al-Shaftery T.

Author information

• ¹Al-Khadra Teaching Hospital, Tripoli, Libya, adelzeglam@Gmail.com

Résumé

Evaluer l'utilisation de routine de l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du cerveau et estimer la prévalence des anomalies du cerveau chez les enfants se présentant à la clinique Neurodéveloppement d'Al-Khadra Hôpital (NDC-KH), Tripoli, Libye avec des troubles du spectre autistique (TSA). Les dossiers de tous les enfants avec des TSA présentés à la NDC-KH sur une période de 4 ans (de Janvier 2009 à Décembre 2012) ont été examinés. Tous les IRM ont été acquis avec un 1,5-T Philips (3-D T1, T2, FLAIR coronaire et des séquences axiales). Les IRM ont été signalés comme étant normaux, anormaux ou sans anomalies significatives par un neuroradiologue consultant. Mille soixante-cinq enfants ont été inclus dans l'étude. Sept cent quatre-vingt-deux enfants (72,7%) ont eu une IRM cérébrale dont 555 (71%) étaient des garçons. 26 enfants (24 garçons et 2 filles) (3,3%) ont montré à l'IRM des anomalies (8 changements leukodystrophic, 4 leucomalacie périventriculaire, 3 atrophie du cerveau, 2 sclérose tubéreuse de Bourneville, 2 changements vasculaires, 1 pinéaloblastome, 1 angiome cérébelleux, une hypoplasie cérébelleuse, 3 agénésie du corps calleux, kyste 1 neuro-épithéliale). Un taux anormalement élevé d'anomalies IRM a été trouvé dans la première grande série d'enquêtes d'IRM cliniques chez les enfants avec autisme. Ces résultats pourraient contribuer à la poursuite des recherches sur la pathogénie des troubles du spectre autistique. 

Abstract

To evaluate the routine usage of Magnetic Resonance Imaging (MRI) of brain and estimate the prevalence of brain abnormalities in children presenting to the Neurodevelopment Clinic of Al-Khadra Hospital (NDC-KH), Tripoli, Libya with autistic spectrum disorders (ASD). The records of all children with ASD presented to NDC-KH over 4-year period (from January 2009 to December 2012) were reviewed. All MRIs were acquired with a 1.5-T Philips (3-D T1, T2, FLAIR coronal and axial sequences). MRIs were reported to be normal, abnormal or no significant abnormalities by a consultant neuroradiologist. One thousand and seventy-five children were included in the study. Seven hundred and eighty-two children (72.7 %) had an MRI brain of whom 555 (71 %) were boys. 26 children (24 males and 2 females) (3.3 %) demonstrated MRI abnormalities (8 leukodystrophic changes, 4 periventricular leukomalacia, 3 brain atrophy, 2 tuberous sclerosis, 2 vascular changes, 1 pineoblastoma, 1 cerebellar angioma, 1 cerebellar hypoplasia, 3 agenesis of corpus callosum, 1 neuro-epithelial cyst). An unexpectedly high rate of MRI abnormalities was found in the first large series of clinical MRI investigations in children with autism. These results could contribute to further research into the pathogenesis of autistic spectrum disorder.

PMID: 25344829