L'élévation du numéro de copie des gènes 22q11.2 arrête la maturation développementale de la capacité de la mémoire de travail et la neurogenèse de l'hippocampe chez les adultes

Aperçu: G.M.

La capacité de mémoire de travail, une composante essentielle de la fonction exécutive, s'élargit développementalement depuis l'enfance jusqu'à l'âge adulte. Des anomalies dans ce processus de développement sont observées chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans la schizophrénie et les déficiences intellectuelles (DI), impliquant ce processus atypique dans la trajectoire des troubles neuropsychiatriques du développement.  

Cependant, les substrats cellulaires et neuronaux sous-jacents à ce processus ne sont pas compris. La duplication et la triplication de la variation du nombre de copies de 22q11.2 sont associées de façon constante et solide aux déficits cognitifs du TSA et de la DI chez les humains, et la surexpression des petits segments 22q11.2 récapitule les aspects dimensionnels des troubles neuropsychiatriques du développement chez la souris.  

En utilisant une approche d'expression génique sélective par type de région et de cellule, les chercheurs ont démontré que les élévations des nombres de copies de deux gènes (COMT, Tbx1), codés dans les deux petits segments 22q11.2 dans l'hippocampe, empêche la maturation du développement de la capacité de mémoire de travail chez la souris. 

Ces données fournissent une preuve de l'hypothèse nouvelle selon laquelle les élévations des nombres de copies de ces gènes 22q11.2 modifient la trajectoire développementale de la capacité de la mémoire de travail via une neurogénèse adulte sous-optimale dans l'hippocampe.

Mol Psychiatry. 2017 Aug 22. doi: 10.1038/mp.2017.158.

Copy number elevation of 22q11.2 genes arrests the developmental maturation of working memory capacity and adult hippocampal neurogenesis

Boku S¹, Izumi T^1,2, Abe S¹, Takahashi T¹, Nishi A¹, Nomaru H¹, Naka Y¹, Kang G¹, Nagashima M¹, Hishimoto A¹, Enomoto S¹, Duran-Torres G³, Tanigaki K⁴, Zhang J⁵, Ye K⁶, Kato S⁷, Männistö PT³, Kobayashi K⁷, Hiroi N^1,8,9.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

2

Department of Neuropharmacology, Hokkaido University Graduate School of Medicine, Sapporo, Japan.

3

Division of Pharmacology and Toxicology, Faculty of Pharmacy, University of Helsinki, Helsinki, Finland.

4

Research Institute, Shiga Medical Center, Moriyama-shi, Shiga, Japan.

5

Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

6

Department of Epidemiology &Population Health, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

7

Department of Molecular Genetics, Institute of Biomedical Sciences, Fukushima Medical University School of Medicine, Fukushima, Japan.

8

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

9

Department of Genetics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA.

Abstract

Working memory capacity, a critical component of executive function, expands developmentally from childhood through adulthood. Anomalies in this developmental process are seen in individuals with autism spectrum disorder (ASD), schizophrenia and intellectual disabilities (ID), implicating this atypical process in the trajectory of developmental neuropsychiatric disorders. However, the cellular and neuronal substrates underlying this process are not understood. Duplication and triplication of copy number variants of 22q11.2 are consistently and robustly associated with cognitive deficits of ASD and ID in humans, and overexpression of small 22q11.2 segments recapitulates dimensional aspects of developmental neuropsychiatric disorders in mice. We capitalized on these two lines of evidence to delve into the cellular substrates for this atypical development of working memory. Using a region- and cell-type-selective gene expression approach, we demonstrated that copy number elevations of catechol-O-methyl-transferase (COMT) or Tbx1, two genes encoded in the two small 22q11.2 segments, in adult neural stem/progenitor cells in the hippocampus prevents the developmental maturation of working memory capacity in mice. Moreover, copy number elevations of COMT or Tbx1 reduced the proliferation of adult neural stem/progenitor cells in a cell-autonomous manner in vitro and migration of their progenies in the hippocampus granular layer in vivo. Our data provide evidence for the novel hypothesis that copy number elevations of these 22q11.2 genes alter the developmental trajectory of working memory capacity via suboptimal adult neurogenesis in the hippocampus.Molecular Psychiatry advance online publication, 22 August 2017; doi:10.1038/mp.2017.158.

PMID:28827761

DOI:10.1038/mp.2017.158

La formation en mémoire de travail chez les enfants souffrant de troubles neuropsychiatriques et le fonctionnement intellectuel léger à limité, le rôle du coaching; Un essai contrôlé randomisé en double aveugle

Aperçu: G.M.

La formation en mémoire de travail (WMT) a permis d'offrir des avantages thérapeutiques aux patients atteints de trouble déficitaire de l'attention avec déficit de l'hyperactivité (TDAH) et aux patients avec des déficiences intellectuelles légères à limitées (MBID; 60 <IQ <85). Cependant, il manque des preuves solides des effets de transfert et des avantages de traitement de la WMT par rapport à la formation placebo. 

Cette étude apportera à la littérature puisque le rôle du coaching dans le WMT de Cogmed n'a pas été étudié auparavant. Elle fournira également des occasions d'enquêter sur une version alternative de WMT dans un grand groupe d'enfants vulnérables, pour lesquels peu de traitements fondés sur des preuves sont disponibles. En fin de compte, cela nous permettra de conseiller les professionnels de la santé mentale et les écoles d'éducation spéciale sur l'utilisation de ce type d'intervention pour les enfants atteints de MBID et des troubles neuropsychiatriques. 

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BMC Psychiatry. 2017 Mar 28;17(1):114. doi: 10.1186/s12888-017-1274-6.

Working memory training in children with neuropsychiatric disorders and mild to borderline intellectual functioning, the role of coaching; a double-blind randomized controlled trial

Roording-Ragetlie S^1,2, Klip H³, Buitelaar J^3,4,5, Slaats-Willemse D^3,6.

Author information

1

Karakter Child and Adolescent Psychiatry, Nijmegen, The Netherlands. s.roording@karakter.com

2

Karakter Child and Adolescent Psychiatry, Utrechtseweg 320, 6862 BC, Oosterbeek, The Netherlands. s.roording@karakter.com.

3

Karakter Child and Adolescent Psychiatry, Nijmegen, The Netherlands.

4

Department of Cognitive Neuroscience, Radboud University Medical Centre, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen, The Netherlands.

5

Centre for Cognitive Neuroimaging, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands.

6

Department of Psychiatry, Radboud University Medical Centre, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen, The Netherlands.

Abstract

BACKGROUND:

Working memory training (WMT) has been shown to offer therapeutic benefits to both patients with Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and patients with mild to borderline Intellectual Disabilities (MBID; 60 < IQ < 85). However, robust evidence for transfer effects and treatment benefits of WMT over placebo training are lacking. Owing to the nature of double-blind research designs in RCTs, children have received non-specific coaching not based on their actual training performance. Active coaching based on individual training results (such as in clinical practice) might enhance the efficacy of Cogmed WMT. Furthermore, clinical experience and the general treatment approach to these vulnerable children has shown that the intensity and duration of WMT is often too stressful. This study therefore investigated the efficacy of a less intensive, but more prolonged Cogmed WMT (including active personalized coaching and feedback) in reducing behavioral symptoms and improving neurocognitive functioning and academic achievements in children with MBID and neuropsychiatric disorders.

METHODS/DESIGN:

A double-blind RCT with children (age 10.0-13.11) with neuropsychiatric disorders (ADHD and/or autism spectrum disorder (ASD)) and MBID (IQ: 60 < IQ < 85). Two groups (each n = 26) will receive Cogmed WMT (version R/M) at home or at school for 8 weeks, 4 days a week, at 30 min a day. One group will receive active personalized coaching and feedback based on their actual individual performance during Cogmed training. The other group will only receive general non-personalized coaching (i.e. no receive personalized coaching and feedback). Both groups will undergo a neurocognitive assessment (working memory, executive functioning, academic achievements) before and after training and complete several questionnaires (behavioral problems, parenting style) with a 6 months follow-up.

DISCUSSION:

This study will add to the literature since the role of coaching in Cogmed WMT has not been studied before. It will also provide opportunities to investigate an alternative version of WMT in a large group of vulnerable children, for whom few evidence-based treatments are available. Ultimately, this will allow us to advise mental health care professionals and special education schools about the use of this type of intervention for children with MBID and neuropsychiatric disorders.

TRIAL REGISTRATION:

Dutch Trial Register. NTR5223 . Registration date 06-09-2015.

PMID: 28351374

DOI: 10.1186/s12888-017-1274-6

La charge de mémoire de travail affecte le comportement répétitif mais pas la flexibilité cognitive dans le trouble du spectre de l'autisme chez l'adolescent

Traduction partielle: G.M.

World J Biol Psychiatry. 2017 Mar 16:1-12. doi: 10.1080/15622975.2017.1296973. [Epub ahead of print]

Working memory load affects repetitive behaviour but not cognitive flexibility in adolescent autism spectrum disorder

Wolff N¹, Chmielewski WX¹, Beste C^1,2, Roessner V¹.

Author information

1

a Cognitive Neurophysiology, Department of Child and Adolescent Psychiatry , Faculty of Medicine of the TU Dresden , Dresden , Germany.

2

b Experimental Neurobiology , National Institute of Mental Health , Klecany , Czech Republic.

Abstract

OBJECTIVES:

Le trouble du spectre de l'autisme(TSA) est associé à un comportement répétitif et stéréotypé, ce qui suggère que la flexibilité cognitive peut être déficitaire dans le TSA. Un aspect central, mais non examiné, pour comprendre les déficits possibles du comportement flexible dans les TSA concerne (i) le rôle de la mémoire de travail et (ii) les mécanismes neurophysiologiques sous-jacents aux modulations comportementales.
Autism spectrum disorder (ASD) is associated with repetitive and stereotyped behaviour, suggesting that cognitive flexibility may be deficient in ASD. A central, yet not examined aspect to understand possible deficits in flexible behaviour in ASD relates (i) to the role of working memory and (ii) to neurophysiological mechanisms underlying behavioural modulations.

METHODS:

We analysed behavioural and neurophysiological (EEG) correlates of cognitive flexibility using a task-switching paradigm with and without working memory load in adolescents with ASD and typically developing controls (TD).

RESULTS:

Adolescents with ASD versus TD show similar performance in task switching with no memory load, indicating that 'pure' cognitive flexibility is not in deficit in adolescent ASD. However performance during task repetition decreases with increasing memory load. Neurophysiological data reflect the pattern of behavioural effects, showing modulations in P2 and P3 event-related potentials.

CONCLUSIONS:

Les exigences de mémoire de travail affectent le comportement répétitif alors que les processus de flexibilité cognitive ne sont pas affectés. Les effets émergent en raison des déficits dans les processus attentionnels préparatoires et des déficits dans l'activation des règles de tâche, l'organisation et la mise en œuvre des ensembles de tâches lorsque le comportement répétitif est concerné. On peut spéculer que le mode de réponse habituel dans le TSA (c'est-à-dire le comportement répétitif) est particulièrement vulnérable aux exigences supplémentaires sur les processus de contrôle exécutif.
Working memory demands affect repetitive behaviour while processes of cognitive flexibility are unaffected. Effects emerge due to deficits in preparatory attentional processes and deficits in task rule activation, organisation and implementation of task sets when repetitive behaviour is concerned. It may be speculated that the habitual response mode in ASD (i.e. repetitive behaviour) is particularly vulnerable to additional demands on executive control processes.

PMID: 28299954

DOI: 10.1080/15622975.2017.1296973

Mémoire de travail et formation à la flexibilité cognitive pour les enfants ayant un trouble du spectre autistique: un essai contrôlé randomisé.

Traduction: G.M.

J Child Psychol Psychiatry. 2014 Sep 26. doi: 10.1111/jcpp.12324. [Epub ahead of print]

Working memory and cognitive flexibility-training for children with an autism spectrum disorder: a randomized controlled trial

de Vries M¹, Prins PJ, Schmand BA, Geurts HM.

Author information

• ¹Univeristy of Amsterdam, Amsterdam, the Netherlands; Dutch Autism and ADHD Research Center, Amsterdam, the Netherlands.

Abstract

BACKGROUND:

People with autism spectrum disorders (ASDs) experience executive function (EF) deficits. There is an urgent need for effective interventions, but in spite of the increasing research focus on computerized cognitive training, this has not been studied in ASD. Hence, we investigated two EF training conditions in children with ASD.
Les personnes avec des troubles du spectre autistique (TSA) éprouvent des déficits dans la fonction exécutive (EF). Il y a un besoin urgent pour des interventions efficaces, mais en dépit de l'accent mis sur la recherche sur l'entraînement cognitif informatisé, cela n'a pas été étudié dans les TSA. Par conséquent, nous avons étudié deux conditions d'entrainement de EF chez les enfants avec TSA.

METHODS:

In a randomized controlled trial, children with ASD (n = 121, 8-12 years, IQ > 80) were randomly assigned to an adaptive working memory (WM) training, an adaptive cognitive flexibility-training, or a non-adaptive control training (mock-training). Braingame Brian, a computerized EF-training with game-elements, was used. Outcome measures (pretraining, post-training, and 6-week-follow-up) were near-transfer to trained EFs, far-transfer to other EFs (sustained attention and inhibition), and parent's ratings of daily life EFs, social behavior, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD)-behavior, and quality of life.

RESULTS

Attrition-rate was 26%. Children in all conditions who completed the training improved in WM, cognitive flexibility, attention, and on parent's ratings, but not in inhibition. There were no significant differential intervention effects, although children in the WM condition showed a trend toward improvement on near-transfer WM and ADHD-behavior, and children in the cognitive flexibility condition showed a trend toward improvement on near-transfer flexibility.
Les taux d'attrition (Note de trad. : contraire de la rétention) était de 26%. Les enfants de toutes conditions qui ont terminé la formation étaient plus performants dans WM, la flexibilité cognitive, l'attention, et sur ​​les évaluations des parents, mais pas dans l'inhibition. Il y avait pas d'effets significatifs d'intervention différentielles, bien que les enfants dans la condition WM ont montré une tendance à l'amélioration dans les transferts de proximité entre WM et les comportements TDAH, et les enfants dans la condition de flexibilité cognitive ont montré une tendance à l'amélioration de la flexibilité du transfert proche (Note de trad.: application directe de l'apprentissage demandant un haut niveau de traitement cognitif)

CONCLUSION

Although children in the WM condition tended to improve more in WM and ADHD-behavior, the lack of differential improvement on most outcome measures, the absence of a clear effect of the adaptive training compared to the mock-training, and the high attrition rate suggest that the training in its present form is probably not suitable for children with ASD.
Bien que les enfants dans la condition WM tendent à s'améliorer davantage dans WM et dans le comportement TDAH, l'absence d'amélioration différentielle sur la plupart des mesures de résultats, l'absence d'un effet évident de la formation d'adaptation par rapport à la simulation de de formation, et le taux élevé d'attrition suggèrent que la formation dans sa forme actuelle n'est probablement pas adaptée pour les enfants avec TSA. 
© 2014 Association for Child and Adolescent Mental Health.

PMID: 25256627