Le développement des interneurones est désorganisé dans les cerveaux prématurés avec lésion diffuse de la matière blanche: observations chez la souris et chez l'homme

Aperçu: G.M.

Une lésion cérébrale prématurée, survenant chez environ 30% des nourrissons nés moins de 32 semaines d'âge gestationnel, est associée à un risque accru de troubles du développement neurologique, tels que le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et le trouble de déficit d'attention avec hyperactivité (TDAH). Le mécanisme de lésion de la matière grise chez les enfants nés avant terme n'est pas clair et est probablement multifactoriel. Cependant, l'inflammation, facteur prédictif de mauvais résultats chez le nouveau-né prématuré, a été associée à une perturbation de la maturation des interneurones dans un certain nombre de modèles animaux. Les interneurones jouent un rôle important dans la régulation du développement cérébral normal et des perturbations dans le développement des interneurones, dont les effets en aval sont impliqués dans l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux. 

Ici, nous utilisons le tissu post mortem de prématurés humains avec ou sans lésion diffuse de la substance blanche (WMI; plage de PMA: 23 + 2 à 28 + 1 pour le groupe non WMI, 26 + 6 à 30 + 0 pour le groupe WMI, p = 0,002 ) et un modèle de lésion de substance blanche diffuse prématurée induite par une inflammation (ip IL-1β, bd, 10 µg / kg / injection chez des souris mâles CD1 de P1-5). 

Les données chez les nouveau-nés prématurés humains montrent des déficits dans le nombre d'interneurones dans le cortex et un retard de croissance des arbres neuronaux à ce stade précoce de développement. Chez la souris, une réduction significative du nombre d'interneurones positifs pour la parvalbumine a été observée à partir du jour postnatal (P) 10. Cette diminution du nombre de neurones de la parvalbumine a été en grande partie corrigée par P40, bien qu'il y ait eu un nombre significativement inférieur de cellules positives pour la parvalbumine associées au réseau périneurones  dans les couches corticales supérieures. 

Ensemble, ces données suggèrent que l'inflammation dans le cerveau prématuré pourrait contribuer à la lésion d'un interneurone spécifique dans la substance grise corticale. Cela pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement postnatal afin de réduire l'incidence et / ou la gravité des troubles du développement neurologique chez les nouveau-nés prématurés.

Front Physiol. 2019 Jul 30;10:955. doi: 10.3389/fphys.2019.00955. eCollection 2019.

Interneuron Development Is Disrupted in Preterm Brains With Diffuse White Matter Injury: Observations in Mouse and Human

Stolp HB^1,2, Fleiss B^2,3,4, Arai Y³, Supramaniam V², Vontell R^2,5, Birtles S², Yates AG^2,6, Baburamani AA², Thornton C^1,2, Rutherford M², Edwards AD², Gressens P^2,3.

Author information

1

Department for Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, London, United Kingdom.

2

Department of Perinatal Imaging & Health, Centre for the Developing Brain, School of Biomedical Engineering and Imaging Science, King's College London, London, United Kingdom.

3

Université de Paris, NeuroDiderot, Inserm, Paris, France.

4

School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Melbourne, VIC, Australia.

5

Department of Neurology, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, FL, United States.

6

Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, United Kingdom.

Abstract

Preterm brain injury, occurring in approximately 30% of infants born <32 weeks gestational age, is associated with an increased risk of neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The mechanism of gray matter injury in preterm born children is unclear and likely to be multifactorial; however, inflammation, a high predictor of poor outcome in preterm infants, has been associated with disrupted interneuron maturation in a number of animal models. Interneurons are important for regulating normal brain development, and disruption in interneuron development, and the downstream effects of this, has been implicated in the etiology of neurodevelopmental disorders. Here, we utilize postmortem tissue from human preterm cases with or without diffuse white matter injury (WMI; PMA range: 23⁺² to 28⁺¹ for non-WMI group, 26⁺⁶ to 30⁺⁰ for WMI group, p = 0.002) and a model of inflammation-induced preterm diffuse white matter injury (i.p. IL-1β, b.d., 10 μg/kg/injection in male CD1 mice from P1-5). Data from human preterm infants show deficits in interneuron numbers in the cortex and delayed growth of neuronal arbors at this early stage of development. In the mouse, significant reduction in the number of parvalbumin-positive interneurons was observed from postnatal day (P) 10. This decrease in parvalbumin neuron number was largely rectified by P40, though there was a significantly smaller number of parvalbumin positive cells associated with perineuronal nets in the upper cortical layers. Together, these data suggest that inflammation in the preterm brain may be a contributor to injury of specific interneuron in the cortical gray matter. This may represent a potential target for postnatal therapy to reduce the incidence and/or severity of neurodevelopmental disorders in preterm infants.

PMID:31417418

PMCID:PMC6683859

DOI:10.3389/fphys.2019.00955

L'acide folique améliore le comportement anormal via l'atténuation du stress oxydatif, de l'inflammation et de la ferroptose chez la souris BTBR T + tf / J modèle de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner les effets de l'acide folique (FA) sur les phénotypes autistiques chez des souris BTBR T + Itpr3tf / J (BTBR) et d'étudier les mécanismes sous-jacents. Les souris ont reçu de la FA (0,2 mg / kg / jour) par voie orale des jours postnatals 14 à 35. 

La supplémentation orale de FA à des souris BTBR a permis de récupérer des comportements stéréotypés et répétitifs, un déficit social et des altérations de l’apprentissage et de la mémoire dans l’espace, probablement en améliorant le stress oxydatif et les réponses inflammatoires en modifiant les voies de signalisation de la ferroptose.

J Nutr Biochem. 2019 Jun 18;71:98-109. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.002.

Folic acid improves abnormal behavior via mitigation of oxidative stress, inflammation, and ferroptosis in the BTBR T+ tf/J mouse model of autism

Zhang Q¹, Wu H², Zou M³, Li L³, Li Q³, Sun C³, Xia W³, Cao Y⁴, Wu L⁵.

Author information

1

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China; Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

2

Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

3

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China.

4

Department of Pharmacology, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China. Electronic address: 437343482@qq.com.

5

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China. Electronic address: wulijiehyd@126.com.

Abstract

The aim of this study was to examine the effects of folic acid (FA) on the autistic phenotypes in BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR) mice and to investigate underlying mechanisms. Mice received FA (0.2 mg/kg/day) orally from postnatal days 14 to 35. Mice were then tested for stereotyped and repetitive behaviors, social interaction, and spatial learning and memory at the end of FA supplementation. Oxidative stress, neuroinflammatory responses and ferroptosis-related proteins in the brain were also evaluated. FA supplementation in BTBR mice reduced repetitive and stereotyped behavior, improved social communication, and enhanced memory and spatial learning. FA supplementation also reduced neuronal loss in hippocampal CA1 regions of the brain and decreased the levels of the proinflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β), Iba-1, IL-18, tumor necrosis factor-a, and IL-6 and glial fibrillary acidic protein in the hippocampus. FA supplementation changed the malondialdehyde and glutathione levels and superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase activities in the hippocampus. FA supplementation inhibited the elevation of the SOD1 and TFR protein levels and enhanced the relative expression levels of glutathione peroxidase 4 and ferroportin 1 in the hippocampus and increased the relative levels of phospho-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and phospho-cAMP-response element binding protein in the hippocampus. FA oral supplementation to BTBR mice rescued stereotyped and repetitive behaviors, social deficit, and spatial learning and memory impairments, likely by improving the oxidative-stress and inflammatory responses by altering the ferroptosis signaling pathways.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31323609

DOI:10.1016/j.jnutbio.2019.05.002

NEGR1 et FGFR2 régulent en coopération le développement cortical et les comportements de base liés aux troubles de l'autisme chez la souris

Aperçu: G.M. 

Les " troubles du spectre de l'autisme" sont des troubles du développement neurologique avec des étiologies diverses, tous caractérisés par des symptômes communs tels que des aptitudes sociales et une communication altérées, ainsi que des comportements répétitifs. Les molécules d'adhésion cellulaire, les récepteurs tyrosine kinases et la signalisation en aval associée ont été fortement impliqués à la fois dans le développement neurologique et dans les "troubles du spectre de l'autisme". L'équipe a constaté que la régulation négative de la molécule d'adhésion cellulaire NEGR1 ou du récepteur du facteur de croissance fibroblastique récepteur 2 (FGFR2) affecte la migration neuronale et la densité du rachis au cours du développement cortical de la souris in vivo et entraîne des troubles du comportement autistique. Mécaniquement, NEGR1 interagit physiquement avec FGFR2 et module la signalisation de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) dépendante de FGFR2 et de la protéine kinase B (AKT) en diminuant la dégradation de FGFR2 de la membrane plasmique. En conséquence, la surexpression de FGFR2 restaure tous les défauts dus à knockdown Negr1 in vivo. Les souris knock-out Negr1 présentent des phénotypes similaires aux animaux à régulation négative Negr1. Ces données indiquent que NEGR1 et FGFR2 régulent de façon coopérative le développement cortical et suggèrent un rôle pour le complexe NEGR1-FGFR2 défectif et la signalisation convergente ERK et AKT en aval dans les "troubles du spectre de l'autisme".

Brain. 2018 Jul 27. doi: 10.1093/brain/awy190.

NEGR1 and FGFR2 cooperatively regulate cortical development and core behaviours related to autism disorders in mice

Szczurkowska J^1,2, Pischedda F³, Pinto B^1,4, Managò F⁵, Haas CA⁶, Summa M⁷, Bertorelli R⁷, Papaleo F⁵, Schäfer MK⁸, Piccoli G^3,9, Cancedda L^1,9.

Author information

1

Local Micro-environment and Brain Development Laboratory, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

2

Università degli Studi di Genova, Via Balbi, 5, 16126 Genoa, Italy.

3

Laboratory of Biology of Synapse. Center for Integrative Biology (CIBIO), University of Trento, Trento, Italy.

4

Bio@SNS, Scuola Normale Superiore, Pisa, Italy.

5

Genetics of Cognition Laboratory, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

6

Experimental Epilepsy Research, Department of Neurosurgery, Medical Center - University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.

7

Department of Drug Discovery and Development, Italian Institute of Technology, Genoa, Italy.

8

Department of Anesthesiology and Focus Program Translational Neurosciences, University Medical Center of the Johannes Gutenberg-University Mainz, Germany.

9

Dulbecco Telethon Institute, Varese Street 16b - 00185 Rome, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders are neurodevelopmental conditions with diverse aetiologies, all characterized by common core symptoms such as impaired social skills and communication, as well as repetitive behaviour. Cell adhesion molecules, receptor tyrosine kinases and associated downstream signalling have been strongly implicated in both neurodevelopment and autism spectrum disorders. We found that downregulation of the cell adhesion molecule NEGR1 or the receptor tyrosine kinase fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) similarly affects neuronal migration and spine density during mouse cortical development in vivo and results in impaired core behaviours related to autism spectrum disorders. Mechanistically, NEGR1 physically interacts with FGFR2 and modulates FGFR2-dependent extracellular signal-regulated kinase (ERK) and protein kinase B (AKT) signalling by decreasing FGFR2 degradation from the plasma membrane. Accordingly, FGFR2 overexpression rescues all defects due to Negr1 knockdown in vivo. Negr1 knockout mice present phenotypes similar to Negr1-downregulated animals. These data indicate that NEGR1 and FGFR2 cooperatively regulate cortical development and suggest a role for defective NEGR1-FGFR2 complex and convergent downstream ERK and AKT signalling in autism spectrum disorders.

PMID:30059965

DOI:10.1093/brain/awy190

Le DHA atténue les comportements autistiques accompagnés d'un changement dopaminergique dans un modèle de souris gène / stress prénatal

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des troubles de l'interaction sociale, de la communication sociale et des comportements répétitifs et stéréotypés. Des travaux récents ont commencé à explorer les interactions gènes/environnement dans l'étiologie des TSA. Les chercheurs ont précédemment rapporté que l'exposition au stress prénatal chez des femelles enceintes de KO porteuses de serotonine hétérozygotes sensibles au stress (SERT) dans un modèle de souris a entraîné un comportement semblable à celui de l'autisme chez la progéniture (souris SERT / S). L'association entre le stress prénatal et le TSA semble également être affectée par le génotype maternel du SERT dans les populations cliniques. En utilisant le modèle de la souris, l'équipe a examiné les comportements de type autistique plus en détail, et en outre exploré si la supplémentation alimentaire avec de l'acide docosahexaénoïque (DHA) peut atténuer les changements de comportement.  

Seules les souris SERT / S mâles ont montré une déficience sociale et un comportement stéréotypé, et la supplémentation en DHA a amélioré certains de ces comportements.   

Les chercheurs ont également mesuré les niveaux de monoamine chez les souris SERT / S après trois paradigmes de traitement: alimentation riche en DHA en continu (régime DHA), régime riche en DHA seulement après sevrage (régime CTL / DHA) et régime témoin seulement (régime CTL). La teneur en dopamine (DA) dans le striatum était significativement augmentée chez les souris SERT / S par rapport aux souris de type sauvage (WT), alors qu'aucune différence n'était observée avec la teneur en noradrénaline et en sérotonine.  

De plus, la teneur en DA dans le striatum était significativement réduite chez les souris SERT / S avec le régime riche en DHA fourni de manière continue à partir de la reproduction.  

Les résultats indiquent que les comportements associés à l'autisme et les changements dans le système dopaminergique dans ce contexte peuvent être atténués avec une supplémentation en DHA.

Neuroscience. 2017 Dec 27. pii: S0306-4522(17)30919-3. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.12.029.

DHA mitigates autistic behaviors accompanied by dopaminergic change in a gene/prenatal stress mouse model

Matsui F¹, Hecht P², Yoshimoto K³, Watanabe Y⁴, Morimoto M⁵, Fritsche K⁶, Will M⁷, Beversdorf D⁸.

Author information

1

Department of Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Pediatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

2

Interdisciplinary Neuroscience Program, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

3

Department of Food Science and Biotechnology, Hiroshima Institute of Technology, Hiroshima, Japan.

4

Department of Basic Geriatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

5

Department of Pediatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

6

Department of Nutrition and Exercise Physiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

7

Department of Psychological Sciences, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

8

Department of Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Interdisciplinary Neuroscience Program, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Psychological Sciences, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Radiology and Neurology, William and Nancy Thompson Chair in Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA. Electronic address: beversdorfd@health.missouri.edu.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is characterized by impairments in social interaction, social communication, and repetitive and stereotyped behaviors. Recent work has begun to explore gene x environmental interactions in the etiology of ASD. We previously reported that prenatal stress exposure in stress-susceptible heterozygous serotonin transporter (SERT) KO pregnant dams in a mouse model resulted in autism-like behavior in the offspring (SERT/S mice). The association between prenatal stress and ASD appears to be affected by maternal SERT genotype in clinical populations as well. Using the mouse model, we examined autistic-like behaviors in greater detail, and additionally explored whether diet supplementation with docosahexaenoic acid (DHA) may mitigate the behavioral changes. Only male SERT/S mice showed social impairment and stereotyped behavior, and DHA supplementation ameliorated some of these behaviors. We also measured monoamine levels in the SERT/S mice after three treatment paradigms: DHA rich diet continuously from breeding (DHA diet), DHA rich diet only after weaning (CTL/DHA diet) and control diet only (CTL diet). The dopamine (DA) content in the striatum was significantly increased in the SERT/S mice compared with wild type (WT) mice, whereas no difference was observed with noradrenaline and serotonin content. Moreover, DA content in the striatum was significantly reduced in the SERT/S mice with the DHA-rich diet provided continuously from breeding. The results indicate that autism-associated behaviors and changes in the dopaminergic system in this setting can be mitigated with DHA supplementation.

PMID:29288796

DOI:10.1016/j.neuroscience.2017.12.029

Déficits dans le traitement temporel chez des souris exposées avant la naissance à l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

Le traitement temporel dans la plage de secondes à minutes, connu sous le nom de synchronisation d'intervalle, est une fonction cognitive cruciale qui nécessite l'activation des circuits cortico-striatés par voie dopaminergique-glutamatérgique. Chez l'homme, les enfants et les adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) présentent des altérations dans leur estimation des intervalles de temps. À l'heure actuelle, il n'existe aucun enregistrement des études de temps d'intervalle dans les modèles animaux de TSA. Par conséquent, l'objectif du présent travail était d'évaluer le calendrier d'intervalle dans un modèle de souris d'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) - un traitement utilisé pour induire des caractéristiques anthropiques chez les modèles de rongeurs.  

Les résultats indiquent que les souris femelles et mâles exposées prénatalement à la VPA présentent une réduction de la précision et une réduction de la chronométrie par rapport aux groupes témoins, ainsi que des écarts par rapport à la perception du temps.  

Eur J Neurosci. 2017 Jun 14. doi: 10.1111/ejn.13621.

Deficits in temporal processing in mice prenatally exposed to Valproic Acid

Acosta J¹, Campolongo MA², Höcht C³, Depino AM², Golombek DA¹, Agostino PV¹.

Author information

1

Laboratorio de Cronobiología, Universidad Nacional de Quilmes/CONICET.

2

Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias, CONICET-UBA.

3

Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, Buenos Aires, Argentina.

Abstract

Temporal processing in the seconds-to-minutes range, known as interval timing, is a crucial cognitive function that requires activation of cortico-striatal circuits via dopaminergic-glutamatergic pathways. In humans, both children and adults with autism spectrum disorders (ASD) present alterations in their estimation of time intervals. At present, there are no records of interval timing studies in animal models of ASD. Hence, the objective of the present work was to evaluate interval timing in a mouse model of prenatal exposure to valproic acid (VPA) - a treatment used to induce human-like autistic features in rodent models. Animals were assessed for their ability to acquire timing responses in 15-s and 45-s peak-interval (PI) procedures. Our results indicate that both female and male mice prenatally exposed to VPA present decreased timing accuracy and precision compared to control groups, as well as deviations from the scalar property. Moreover, the observed timing deficits in male VPA mice were reversed after early social enrichment. Furthermore, catecholamine determination by HPLC-ED indicated significant differences in striatal dopaminergic, but not serotonergic, content in female and male VPA mice, consistent with previously identified alterations in dopamine metabolism in ASD. These deficits in temporal processing in a mouse model of autism complement previous results in humans, and provide a useful tool for further behavioral and pharmacological studies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28612411

DOI:10.1111/ejn.13621

Phénotypage comportemental pour les troubles du spectre de l'autismechez les souris

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) représente un groupe hétérogène de troubles caractérisés par des altérations dans trois domaines de symptômes comportementaux: interactions sociales, communication verbale et non verbale et comportements répétitifs. L'augmentation de la prévalence de la TSA ces dernières années suggère que l'exposition aux substances toxiques pour l'environnement peut être critique dans la modulation de l'étiologie de cette maladie. Étant donné que le diagnostic clinique de l'autisme repose toujours sur une évaluation comportementale, il est important de pouvoir évaluer des traits comportementaux similaires dans les modèles animaux, afin de fournir une plausibilité biologique des associations entre les expositions environnementales et les TSA. Les rongeurs présentent naturellement un grand nombre de comportements qui peuvent être liés à des comportements similaires chez l'homme. Dans cette unité, des tests comportementaux sont décrits qui sont pertinents pour les domaines affectés dans le TSA.

Curr Protoc Toxicol. 2017 May 2;72:11.22.1-11.22.21. doi: 10.1002/cptx.19.

Behavioral Phenotyping for Autism Spectrum Disorders in Mice

Chang YC¹, Cole TB^1,2, Costa LG^1,3.

Author information

1

Department of Environmental and Occupational Health Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.

2

Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, Washington.

3

Department of Neuroscience, University of Parma Medical School, Parma, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) represents a heterogeneous group of disorders characterized by alterations in three behavioral symptom domains: Social interactions, verbal and nonverbal communication, and repetitive behaviors. Increasing prevalence of ASD in recent years suggests that exposure to environmental toxicants may be critical in modulating etiology of this disease. As clinical diagnosis of autism still relies on behavioral evaluation, it is important to be able to assess similar behavioral traits in animal models, to provide biological plausibility of associations between environmental exposures and ASD. Rodents naturally exhibit a large number of behaviors that can be linked to similar behaviors in human. In this unit, behavioral tests are described that are relevant to the domains affected in ASD. For the repetitive domain, the T-maze spontaneous alternation test and marble burying test are described. For the communication domain, neonatal ultrasonic vocalization and olfactory habituation test toward social and non-social odor are described. Finally, for the sociability domain, the three-chambered social preference test and the reciprocal interaction test are presented. © 2017 by John Wiley & Sons, Inc.

Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Inc.

PMID: 28463420

DOI: 10.1002/cptx.19

La suppression conditionnelle de toutes les neurexines définit la diversité des fonctions essentielles de l'organisateur synaptique pour les neuroéxines

Aperçu: G.M.

Les neurexines sont reconnues comme des organisateurs clés de synapses indispensables au fonctionnement normal du cerveau. Cependant, il n'est pas clair si les neurexines sont des blocs de construction fondamentaux de toutes les synapses avec des fonctions générales similaires ou des spécificateurs dépendants du contexte des propriétés synaptiques. Pour répondre à cette question, les chercheurs ont produit des souris triple cKO (knock-out conditionnel) qui permettent d'éradiquer toute expression de la neurexine chez la souris. 

Après les suppressions de pan-neurexines, les chercheurs avons observé dans ces synapses des phénotypes synaptiques sévères mais radicalement différents, allant des déficiences majeures de leur distribution et de leur fonction à de fortes diminutions des synapses et des altérations sévères en action dans les transitoires présynaptiques du Ca2 + induits par le potentiel (synapses positives à la somatostatine). Ainsi, les neurexines fonctionnent principalement comme prédicteurs dépendants du contexte des synapses.

Neuron. 2017 May 3;94(3):611-625.e4. doi: 10.1016/j.neuron.2017.04.011.

Conditional Deletion of All Neurexins Defines Diversity of Essential Synaptic Organizer Functions for Neurexins

Chen LY¹, Jiang M¹, Zhang B¹, Gokce O¹, Südhof TC².

Author information

1

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA.

2

Department of Molecular and Cellular Physiology and Howard Hughes Medical Institute, Stanford University Medical School, 265 Campus Drive, Stanford, CA 94305, USA. Electronic address: tcs1@stanford.edu

Abstract

Neurexins are recognized as key organizers of synapses that are essential for normal brain function. However, it is unclear whether neurexins are fundamental building blocks of all synapses with similar overall functions or context-dependent specifiers of synapse properties. To address this question, we produced triple cKO (conditional knockout) mice that allow ablating all neurexin expression in mice. Using neuron-specific manipulations combined with immunocytochemistry, paired recordings, and two-photon Ca²⁺ imaging, we analyzed excitatory synapses formed by climbing fibers on Purkinje cells in cerebellum and inhibitory synapses formed by parvalbumin- or somatostatin-positive interneurons on pyramidal layer 5 neurons in the medial prefrontal cortex. After pan-neurexin deletions, we observed in these synapses severe but dramatically different synaptic phenotypes that ranged from major impairments in their distribution and function (climbing-fiber synapses) to large decreases in synapse numbers (parvalbumin-positive synapses) and severe alterations in action potential-induced presynaptic Ca²⁺ transients (somatostatin-positive synapses). Thus, neurexins function primarily as context-dependent specifiers of synapses.


Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.



PMID: 28472659

DOI: 10.1016/j.neuron.2017.04.011

L'insuffisance haploïde Rai1 est associée à des anomalies sociales chez les souris

Aperçu: G.M.

L'autisme se caractérise par des difficultés dans l'interaction sociale, la communication et les comportements répétitifs; Avec différents degrés de sévérité dans chacun de ces domaines, l'haploinsuffisance et les mutations du gène RAI1(retinoic acid induced 1) sont associées au syndrome de Smith-Magenis (SMS), un état génétique qui touche la gamme du spectre de l'autisme pour la réceptivité sociale et la communication et se caractérise par des anomalies neuro-comportementales, un handicap intellectuel, un retard de développement, une perturbation du sommeil et des comportements auto-injuriants. 

L'évaluation de souris Rai1 +/-montre qu'elles présentaient une diminution de l'intérêt pour les odeurs sociales, les tendances de soumissions anormales et des comportements répétitifs accrus par rapportà leurs congénères non RAI1. Ces résultats suggèrent que Rai1 contribue au comportement social chez la souris et l'invite à devenir un gène candidat pour les comportements sociaux observés chez les malades du syndrome de Smith-Magenis.

 Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Biology (Basel). 2017 Apr 27;6(2). pii: E25. doi: 10.3390/biology6020025.

Rai1 Haploinsufficiency Is Associated with Social Abnormalities in Mice

Rao NR¹, Abad C², Perez IC³, Srivastava AK⁴, Young JI^5,6, Walz K^7,8.

Author information

1

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. nalini.rao326@gmail.com

2

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. cabad@med.miami.edu.

3

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. irene.perez28@gmail.com.

4

J.C. Self Research Institute, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC 29646, USA. anand@ggc.org.

5

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

6

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

7

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

8

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

Abstract

Background: Autism is characterized by difficulties in social interaction, communication, and repetitive behaviors; with different degrees of severity in each of the core areas. Haploinsufficiency and point mutations of RAI1 are associated with Smith-Magenis syndrome (SMS), a genetic condition that scores within the autism spectrum range for social responsiveness and communication, and is characterized by neurobehavioral abnormalities, intellectual disability, developmental delay, sleep disturbance, and self-injurious behaviors. Methods: To investigate the relationship between Rai1 and social impairment, we evaluated the Rai1^+/- mice with a battery of tests to address social behavior in mice. Results: We found that the mutant mice showed diminished interest in social odors, abnormal submissive tendencies, and increased repetitive behaviors when compared to wild type littermates. Conclusions: These findings suggest that Rai1 contributes to social behavior in mice, and prompt it as a candidate gene for the social behaviors observed in Smith-Magenis Syndrome patients.

PMID: 28448442

DOI: 10.3390/biology6020025

La modélisation des facteurs de risque environnementaux de l'autisme chez la souris induit la dysbiose microbienne liée à l'IBD et l'hypersérotonémie

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (ASD) est une gamme de conditions neurodéveloppementales dont la prévalence augmente dans le monde entier.

De façon intrigante, les TSA s'accompagnent souvent d'une série d'aberrations systémiques comprenant (1) une sérotonine accrue, (2) différents modes de troubles gastro-intestinaux et (3) une maladie inflammatoire de l'intestin (MII), bien que la cause sous-jacente de ces comorbidités demeure incertaine. En outre, le nombre cumulé d'études rapporte que la composition microbienne intestinale est significativement modifiée chez les enfants avec un diagnostic de TSA ou les patients atteints de MII.

De manière surprenante, l'analyse du microbioque intestinal des modèles de souris TSA induits par les poly I: C et VPA, montre un schéma distinct de dysbiose microbienne qui récapitulait fortement ceux rapportés dans des cas cliniques de TSA et de MII.  De plus, une telle dysbiose microbienne a entraîné des perturbations notables dans les voies métaboliques microbiennes qui sont connues pour affecter négativement l'hôte, en particulier en ce qui concerne la pathogenèse des TSA et des MII.

Enfin, le taux sérique de sérotonine est significativement augmenté chez les souris poly I: C et VPA, et qu'il est en corrélation avec les augmentations d'un genre bactérien et d'une voie métabolique impliquée dans la stimulation de la production de sérotonine chez l'hôte. 

Ces résultats utilisant un modèle animal identifient les facteurs de risque environnementaux prénataux de l'autisme comme agents causaux possibles de la dysbiose microbienne intestinale associée à la MII dans les TSA et suggèrent un rôle multiforme du microbiote intestinal dans la pathogenèse systémique des TSA et de l'hypersérotonémie.

Mol Brain. 2017 Apr 20;10(1):14. doi: 10.1186/s13041-017-0292-0.

Modeling environmental risk factors of autism in mice induces IBD-related gut microbial dysbiosis and hyperserotonemia

Lim JS^1,2, Lim MY^1,2,3, Choi Y¹, Ko G^4,5,6,7.

Author information

1

Department of Environmental Health Sciences, Graduate School of Public Health, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.

2

Institute of Health and Environment, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.

3

Research Group of Gut Microbiome, Korea Food Research Institute, Seongnam, Gyeonggi-do, Republic of Korea.

4

Department of Environmental Health Sciences, Graduate School of Public Health, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

5

Center for Human and Environmental Microbiome, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

6

N-Bio, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr.

7

KoBioLabs, Inc., 1-Gwanak-ro, Gwanak-gu, Bldg 220, Rm 630, Seoul, 151-746, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a range of neurodevelopmental conditions that are sharply increasing in prevalence worldwide. Intriguingly, ASD is often accompanied by an array of systemic aberrations including (1) increased serotonin, (2) various modes of gastrointestinal disorders, and (3) inflammatory bowel disease (IBD), albeit the underlying cause for such comorbidities remains uncertain. Also, accumulating number of studies report that the gut microbial composition is significantly altered in children with ASD or patients with IBD. Surprisingly, when we analyzed the gut microbiota of poly I:C and VPA-induced mouse models of ASD, we found a distinct pattern of microbial dysbiosis that highly recapitulated those reported in clinical cases of ASD and IBD. Moreover, we report that such microbial dysbiosis led to notable perturbations in microbial metabolic pathways that are known to negatively affect the host, especially with regards to the pathogenesis of ASD and IBD. Lastly, we found that serum level of serotonin is significantly increased in both poly I:C and VPA mice, and that it correlates with increases of a bacterial genus and a metabolic pathway that are implicated in stimulation of host serotonin production. Our results using animal model identify prenatal environmental risk factors of autism as possible causative agents of IBD-related gut microbial dysbiosis in ASD, and suggest a multifaceted role of gut microbiota in the systemic pathogenesis of ASD and hyperserotonemia.

PMID: 28427452

DOI: 10.1186/s13041-017-0292-0

Les modifications immunitaires dans les lymphocytes T CD8 + sont associées à une régulation neuronale du récepteur de chimiokine C-C et C-X-C grâce à la signalisation des récepteurs adénosine A2A dans un modèle de souris au format autonome BTBR T + Itpr3tf / J

Aperçu: G.M.

Cette étude a étudié l'influence de l'activité du récepteur A2A de l'adénosine sur les récepteurs de chimiokines C-C et C-X-C impliqués dans l'autisme dans le modèle de souris BTBR.

résultats suggèrent que le traitement des souris BTBR avec CGS (agoniste du récepteur A2A CGS21680) diminue la signalisation des récepteurs de chimiokine C-C et C-X-C et pourrait donc constituer une avenue unique pour développer de futures thérapies pour l'autisme et les troubles neuro-immunologiques. 

Mol Neurobiol. 2017 Apr 18. doi: 10.1007/s12035-017-0548-9.

Immune Alterations in CD8+ T Cells Are Associated with Neuronal C-C and C-X-C Chemokine Receptor Regulation Through Adenosine A2A Receptor Signaling in a BTBR T+ Itpr3tf/J Autistic Mouse Model

Ahmad SF¹, Ansari MA², Nadeem A², Bakheet SA², Mohammad R³, Attia SM^2,4.

Author information

1

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia. s_fayazahmad@yahoo.com.

2

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia.

3

Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia.

4

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Al-Azhar University, Cairo, Egypt.

Abstract

Associative studies on a range of neurodevelopmental disorders have identified relationships between behavioral deficits and immune system function. The BTBR T⁺ Itpr3^tf/J (BTBR) mouse strain displays aberrant characteristics in its social behavior and immune responses, providing a significant opportunity to examine the relationship between behavior and the immune system. This study investigated the influence of adenosine A2A receptor activity on C-C and C-X-C chemokine receptors involved in autism in the BTBR mouse model. A2A receptors have previously been targeted in clinical trials by potential therapeutics with neuroprotective, immunomodulatory, and analgesic properties. In this study, we examined the effects of A2A receptor antagonist SCH5826 (SCH) and A2A receptor agonist CGS21680 (CGS) on C-C and C-X-C chemokine receptors (CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CXCR3, CXCR4, and CXCR5) on splenic CD8⁺ T cells in the BTBR autistic mouse model. We also assessed the C-C and C-X-C chemokine receptors mRNA levels in brain tissue. Our results showed that CCR3⁺, CCR4⁺, CCR5⁺, CCR6⁺, CCR7⁺, CXCR3⁺, CXCR4⁺, and CXCR5⁺ production in splenic CD8⁺ T cells decreased significantly in BTBR-CGS-treated mice in comparison with that in BTBR control and BTBR-SCH-treated mice. In addition, RT-PCR analysis revealed decreased gene expression levels for C-C and C-X-C chemokine receptors in the brain tissue of BTBR-CGS-treated mice, whereas these levels were significantly increased in BTBR control and BTBR-SCH-treated mice. Our results suggest that treating BTBR mice with CGS decreases C-C and C-X-C chemokine receptor signaling and might therefore provide a unique avenue for developing future therapies for autism and neuroimmunological disorders.

PMID: 28421534

DOI: 10.1007/s12035-017-0548-9