Le traitement à la cannabidivarine améliore les comportements analogues à l'autisme et restaure le système endocannabinoïde de l'hippocampe et l'altération de la glie induite par une exposition prénatale à l'acide valproïque chez le rat

Aperçu: G.M. (traduction google)

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble du développement dont les caractéristiques principales incluent la communication sociale et des troubles de l'interaction avec des mouvements moteurs limités ou répétitifs. Aucun traitement approuvé pour les symptômes principaux n’est disponible et des efforts de recherche considérables visent à identifier des stratégies thérapeutiques efficaces. De nouvelles preuves suggèrent qu'une altération de la signalisation endocannabinoïde et un dysfonctionnement immunitaire pourraient contribuer à la pathogenèse des TSA. Dans ce scénario, les phytocannabinoïdes pourraient avoir un grand potentiel pharmacologique en raison de leur capacité combinée à agir directement ou indirectement sur les composants du système endocannabinoïde et à moduler les fonctions immunitaires. Parmi les cannabinoïdes d'origine végétale, il a été récemment démontré que le phytocannabinoïde cannabidivarine (CBDV) réduit les déficiences motrices et les déficits cognitifs dans les modèles animaux du syndrome de Rett, une maladie montrant un certain chevauchement avec l'autisme, augmentant ainsi la possibilité que le CBDV ait un potentiel thérapeutique dans le traitement des TSA.

Ici, nous avons étudié l'aptitude du traitement au CBDV à inverser ou à prévenir les comportements analogues aux TSA chez les rats mâles exposés prénatalement à l'acide valproïque (VPA; 500 mg / kg i.p .; jour de gestation 12,5). La progéniture a reçu le CBDV selon deux protocoles différents: symptomatique (0,2 / 2/20/100 mg / kg pi; jours postnatals 34 à 58) et préventif (2/20 mg / kg pi; postnatals 19 à 32). L'efficacité majeure du CBDV a été observée à la dose de 20 mg / kg pour les deux schémas thérapeutiques. Le CBDV chez les rats symptomatiques a retrouvé des déficiences sociales, une préférence pour la nouveauté sociale, des déficits de mémoire à court terme, des comportements répétitifs et une hyperlocomotion, alors que le traitement préventif réduisait les déficits de sociabilité et de nouveauté sociale, les troubles de la mémoire à court terme et l'hyperlocomotion, sans affecter les stéréotypies. 

Les dysrégulations du système endocannabinoïde et les marqueurs neuro-inflammatoires contribuant au développement de certains phénotypes de TSA dans le modèle APV, des études neurochimiques ont été menées après un traitement symptomatique afin d'étudier les effets possibles du CBDV sur le système endocannabinoïde, les marqueurs inflammatoires et l'activation de la microglie dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. . L'exposition prénatale à l'APV a augmenté les récepteurs CB1, FAAH et MAGL, augmenté les taux de GFAP, CD11b et TNFα et déclenché l'activation de la microglie limitée à l'hippocampe. Toutes ces altérations ont été restaurées après traitement au CBDV. Ces données fournissent des preuves précliniques à l’appui de la capacité du virus CBD à atténuer les anomalies comportementales ressemblant au symptôme principal et aux symptômes associés du TSA. Au niveau neurochimique, le CBDV symptomatique rétablit la signalisation endocannabinoïde et la neuro-inflammation endocannabinoïde de l'hippocampe induites par l'exposition prénatale à l'APV.

Front Cell Neurosci. 2019 Aug 9;13:367. doi: 10.3389/fncel.2019.00367. eCollection 2019.

Cannabidivarin Treatment Ameliorates Autism-Like Behaviors and Restores Hippocampal Endocannabinoid System and Glia Alterations Induced by Prenatal Valproic Acid Exposure in Rats

Zamberletti E¹, Gabaglio M¹, Woolley-Roberts M², Bingham S², Rubino T¹, Parolaro D^1,3.

Author information

1

Department of Biotechnology and Life Sciences, University of Insubria, Varese, Italy.

2

GW Research Ltd., Cambridge, United Kingdom.

3

Zardi-Gori Foundation, Milan, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a developmental condition whose primary features include social communication and interaction impairments with restricted or repetitive motor movements. No approved treatment for the core symptoms is available and considerable research efforts aim at identifying effective therapeutic strategies. Emerging evidence suggests that altered endocannabinoid signaling and immune dysfunction might contribute to ASD pathogenesis. In this scenario, phytocannabinoids could hold great pharmacological potential due to their combined capacities to act either directly or indirectly on components of the endocannabinoid system and to modulate immune functions. Among all plant-cannabinoids, the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) was recently shown to reduce motor impairments and cognitive deficits in animal models of Rett syndrome, a condition showing some degree of overlap with autism, raising the possibility that CBDV might have therapeutic potential in ASD. Here, we investigated the ability of CBDV treatment to reverse or prevent ASD-like behaviors in male rats prenatally exposed to valproic acid (VPA; 500 mg/kg i.p.; gestation day 12.5). The offspring received CBDV according to two different protocols: symptomatic (0.2/2/20/100 mg/kg i.p.; postnatal days 34-58) and preventative (2/20 mg/kg i.p.; postnatal days 19-32). The major efficacy of CBDV was observed at the dose of 20 mg/kg for both treatment schedules. CBDV in symptomatic rats recovered social impairments, social novelty preference, short-term memory deficits, repetitive behaviors and hyperlocomotion whereas preventative treatment reduced sociability and social novelty deficits, short-term memory impairments and hyperlocomotion, without affecting stereotypies. As dysregulations in the endocannabinoid system and neuroinflammatory markers contribute to the development of some ASD phenotypes in the VPA model, neurochemical studies were performed after symptomatic treatment to investigate possible CBDV's effects on the endocannabinoid system, inflammatory markers and microglia activation in the hippocampus and prefrontal cortex. Prenatal VPA exposure increased CB1 receptor, FAAH and MAGL levels, enhanced GFAP, CD11b, and TNFα levels and triggered microglia activation restricted to the hippocampus. All these alterations were restored after CBDV treatment. These data provide preclinical evidence in support of the ability of CBDV to ameliorate behavioral abnormalities resembling core and associated symptoms of ASD. At the neurochemical level, symptomatic CBDV restores hippocampal endocannabinoid signaling and neuroinflammation induced by prenatal VPA exposure.

PMID:31447649

PMCID:PMC6696797

DOI:10.3389/fncel.2019.00367

Le développement des interneurones est désorganisé dans les cerveaux prématurés avec lésion diffuse de la matière blanche: observations chez la souris et chez l'homme

Aperçu: G.M.

Une lésion cérébrale prématurée, survenant chez environ 30% des nourrissons nés moins de 32 semaines d'âge gestationnel, est associée à un risque accru de troubles du développement neurologique, tels que le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et le trouble de déficit d'attention avec hyperactivité (TDAH). Le mécanisme de lésion de la matière grise chez les enfants nés avant terme n'est pas clair et est probablement multifactoriel. Cependant, l'inflammation, facteur prédictif de mauvais résultats chez le nouveau-né prématuré, a été associée à une perturbation de la maturation des interneurones dans un certain nombre de modèles animaux. Les interneurones jouent un rôle important dans la régulation du développement cérébral normal et des perturbations dans le développement des interneurones, dont les effets en aval sont impliqués dans l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux. 

Ici, nous utilisons le tissu post mortem de prématurés humains avec ou sans lésion diffuse de la substance blanche (WMI; plage de PMA: 23 + 2 à 28 + 1 pour le groupe non WMI, 26 + 6 à 30 + 0 pour le groupe WMI, p = 0,002 ) et un modèle de lésion de substance blanche diffuse prématurée induite par une inflammation (ip IL-1β, bd, 10 µg / kg / injection chez des souris mâles CD1 de P1-5). 

Les données chez les nouveau-nés prématurés humains montrent des déficits dans le nombre d'interneurones dans le cortex et un retard de croissance des arbres neuronaux à ce stade précoce de développement. Chez la souris, une réduction significative du nombre d'interneurones positifs pour la parvalbumine a été observée à partir du jour postnatal (P) 10. Cette diminution du nombre de neurones de la parvalbumine a été en grande partie corrigée par P40, bien qu'il y ait eu un nombre significativement inférieur de cellules positives pour la parvalbumine associées au réseau périneurones  dans les couches corticales supérieures. 

Ensemble, ces données suggèrent que l'inflammation dans le cerveau prématuré pourrait contribuer à la lésion d'un interneurone spécifique dans la substance grise corticale. Cela pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement postnatal afin de réduire l'incidence et / ou la gravité des troubles du développement neurologique chez les nouveau-nés prématurés.

Front Physiol. 2019 Jul 30;10:955. doi: 10.3389/fphys.2019.00955. eCollection 2019.

Interneuron Development Is Disrupted in Preterm Brains With Diffuse White Matter Injury: Observations in Mouse and Human

Stolp HB^1,2, Fleiss B^2,3,4, Arai Y³, Supramaniam V², Vontell R^2,5, Birtles S², Yates AG^2,6, Baburamani AA², Thornton C^1,2, Rutherford M², Edwards AD², Gressens P^2,3.

Author information

1

Department for Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, London, United Kingdom.

2

Department of Perinatal Imaging & Health, Centre for the Developing Brain, School of Biomedical Engineering and Imaging Science, King's College London, London, United Kingdom.

3

Université de Paris, NeuroDiderot, Inserm, Paris, France.

4

School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Melbourne, VIC, Australia.

5

Department of Neurology, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, FL, United States.

6

Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, United Kingdom.

Abstract

Preterm brain injury, occurring in approximately 30% of infants born <32 weeks gestational age, is associated with an increased risk of neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The mechanism of gray matter injury in preterm born children is unclear and likely to be multifactorial; however, inflammation, a high predictor of poor outcome in preterm infants, has been associated with disrupted interneuron maturation in a number of animal models. Interneurons are important for regulating normal brain development, and disruption in interneuron development, and the downstream effects of this, has been implicated in the etiology of neurodevelopmental disorders. Here, we utilize postmortem tissue from human preterm cases with or without diffuse white matter injury (WMI; PMA range: 23⁺² to 28⁺¹ for non-WMI group, 26⁺⁶ to 30⁺⁰ for WMI group, p = 0.002) and a model of inflammation-induced preterm diffuse white matter injury (i.p. IL-1β, b.d., 10 μg/kg/injection in male CD1 mice from P1-5). Data from human preterm infants show deficits in interneuron numbers in the cortex and delayed growth of neuronal arbors at this early stage of development. In the mouse, significant reduction in the number of parvalbumin-positive interneurons was observed from postnatal day (P) 10. This decrease in parvalbumin neuron number was largely rectified by P40, though there was a significantly smaller number of parvalbumin positive cells associated with perineuronal nets in the upper cortical layers. Together, these data suggest that inflammation in the preterm brain may be a contributor to injury of specific interneuron in the cortical gray matter. This may represent a potential target for postnatal therapy to reduce the incidence and/or severity of neurodevelopmental disorders in preterm infants.

PMID:31417418

PMCID:PMC6683859

DOI:10.3389/fphys.2019.00955

Avantages du fénofibrate dans le phénotype lié au "trouble du spectre de l'autisme" induit par l'acide valproïque prénatal chez le rat

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l’autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par deux symptômes comportementaux majeurs, à savoir un comportement répétitif et une altération de la communication sociale. L'étiologie inconnue des TSA est responsable de la difficulté d'identifier les modulateurs thérapeutiques possibles des TSA. L'acide valproïque (VPA) est un anticonvulsivant chez l'humain et les rongeurs ayant des effets tératogènes pendant la grossesse. Par conséquent, l'exposition prénatale au VPA induit des "troubles du spectre ", tels que les phénotypes chez l'homme et les rongeurs. Le récepteur alpha activé par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR-α) est largement localisé dans le cerveau. 

Cette recherche étudie l'utilité du fénofibrate, un agoniste sélectif de PPAR-α dans le traitement expérimental prénatal du TSA induit par le VPA chez le rat Wistar. L'APV prénatal a provoqué une déficience sociale (appareil à comportement social à trois chambres), un comportement répétitif (labyrinthe en Y), une hyperlocomotion (actophotomètre), une anxiété (labyrinthe élevé) et une faible activité exploratoire (test de perforation). De plus, des rats prénatals traités au VPA ont montré des niveaux plus élevés de stress oxydatif (augmentation du nombre d’espèces réactives à l’acide thiobarbiturique et diminution du niveau de glutathion réduit) et d’inflammation (augmentation de cervelet, tronc cérébral et cortex préfrontal. 

Le traitement par le fénofibrate a considérablement atténué les troubles sociaux, le comportement répétitif, l'hyperactivité, l'anxiété et la faible activité exploratoire induits par l'APV prénatal. En outre, le fénofibrate a également diminué le stress oxydatif et l'inflammation prénatals induits par le VPA dans les régions du cerveau. 

On peut donc en conclure que le fénofibrate peut apporter des avantages neurocomportementaux et biochimiques dans les phénotypes prénataux de l'autisme induit par l'APV chez le rat.

Brain Res Bull. 2019 Feb 12. pii: S0361-9230(18)30873-6. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003.

Benefits of Fenofibrate in prenatal valproic acid-induced autism spectrum disorder related phenotype in rats

Mirza R¹, Sharma B².

Author information

1

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India. Electronic address: bsharma5@amity.ed.

2

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India; CNS Pharmacology, Conscience Research, Delhi, India. Electronic address: drbhupeshresearch@gmail.com.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with two major behavioral symptoms i.e. repetitive behavior and social-communication impairment. The unknown etiology of ASD is responsible for the difficulty in identifying the possible therapeutic modulators for ASD. Valproic acid (VPA) is an anticonvulsant drug in both human and rodents with teratogenic effects during pregnancy. Therefore, prenatal exposure of VPA induced autism spectrum disorder like phenotypes in both human and rodents. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α) is widely localized in the brain. This reseach investigates the utility of fenofibrate, a selective agonist of PPAR-α in prenatal VPA-induced experimental ASD in Wistar rats. The prenatal VPA has induced social impairment (three chambers social behavior apparatus), repetitive behavior (Y-maze), hyperlocomotion (actophotometer), anxiety (elevated plus maze) and low exploratory activity (hole board test). Also, prenatal VPA treated rats have shown higher levels of oxidative stress (increased in thiobarbituric acid reactive species and decreased in reduced glutathione level) and inflammation (increased in interleukin-6, tumor necrosis factor-α and decreased in interleukin-10) in the cerebellum, brainstem and prefrontal cortex. Treatment with fenofibrate significantly attenuated prenatal VPA-induced social impairment, repetitive behavior, hyperactivity, anxiety, and low exploratory activity. Furthermore, fenofibrate also decreased the prenatal VPA-induced oxidative stress and inflammation in brain regions. Hence, it may be concluded that fenofibrate may provide neurobehavioral and biochemical benefits in prenatal VPA-induced autism phenotypes in rats.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID: 30769127

DOI: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003