Le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin sur les modifications histopathologiques du cortex cérébelleux de rats exposés prénatalement à l'acide valproïque: modèle animal de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une maladie neurodéveloppementale hétérogène caractérisée par un défaut de communication verbale et non verbale. Comme le cervelet contient le plus grand nombre de neurones et de synapses du système nerveux central, le cervelet est devenu l'une des régions du cerveau cibles affectées par l'autisme. 

Le but de ce travail était d'étudier les caractéristiques biochimiques, immunohistochimiques et ultrastructurales de l'autisme et le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin (EPR). Dans cette étude, 28 petits mâles ont été divisés en groupes de contrôle; Groupe I (solution saline), groupe II (EPR400 mg / kg), groupe III (VPA 500 mg / kg) et groupe IV (VPA et EPR). Les hémisphères cérébelleux ont été disséqués et préparés pour déterminer les marqueurs du stress oxydatif. Des études histologiques, immunohistochimiques et morphométriques ont été réalisées. 

Une élévation significative des marqueurs du stress oxydatif chez les rats traités au VPA à la naissance par rapport au groupe témoin a été détectée. Une diminution significative du nombre de cellules de Purkinje et de la taille nucléaire a été observée. De nombreuses cellules rétrécies avec des noyaux hyperchromatiques et une dégénérescence ultrastructurale d'organites cytoplasmiques ont été détectées. Une augmentation significative du pourcentage de cellules colorées par le système immunitaire positives pour GFAP par rapport à celle des groupes témoins a été observée. 

De manière frappante, l'EPR a révélé une amélioration significative des marqueurs du stress oxydatif, puis de l’image histologique et morphométrique du cervelet.

L'EPRa un effet neuroprotecteur sur le cervelet des rats traités au VPA grâce à son puissant effet antioxydant.

Acta Histochem. 2019 Aug 17. pii: S0065-1281(19)30164-3. doi: 10.1016/j.acthis.2019.08.002.

The possible neuroprotective role of grape seed extract on the histopathological changes of the cerebellar cortex of rats prenatally exposed to Valproic Acid: animal model of autism

Arafat EA¹, Shabaan DA².

Author information

1

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt. Electronic address: arafateetmad@gmail.com.

2

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a heterogeneous neurodevelopmental disease characterized by defect in verbal and nonverbal communications. As, the cerebellum has the greatest number of neurons and synapses in the central nervous system so, the cerebellum has emerged as one of the target brain areas affected in autism. The aim of this work was to study the biochemical, immunohistochemical and ultrastructural characteristics of autism and the possible neuroprotective role of grape seed extract. In this study 28 male pups were divided into Control groups; Group I (saline), Group II (GSE 400 mg/kg), Group III (VPA 500 mg/kg) and Group IV (VPA and GSE). Cerebellar hemispheres were dissected out and prepared to determine the oxidative stress markers, histological, immunohistochemical and morphometric study were done. A significant elevation in oxidative stress markers in off spring of VPA treated rats in comparison to control group was detected. A significant decrease in the Purkinje cell count and nuclear size were observed. Numerous shrunken cells with hyperchromatic nuclei and ultrastructural degeneration of cytoplasmic organelles were detected. A significant rise in the area percentage of GFAP-positive immune stained cells in comparison to that of the control groups was seen. Strikingly, GSE revealed significant improvement in the oxidative stress markers and then the histological and morphometric picture of the cerebellum. GSE has neuroprotective effect on the cerebellum of VPA treated rats through its potent antioxidant effect.

Copyright © 2019. Published by Elsevier GmbH.

PMID:31431301

DOI: 10.1016/j.acthis.2019.08.002

Altérations corticales et sous-corticales associées à un comportement visuomoteur de précision chez les personnes avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Outre les déficits fondamentaux en capacités de communication sociale et en comportements répétitifs et les intérêts restreints, de nombreuses personnes avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (dTSA) présentent des comorbidités développementales, y compris des problèmes sensorimoteurs. Les problèmes sensorimoteurs sont fréquents chez les TSA et associés à des symptômes cliniques plus graves. Fait important, les comportements sensorimoteurs sont précisément quantifiables et hautement traductionnels, offrant des cibles prometteuses pour les études neurophysiologiques des TSA. 

Nous avons utilisé l'IRM fonctionnelle pour identifier les régions cérébrales associées au comportement sensorimoteur à l'aide d'une tâche de préhension de précision guidée visuellement chez des personnes présentant un TSA (N = 20) et des contrôles appairés en âge, et QI (N = 18). 

Au cours du comportement visuomoteur, les individus avec dTSA présentaient une plus grande variabilité de force que les témoins. Le signal BOLD de multiples régions corticales et sous-corticales était associé à la variabilité de la force, notamment les cortex moteur et prémoteur, le cortex pariétal postérieur, le cortex extrastrié, le putamen et le cervelet. 

L'activation dans le cortex prémoteur droit est mise à l'échelle avec la variabilité sensorimotrice chez les témoins, mais pas chez les TSA. Les personnes avec dTSA ont présenté une plus grande activation que les témoins chez le putamen gauche et le lobule cérébelleux VIIb gauche, et l'activation dans ces régions était associée à des symptômes de TSA plus graves sur le plan clinique. 

Ensemble, ces résultats suggèrent qu'une plus grande variabilité sensorimotrice dans les TSA est associée à des processus cortical-striataux altérant la sélection de l'action et à des circuits cortico-cérébelleux impliqués dans des ajustements réactifs du débit moteur guidés par la rétroaction. 

Nos résultats indiquent également que l'organisation atypique des circuits corticaux visuomoteurs peut entraîner une dépendance accrue à l'égard des circuits sous-corticaux généralement dédiés à l'acquisition d'habiletés motrices. 

Globalement, ces résultats fournissent de nouvelles preuves que les altérations sensorimotrices dans les TSA impliquent une organisation corticale et sous-corticale aberrante pouvant contribuer à des problèmes cliniques clés chez les patients.

J Neurophysiol. 2019 Jul 17. doi: 10.1152/jn.00286.2019.

Cortical and subcortical alterations associated with precision visuomotor behavior in individuals with autism spectrum disorder

Unruh KE¹, Martin LE², Magnon GC³, Vaillancourt DE⁴, Sweeney JA⁵, Mosconi MW¹.

Author information

1

University of Kansas, United States.

2

University of Kansas Medical Center, United States.

3

University of Pittsburgh School of Medicine, United States.

4

Applied Physiology and Kinesiology, University of Florida, United States.

5

University of Cincinnati, United States.

Abstract

In addition to core deficits in social-communication abilities and repetitive behaviors and interests, many patients with autism spectrum disorder (ASD) experience developmental comorbidities, including sensorimotor issues. Sensorimotor issues are common in ASD and associated with more severe clinical symptoms. Importantly, sensorimotor behaviors are precisely quantifiable and highly translational, offering promising targets for neurophysiological studies of ASD. We used functional MRI to identify brain regions associated with sensorimotor behavior using a visually-guided precision gripping task in individuals with ASD (N=20) and age-, IQ-, and handedness-matched controls (N=18). During visuomotor behavior, individuals with ASD showed greater force variability than controls. BOLD signal for multiple cortical and subcortical regions was associated with force variability, including motor and premotor cortex, posterior parietal cortex, extrastriate cortex, putamen, and cerebellum. Activation in right premotor cortex scaled with sensorimotor variability in controls, but not in ASD. Individuals with ASD showed greater activation than controls in left putamen and left cerebellar lobule VIIb and activation in these regions was associated with more severe clinically-rated symptoms of ASD. Together, these results suggest that greater sensorimotor variability in ASD is associated with altered cortical-striatal processes supporting action selection and cortical-cerebellar circuits involved in feedback-guided reactive adjustments of motor output. Our findings also indicate that atypical organization of visuomotor cortical circuits may result in heightened reliance on subcortical circuits typically dedicated to motor skill acquisition. Overall, these results provide new evidence that sensorimotor alterations in ASD involve aberrant cortical and subcortical organization that may contribute to key clinical issues in patients.

PMID:31314644

DOI:10.1152/jn.00286.2019

Diminution des niveaux d'ARNm de la parvalbumine dans les cellules cérébelleuses de Purkinje dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Des études récentes de neuropathologie du cerveau humain indiquent que plusieurs régions du cortex préfrontal ont vu une diminution du nombre d'interneurones de parvalbumine ou une diminution de l'expression de la parvalbumine dans les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA).

Ces données suggèrent qu'un déficit de parvalbumine peut être une neuropathologie clé du TSA et contribuer à l'altération de l'inhibition GABAergique . Cependant, on ne sait pas si un déficit de parvalbumine est un phénomène qui se produit dans des régions autres que le cortex cérébral. Le cervelet est une région majeure où la neuropathologie a été détectée pour la première fois chez les TSA il y a plus de trois décennies. L'objectif de la présente étude était de déterminer si l'expression du gène parvalbumine est également modifiée dans les neurones de Purkinje du cervelet. 

Les résultats indiquent que les niveaux d'ARNm de parvalbumine sont significativement plus faibles dans les cellules de Purkinje dans le TSA que chez les témoins. Cette diminution n'a pas été influencée par l'intervalle post-mortem ou l'âge du décès. 

Ce résultat indique que l'expression réduite de la parvalbumine est une caractéristique plus répandue du TSA.

Autism Res. 2017 Jul 14. doi: 10.1002/aur.1835.

Decreased parvalbumin mRNA levels in cerebellar Purkinje cells in autism

Soghomonian JJ¹, Zhang K¹, Reprakash S¹, Blatt GJ².

Author information

1

Department of Anatomy and Neurobiology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

2

Hussman Institute for Autism, Program in Neuroscience, Baltimore, Maryland.

Abstract

Recent neuropathology studies in human brains indicate that several areas of the prefrontal cortex have decreased numbers of parvalbumin interneurons or decreased parvalbumin expression in Autism Spectrum disorders (ASD) [Hashemi, Ariza, Rogers, Noctor, & Martinez-Cerdeno, 2017; Zikopoulos & Barbas, ]. These data suggest that a deficit in parvalbumin may be a key neuropathology of ASD and contribute to altered GABAergic inhibition. However, it is unclear if a deficit in parvalbumin is a phenomenon that occurs in regions other than the cerebral cortex. The cerebellum is a major region where neuropathology was first detected in ASD over three decades ago [Bauman & Kemper, ]. In view of the documented association between parvalbumin-expressing neurons and autism, the objective of the present study was to determine if parvalbumin gene expression is also altered in Purkinje neurons of the cerebellum. Radioisotopic in situ hybridization histochemistry was used on human tissue sections from control and ASD brains in order to detect and measure parvalbumin mRNA levels at the single cell level in Purkinje cells of Crus II of the lateral cerebellar hemispheres. Results indicate that parvalbumin mRNA levels are significantly lower in Purkinje cells in ASD compared to control brains. This decrease was not influenced by post-mortem interval or age at death. This result indicates that decreased parvalbumin expression is a more widespread feature of ASD. We discuss how this decrease may be implicated in altered cerebellar output to the cerebral cortex and in key ASD symptoms. Autism Res 2017. © 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28707805

DOI:10.1002/aur.1835

Les mouvements des yeux, l'adaptation sensori-moteur et l'apprentissage cérébelleux-dépendants dans l'autisme: Vers des biomarqueurs potentiels et des sous-phénotypes potentiels

Aperçu: G.M.

En raison de la large gamme de symptômes exprimés chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme " (TSA) et de leur sévérité idiosyncrasique, il est peu probable qu'une seule approche corrective soit universellement efficace. La résolution de ce dilemme nécessite l'identification de sous-groupes dans le spectre de l'autisme, en fonction de l'ensemble et de la sévérité des symptômes, d'une différence neuro-structurelle sous-jacente et d'une dysfonction comportementale spécifique.

Dans cette revue, les auteurs discutent des résultats qui semblent lier la structure du vermis cérébelleux et la plasticité du système de mouvement sacculaire des yeux chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre autistique" (TSA). Les différences dans la structure du vermis cérébelleux dans le TSA pourraient avoir un impact critique sur le développement visuo-sensori-moteur dans la petite enfance, ce qui à son tour se manifester dans l'orientation visuelle, la communication et les différences d'interaction sociale souvent observées dans cette population. Il est possible de distinguer une sous-population d'enfants avec une hypoplasie vermale pour déterminer si ce groupe manifeste des déficits plus sévères dans l'orientation visuelle et l'adaptation à des erreurs visuelles persistantes et pour déterminer si ce sous-phénotype putatif de TSA est associé à un profil clinique spécifique et distinct des symptômes.  

Eur J Neurosci. 2017 Jun 14. doi: 10.1111/ejn.13625.

Eye-movements, sensori-motor adaptation and cerebellar-dependent learning in Autism: Towards potential biomarkers and sub-phenotypes

Freedman EG¹, Foxe JJ¹.

Author information

1

The Del Monte Institute for Neuroscience, Department of Neuroscience, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, 14642, USA.

Abstract

Because of the wide range of symptoms expressed in individuals with Autism Spectrum Disorder (ASD) and their idiosyncratic severity it is unlikely that a single remedial approach will be universally effective. Resolution of this dilemma requires identifying subgroups within the autism spectrum, based on symptom set and severity, on an underlying neuro-structural difference, and on specific behavioral dysfunction. This will provide critical insight into the disorder and may lead to better diagnoses, and more targeted remediation in these subphenotypes of people with ASD. In this review we discuss findings that appear to link the structure of the cerebellar vermis and plasticity of the saccadic eye movement system in people with an Autism Spectrum Disorder (ASD). Differences in cerebellar vermis structure in ASD could critically impact visuo-sensori-motor development in early infancy, which may in turn manifest as the visual orienting, communication and social interaction differences often seen in this population. It may be possible to distinguish a subpopulation of children with vermal hypoplasia, to establish whether this group manifests more severe deficits in visual orienting and in adaptation to persistent visual errors, and to establish whether this putative subphenotype of ASD is associated with a specific and distinct clinical symptom profile. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28612953

DOI:10.1111/ejn.13625

Pathologie cérébelleuse et striatale dans les modèles murins du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition neuro-développementale complexe avec une forte composante génétique. À ce jour, plusieurs centaines de différentes mutations génétiques ont été identifiées pour jouer un rôle dans son étiologie. L'hétérogénéité des anomalies génétiques combinée avec les différentes régions du cerveau où les aberrations sont trouvées rend la recherche de mécanismes causaux une tâche ardue. Même dans un nombre limité de régions cérébrales, une myriade de différents dysfonctionnements des circuits neuronaux peut conduire à un TSA. Ici, les auteurs examinent les modèles de souris qui intègrent des mutations de gènes à risque de TSA provoquant des pathologies dans le cervelet et le striatum et mettent en évidence la vulnérabilité des dysfonctionnements liés aux circuits dans ces régions du cerveau dans la pathophysiologie TSA.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:103-119. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_6.

Cerebellar and Striatal Pathologies in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder

Peter S^1,2, De Zeeuw CI^3,4, Boeckers TM⁵, Schmeisser MJ^6,7,8.

Author information

1

Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands. p.sasa@erasmusmc.nl.

2

Department of Neuroscience, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. p.sasa@erasmusmc.nl.

3

Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands.

4

Department of Neuroscience, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.

5

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

6

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

7

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

8

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental condition with a strong genetic component. To date, several hundred different genetic mutations have been identified to play a role in its aetiology. The heterogeneity of genetic abnormalities combined with the different brain regions where aberrations are found makes the search for causative mechanisms a daunting task. Even within a limited number of brain regions, a myriad of different neural circuit dysfunctions may lead to ASD. Here, we review mouse models that incorporate mutations of ASD risk genes causing pathologies in the cerebellum and striatum and highlight the vulnerability of related circuit dysfunctions within these brain regions in ASD pathophysiology.

PMID:28551753

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_6

L'expression d'une mutation DISC1 dans les cellules de Purkinje augmente leur activité spontanée et affecte les comportements cognitifs et sociaux chez la souris

Aperçu: G.M.

En plus de la fonction motrice, le cervelet a été impliqué dans les comportements cognitifs et sociaux. Diverses anomalies structurelles et fonctionnelles des cellules de Purkinje (PC) ont été observées dans la schizophrénie et l'autisme.

Les résultats indiquent que le DISC1 mutant modifie la physiologie des PC, ce qui peut conduire à une mémoire de reconnaissance anormale chez la souris.

Neurobiol Dis. 2017 Apr 6. pii: S0969-9961(17)30082-7. doi: 10.1016/j.nbd.2017.04.008.

Expression of mutant DISC1 in Purkinje cells increases their spontaneous activity and impairs cognitive and social behaviors in mice

Shevelkin AV¹, Terrillion CE², Abazyan BN², Kajstura TJ³, Jouroukhin YA², Rudow GL⁴, Troncoso JC⁴, Linden DJ³, Pletnikov MV⁵.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology, Moscow, Russian Federation.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

3

Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

4

Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

5

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Electronic address: mpletnik@jhmi.edu

Abstract

In addition to motor function, the cerebellum has been implicated in cognitive and social behaviors. Various structural and functional abnormalities of Purkinje cells (PCs) have been observed in schizophrenia and autism. As PCs express the gene Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1), and DISC1 variants have been associated with neurodevelopmental disorders, we evaluated the role of DISC1 in cerebellar physiology and associated behaviors using a mouse model of inducible and selective expression of a dominant-negative, C-terminus truncated human DISC1 (mutant DISC1) in PCs. Mutant DISC1 male mice demonstrated impaired social and novel placement recognition. No group differences were found in novelty-induced hyperactivity, elevated plus maze test, spontaneous alternation, spatial recognition in Y maze, sociability or accelerated rotarod. Expression of mutant DISC1 was associated with a decreased number of large somata PCs (volume: 3000-5000μm³) and an increased number of smaller somata PCs (volume: 750-1000μm³) without affecting the total number of PCs or the volume of the cerebellum. Compared to control mice, attached loose patch recordings of PCs in mutant DISC1 mice revealed increased spontaneous firing of PCs; and whole cell recordings showed increased amplitude and frequency of mEPSCs without significant changes in either R_input or parallel fiber EPSC paired-pulse ratio. Our findings indicate that mutant DISC1 alters the physiology of PCs, possibly leading to abnormal recognition memory in mice.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28392471

DOI: 10.1016/j.nbd.2017.04.008

Les effets de l'infection prénatale H1N1 chez E16 sur les systèmes de signalisation FMRP, glutamate, GABA et Réelin dans le développement du cervelet murin

Aperçu: G.M.

L'infection virale prénatale a été identifiée comme un facteur de risque potentiel pour le développement de troubles neurodéveloppementaux tels que la schizophrénie et l'autisme.  

L'étude a caractérisé les profils de développement de marqueurs sélectionnés pour ces systèmes dans des cérébelles de souris nées de souris enceintes infectées par le virus de la grippe humaine (H1N1) .

Le cervelet a été choisi du fait des preuves émergentes selon lesquelles il joue un rôle dans l'apprentissage, la mémoire et le traitement émotionnel, tous perturbés dans l'autisme et la schizophrénie.

L'étude fournit des preuves de perturbation de la FMRP, de la glutamatérgie et de la signalisation de Reelin chez la progéniture de souris exposée qui explique les multiples anomalies cérébrales observées dans ce modèle animal.  

J Neurosci Res. 2017 May;95(5):1110-1122. doi: 10.1002/jnr.23949. Epub 2016 Oct 13.

The effects of prenatal H1N1 infection at E16 on FMRP, glutamate, GABA, and reelin signaling systems in developing murine cerebellum

Fatemi SH^1,2, Folsom TD¹, Liesch SB¹, Kneeland RE¹, Karkhane Yousefi M^1,3, Thuras PD⁴.

Author information

1

Department of Psychiatry, Division of Neuroscience Research, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota.

2

Department of Neuroscience, University of Minnesota Medical School, Minneapolis, Minnesota.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, Wayne State University, Detroit, Michigan.

4

VA Medical Center, Department of Psychiatry, Minneapolis, Minnesota.

Abstract

Prenatal viral infection has been identified as a potential risk factor for the development of neurodevelopmental disorders such as schizophrenia and autism. Additionally, dysfunction in gamma-aminobutyric acid, Reelin, and fragile X mental retardation protein (FMRP)-metabotropic glutamate receptor 5 signaling systems has also been demonstrated in these two disorders. In the current report, we have characterized the developmental profiles of selected markers for these systems in cerebella of mice born to pregnant mice infected with human influenza (H1N1) virus on embryonic day 16 or sham-infected controls using SDS-PAGE and Western blotting techniques and evaluated the presence of abnormalities in the above-mentioned markers during brain development. The cerebellum was selected in light of emerging evidence that it plays roles in learning, memory, and emotional processing-all of which are disrupted in autism and schizophrenia. We identified unique patterns of gene and protein expression at birth (postnatal day 0 [P0]), childhood (P14), adolescence (P35), and young adulthood (P56) in both exposed and control mouse progeny. We also identified significant differences in protein expression for FMRP, very-low-density lipoprotein receptor, and glutamic acid decarboxylase 65 and 67 kDa proteins at specific postnatal time points in cerebella of the offspring of exposed mice. Our results provide evidence of disrupted FMRP, glutamatergic, and Reelin signaling in the exposed mouse offspring that explains the multiple brain abnormalities observed in this animal model. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

© 2016 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 27735078

PMCID: PMC5352480 [Available on 2017-11-01]

DOI: 10.1002/jnr.23949

Signatures motrices dans les troubles du spectre de l'autisme: L'importance de la variabilité

Traduction: G.M.

J Neurophysiol. 2015 Aug 12:jn.00647.2015. doi: 10.1152/jn.00647.2015.

Motor signatures in Autism Spectrum Disorder: The importance of variability

Parma V¹, de Marchena AB².

Author information

• ¹Monell Chemical Senses Center vparma@monell.org
• ²Center for Autism Research.

Abstract

In a recent study, Wang and colleagues (2015) used a precision grip force control task to unveil the contribution of feed-forward and feedback mechanisms to sensorimotor dysfunction in autism spectrum disorder (ASD). Impairment of both motor control mechanisms was observed, along with significant variability in the motor response. Here we discuss these findings within the conceptual framework of the grasping circuit, and within the broader context of clinical and research applications based on motor behavior.
Dans une étude récente, Wang et ses collègues (2015) ont utilisé une tâche de précision de contrôle de la force de préhension  pour dévoiler la contribution des mécanismes de rétroaction et de feed-forward à un dysfonctionnement sensorimoteur dans les troubles du spectre de l'autisme (TSA). La déficience de deux mécanismes de contrôle moteur a été observée, avec une variabilité significative dans la réponse motrice. Ici, nous discutons de ces résultats dans le cadre conceptuel du circuit de préhension, et dans le contexte plus large d'applications cliniques et de recherche basées sur le comportement moteur.

Copyright © 2015, Journal of Neurophysiology.

PMID: 26269560

Le cervelet et les troubles psychiatriques

Traduction: G.M.

 

(Extraits)

The Cerebellum and Psychiatric Disorders

Joseph R. Phillips,¹ Doaa H. Hewedi,^2,† Abeer M. Eissa,^2,† and Ahmed A. Moustafa^1,3,4,*

¹School of Social Sciences and Psychology, University of Western Sydney, Sydney, NSW, Australia

²Psychogeriatric Research Center, Institute of Psychiatry, Faculty of Medicine, Ain Shams University, Cairo, Egypt

³Marcs Institute for Brain and Behaviour, University of Western Sydney, Sydney, NSW, Australia

⁴Department of Veterans Affairs, New Jersey Health Care System, East Orange, NJ, USA

Edited by: Gerry Leisman, O.R.T.-Braude College of Engineering, Israel

Reviewed by: Daniel Rossignol, Rossignol Medical Center, USA; Christophe Huynh, Rivière-des-Prairies Hospital, Canada

*Correspondence: Ahmed A. Moustafa, School of Social Sciences and Psychology and Marcs Institute for Brain and Behaviour, University of Western Sydney, 2 Bullecourt Avenue, Sydney, NSW, Australia, Email: ua.ude.swu@afatsuom.a

^†Doaa H. Hewedi and Abeer M. Eissa have contributed equally to this work.

Specialty section: This article was submitted to Child Health and Human Development, a section of the journal Frontiers in Public Health

 

Received 2014 Dec 22; Accepted 2015 Apr 7.

Copyright © 2015 Phillips, Hewedi, Eissa and Moustafa.

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). The use, distribution or reproduction in other forums is permitted, provided the original author(s) or licensor are credited and that the original publication in this journal is cited, in accordance with accepted academic practice. No use, distribution or reproduction is permitted which does not comply with these terms.

Abstract

The cerebellum has been considered for a long time to play a role solely in motor coordination. However, studies over the past two decades have shown that the cerebellum also plays a key role in many motor, cognitive, and emotional processes. In addition, studies have also shown that the cerebellum is implicated in many psychiatric disorders including attention deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorders, schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, and anxiety disorders. In this review, we discuss existing studies reporting cerebellar dysfunction in various psychiatric disorders. We will also discuss future directions for studies linking the cerebellum to psychiatric disorders.

Le cervelet a été considéré pendant longtemps comme jouant un rôle uniquement dans la coordination motrice. Cependant, des études au cours des deux dernières décennies ont montré que le cervelet joue également un rôle clé dans de nombreux processus moteurs, cognitifs, et  émotionnels. En outre, des études ont également montré que le cervelet est impliqué dans de nombreux troubles psychiatriques, y compris le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, les troubles du spectre de l'autisme, la schizophrénie, le trouble bipolaire, le trouble dépressif majeur, et les troubles de l'anxiété. Dans cette revue, nous discutons des études rapportant une dysfonction cérébelleuse dans divers troubles psychiatriques existants. Nous allons également discuter des orientations futures pour les études reliant le cervelet à des troubles psychiatriques.

 

The primary role of the cerebellum has traditionally thought to comprise balance and motor control. However, studies have been emerging that support multiple functions of the cerebellum including emotion regulation, inhibiting impulsive decision making, attention, and working memory (1–5). In addition, many experimental and computational studies show that the cerebellum plays a role in errorless (unsupervised) Learning (6–8).

Le rôle principal du cervelet est traditionnellement pensé pour englober l'équilibre et le contrôle moteur. Cependant, des études ont émergé qui confirment les multiples fonctions du cervelet, y compris la régulation des émotions, en inhibant les décisions impulsives, l'attention et la mémoire  de travail (1–5). . En outre, de nombreuses études expérimentales et informatiques montrent que le cervelet joue un rôle dans l'apprentissage sans erreur (sans surveillance) (6–8).

It has been suggested that motor (9), cognitive (10), and emotional abnormalities (5) can result from damage to parts of the cerebellum projecting to the motor areas, the prefrontal cortex, and the limbic system, respectively. Some further suggest that the cerebellar role in cognitive functioning is similar to the cerebellar control of purposive motor skills during motor functioning (11). There is also evidence that the cerebellum may be related to a variety of cognitive abnormalities and psychopathological manifestations (12). Many recent studies have reported a strong association between the structural and functional abnormalities of the cerebellum and psychiatric disorders especially schizophrenia (13, 14), bipolar disorder (15, 16), depression (17–20), anxiety disorders (21–23), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (24–26), and autism (27, 28).

Il a été suggéré que des anomalies  motrices (9), cognitives  (10), et émotionnelles (5), peuvent entraîner des dommages à des parties du cervelet se projetant respectivement sur les zones motrices, le cortex préfrontal et le système limbique. Certains laissent en outre entendre que le rôle du cervelet dans le fonctionnement cognitif est similaire au contrôle cérébelleux de la motricité volontaire durant le fonctionnement moteur (11). Il est également prouvé que le cervelet peut être lié à une variété d'anomalies cognitives et manifestations psychopathologiques (12).De nombreuses études récentes ont rapporté une forte corrélation entre les anomalies structurelles et fonctionnelles du cervelet et des troubles psychiatriques en particulier la schizophrénie (13, 14), le trouble bipolaire (15, 16), la dépression (17–20), les troubles anxieux (21–23), le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (ADHD) (24–26), et l'autisme (27, 28).

The Cerebellar Circuits

The cerebellum communicates and influences information processing in multiple regions of the brain, including the cerebral cortex (29), spinal cord (30), vestibular nuclei (31), and the brainstem (e.g., the inferior olive and pontine nuclei) (32). Inputs from the spinal cord and brainstem enter the cerebellum through the inferior cerebellar peduncle. Also, afferents from the cerebral cortex (relayed in the pontine nuclei) enter through the middle cerebellar peduncle, and play a role in balance and movement (33).

Le cervelet communique et influence le traitement de l'information dans plusieurs régions du cerveau, comprenant  le cortex cérébral (29),  la moelle épinière  (30),  les noyaux vestibulaires  (31), et le tronc cérébral (par exemple, l'olive bulbaire inférieure et le griseum pontis) (32). Les entrées de la moelle épinière et du tronc cérébral rejoignent le cervelet par le pédoncule cérébelleux inférieur. En outre, les afférences du cortex cérébral (relayé dans les noyaux pontiques) entrent par le pédoncule cérébelleux moyen, et jouent un rôle dans l'équilibre et le mouvement  (33).

The cerebellum projects to the brainstem and cerebral motor cortex via the red nucleus and ventrolateral nucleus of the thalamus (34). There are three output pathways from the cerebellum: (1) the cerebellar vermis indirectly to the pons, medulla, and reticular formation; (2) the intermediate zone of the cerebellum indirectly to the red nucleus and thalamus; and (3) the lateral zone of cerebellar hemisphere indirectly to the thalamus (35). After the thalamic connection, those fibers are projected to different parts of the cerebral cortex, including frontal cortex, motor cortex, and parietal cortex (35, 36).

Le cervelet s'étend au tronc cérébral et au cortex cérébral moteur par l'intermédiaire du noyau rouge et du noyau ventro latéral du thalamus (34).

Il y a trois voies de sortie du cervelet:

(1) les vermis cérébelleux indirectement vers la protubérance, le bulbe, et la formation réticulée;

(2) la zone intermédiaire du cervelet indirectement vers le noyau rouge et le thalamus; et

(3) la zone latérale de l'hémisphère cérébelleux indirectement vers le thalamus(35). 

Après la connexion thalamique, ces fibres sont projetées vers les différentes parties du cortex cérébral, y compris le cortex frontal, le cortex moteur, et le cortex pariétal (35, 36).

The cortico-ponto-cerebellar and cerebello-thalamo-cortical pathways allow the cerebellum to affect information processing in cortical areas responsible for cognitive and emotional processes (2). These intricate connections between the cerebellum and other structures can explain why cerebellar damage can lead to various psychiatric disorders. Below, we discuss common psychiatric disorders associated with cerebellar abnormalities (see Figure 1 for a simplified cerebellar interactions with other brain regions).

Les voies cortico-ponto-cérébelleuse et ponto-thalamo-corticales du cervelet permettent d'affecter le traitement de l'information dans les zones corticales responsables de processus cognitifs et émotionnels (2). Ces connexions complexes entre le cervelet et  les autres structures peuvent expliquer pourquoi des dommages cérébelleux peuvent mener à divers troubles psychiatriques. Ci-dessous, nous discutons de troubles psychiatriques communs associés à des anomalies du cervelet (voir Figure 1 pendant simplifiées interactions cérébelleux avec d'autres régions du cerveau).

 

Figure 1

 

 

A simplified diagram of the cerebellum along with connections with brain regions (cortex and brainstem).

Un schéma simplifié du cervelet avec les connexions avec les régions du cerveau (cortex et tronc cérébral)

 

Autism Spectrum Disorders

Autism spectrum disorder (ASD) includes a range of motor symptoms, including repeated and stereotyped movements, impaired social interactions [poor recognition of emotions, difficulty displaying physical gestures typically used in social interaction; (38)]. Interestingly, it was found that cerebellar damage in infants can predict the occurrence of autism in older age (49). The cerebellum is able to influence the motor cortex and prefrontal cortex area, two areas that are responsible for motor control and social cognition, so it is not surprising that abnormalities in the cerebellum would cause symptoms that observed in ASD.

Les troubles du spectre autistique

Le trouble du spectre autistique (TSA) comprend un éventail de symptômes moteurs, comprenant des mouvements répétés et stéréotypés, des déficits dans les interactions sociales [mauvaise reconnaissance des émotions, des difficultés à afficher des gestes physiques généralement utilisés dans l'interaction sociale; (38)]. Curieusement,  il a été constaté que les dommages cérébelleux chez les nourrissons peuvent prédire l'apparition de l'autisme chez les personnes âgées (49). Le cervelet est capable d'influencer le cortex moteur et la zone du cortex préfrontal, deux domaines qui sont responsables du contrôle de la motricité et de la cognition sociale, il n'est donc pas surprenant que des anomalies dans le cervelet puissent causer les symptômes qui sont observés dans les TSA.

Using a mouse model, Tsai et al. (50) have demonstrated in mutant mice that a decrease in Purkinje cell functioning leads to ASD-like behaviors, including abnormal social and motor behaviors (50, 51). This finding appears to be consistent with human studies as postmortem investigations have also shown a decrease in Purkinje cell density in patients with ASD (51, 52). Being GABAergic, a reduction of these cells may increase activity in the cerebellum–cortex pathway, which may explain the occurrence of repeated movements in ASD. This, however, needs to be confirmed or disconfirmed in future experimental studies that relate Purkinje cell loss to exact symptom domains (motor vs. social dysfunction) in ASD.

En utilisant un modèle de souris, Tsai et al.(50) ont démontré chez des souris mutantes qu'une diminution du fonctionnement des cellules de Purkinje conduit à des comportements semblables au TSA, y compris les comportements moteurs et sociaux anormaux (50, 51). Ce constat semble être cohérent avec les études humaines avec des investigations post-mortem qui ont également montré une diminution de la densité des cellules de Purkinje chez les patients avec un diagnostic de TSA (51, 52). Être GABAergique, une réduction de ces cellules peut augmenter l'activité dans la voie du cortex cerébelleux, ce qui peut expliquer l'apparition de mouvements répétés dans le TSA. Ceci, cependant, doit être confirmé ou infirmé dans les futures études expérimentales qui se rapportent à al perte des cellules de Purkinje dans des domaines précis de symptômes (dysfonction motrice vs sociale) dans les TSA. 

Using diffusion tensor magnetic resonance tractography, one study found altered connectivity in the superior peduncles and the short intra-cerebellar fibers in patients with Asperger’s syndrome [a mild disorder of the autism spectrum; (53)]. Decreased activity in the peduncle regions have also been related to poorer motor abilities in patients with ASD (54). There is an additional possible defect in the formation of cerebello-frontal circuits in Asperger’s syndrome (55). These deficits may be the cause of the motor and cognitive impairments observed in ASD-like patients.

En utilisant la tractographie à tenseur de diffusion par résonance magnétique, une étude a révélé une connectivité altérée dans les pédoncules supérieurs et les fibres intra-cérébelleux courtes chez les patients avec un diagnostic de syndrome d'Asperger [un trouble léger du spectre de l'autisme; (53)]. La diminution de l'activité dans les régions du pédoncule a également été liée à de plus faibles capacités motrices chez les patients avec un diagnostic de TSA (54). Il existe un défaut supplémentaire possible dans la formation de circuits ponto-frontaux dans le syndrome d'Asperger (55). Ces déficits peuvent être la cause des troubles  moteurs et des cognitifs observés chez les patients avec des symptômes ressemblant au TSA. 

Studies have also shown that impairment of adaptation of social behavior in patients with ASD may be caused by malfunctioning feedback pathways from the cerebellum to the cerebral cortex (56, 57). Also, the fibers of the middle and inferior cerebellar peduncles connecting the cerebellum with the frontal lobe are abnormally organized. This may be as either a direct cause or a consequence of changes in the cerebral cortex and cerebellar nuclei in patients with autism. Specifically, pathological changes are evident in the superior peduncles of the cerebellum in children with ASD. These pathological changes explain coordination deficits and ataxia, which are commonly presenting features in autistic-like behaviors (58). 

Des études ont également montré que le déficit de l'adaptation du comportement social chez les patients avec un diagnostic de TSA peuvent être causées par le dysfonctionnement des voies de rétroaction du cervelet vers le cortex cérébral  (56, 57). En outre, les fibres des pédoncules cérébelleux moyens et inférieurs connectant le cervelet avec le lobe frontal sont anormalement organisées. Cela peut être soit comme une cause directe ou une conséquence de changements dans le cortex cérébral et dans les noyaux cérébelleux chez les patients avec autisme. Plus précisément, les changements pathologiques sont évidents dans les pédoncules supérieurs du cervelet chez les enfants présentant un TSA. Ces changements pathologiques expliquent les déficits et l'ataxie de coordination, qui sont couramment présentés comme des caractéristiques des comportements autistiques.(58).  

Currently, there appear to be three main cerebellar abnormalities observed in patients with ASD: diminished Purkinje cells, reduced cerebellar volume, and interrupted feedback pathways between the cerebellar and cerebral areas. The latter two may also be bi-products of diminished Purkinje cells, suggesting that this is the root cause of the disorder. As Purkinje cells are inhibitory in nature, a lack of these cells would decrease inhibition that the cerebellum projects to the cortical and subcortical areas, leading to hypersensitivity of these brain regions found in most ASD patients (59).

Actuellement, il semble y avoir trois principales anomalies cérébelleuses observées chez les patients avec un diagnostic de TSA: la diminution des cellules de Purkinje, la réduction du volume du cervelet, et l'interruption des voies de rétroaction voies entre le cervelet et les zones cérébrales. Les deux derniers peuvent aussi être des sous-produits de la diminution des cellules de Purkinje, suggérant que cela est la cause principale du trouble. Comme les cellules de Purkinje sont inhibitrices dans la nature, l'absence de ces cellules diminuerait l'inhibition des projections du cervelet vers les aires corticales et sous-corticales, menant à une hypersensibilité de ces régions du cerveau trouvée chez la plupart des patients avec TSA (59). 

Most studies to date on Purkinje cells and ASD focused on either Asperger’s syndrome or autism; however, it would be beneficial to investigate how Purkinje cell density is related to autistic severity. As Purkinje cells inhibit the cerebral cortex and mid-brain areas, we would surmise that patients with severe autism would also exhibit a much lower Purkinje cell density as they are more prone to being overwhelmed by stimuli. Additionally, if Purkinje cell density was to decrease further, the patient’s symptoms would worsen.

La plupart des études à ce jour sur les cellules de Purkinje et le TSA ont porté soit sur le syndrome d'Asperger ou sur l'autisme; Cependant, il serait avantageux d'étudier comment la densité des cellules de Purkinje est liée à la sévérité de l'autisme. Comme les cellules de Purkinje inhibent les zones du cortex et le mésencéphale cérébraux, nous supposons que les patients présentant un autisme sévère présenteront aussi une densité beaucoup plus faible des cellules de Purkinje comme ils sont plus enclins à être submergés par des stimuli. En outre, si la densité des cellules de Purkinje diminuaient encore, les symptômes du patient ne feraient qu'empirer. 

In sum, autistic spectrum disorders are developmental-based disorders; however, as studies focus on patients who have been diagnosed with the disorder, it is difficult to see when the neurological abnormalities began. Longitudinal studies beginning at birth that focus on functional and structural aspects of the child’s brain may offer predictive markers in the cerebellum that would increase the risk of developing ASD.

En somme, les troubles du spectre autistique sont des troubles développementaux; cependant, alors que les études se concentrent sur des patients qui ont été diagnostiqués avec le trouble, il est difficile de voir quand les anomalies neurologiques ont débuté. Des études longitudinales commençant à la naissance qui se concentrent sur les aspects fonctionnels et structurels du cerveau de l'enfant peuvent offrir des marqueurs prédictifs dans le cervelet qui augmenteraient le risque de développer un TSA. 

Conclusion

Growing evidence and recent data suggest that the cerebellum plays a role not only in the control of balance and intentional voluntary movement but also plays an important role in the control of cognitive and emotional processes. The exact involvement of the cerebellum in these functions and its role in psychiatric and neurological disorders is clearly supported by functional and structural imaging studies. As discussed above, the cerebellum was found to be associated not only with psychiatric and cognitive symptoms in different disorders but also with pharmacological and behavioral therapies. However, it is still unclear how cerebellar dysfunction relates to different symptoms in psychiatric disorders. Future research using different motor and cognitive tasks in different types and subtypes of psychiatric and neurological disorders are still needed. Attention must be drawn to the interaction of genetic, developmental, structural, and functional brain changes involving the cerebellum in the production of symptoms in different psychiatric and neurological disorders.

De plus en plus de preuves et des données récentes suggèrent que le cervelet joue un rôle non seulement dans le contrôle de l'équilibre et du mouvement volontaire intentionnel, mais joue également un rôle important dans le contrôle des processus cognitifs et émotionnels. L'implication exacte du cervelet dans ces fonctions et son rôle dans des troubles psychiatriques et neurologiques est clairement étayée par des études d'imagerie fonctionnelle et structurelle. Comme discuté ci-dessus, le cervelet a été trouvé comme étant associé non seulement avec des symptômes psychiatriques et cognitifs dans différents troubles, mais aussi avec des thérapies pharmacologiques et comportementales. Cependant, il est encore difficile de savoir comment la dysfonction cérébelleuse se rapporte à différents symptômes dans les troubles psychiatriques. Les recherches futures utilisant des tâches motrices et cognitives différentes dans les différents types et sous-types de troubles psychiatriques et neurologiques sont encore nécessaires. L'attention doit être attirée sur l'interaction des changements génétiques, développementaux, structurelles et fonctionnelles du cerveau impliquant le cervelet dans la production de symptômes dans différents troubles psychiatriques et neurologiques.

The majority of studies are inconclusive when addressing specific anatomical abnormalities in the cerebellum that are present in psychiatric disorders. However, several of the disorders discussed share similar cerebellar abnormalities, for example, ASD, schizophrenia, bipolar, and MDD all show decreased volume in the vermis; however, their symptoms are remarkably different. As each area of the cerebellum projects to different areas of the cerebral cortex and mid-brain (106), the variety of symptoms suggests that the abnormalities of each disorder focused to specific areas, rather than the cerebellum as a whole. This may explain the wide range of symptoms observed across the disorders. For example, strong connectivity between the VIIb and IX vermis areas and the visual network has been noted by Sang et al. (106). This area is also known to have reduced blood flow in schizophrenic patients, which in turn could be a factor in visual hallucinations experience by the patient. The same can be said with hemispheric areas VI, VIIb, and VIII, which show connectivity with the auditory network (106) and could explain auditory hallucinations present in some schizophrenic patients. This problem highlights the need for more topographical studies focusing on smaller areas when looking for cerebellar abnormalities in these disorders.

La majorité des études ne sont pas concluantes lorsque s'adressent à des anomalies anatomiques spécifiques dans le cervelet qui sont présentes dans les troubles psychiatriques. Cependant, plusieurs des troubles cérébelleux traitent d'anomalies similaires, par exemple, le TSA, la schizophrénie, le trouble bipolaire et MDD ont tous montré une diminution de volume dans le vermis; Toutefois, leurs symptômes sont remarquablement différentes. Comme chaque zones du cervelet projette dans différentes zones du cortex cérébral et du mésencéphale (106), la variété des symptômes suggère que les anomalies de chaque trouble porte sur des  zones spécifiques, plutôt que sur le cervelet dans son ensemble. Cela peut expliquer la large gamme de symptômes observés dans les troubles. Par exemple, une forte connectivité entre le VIIb et IX vermis domaines et le réseau visuelle a été noté par Sang et al. (106). Cette région est également connue pour avoir réduit le flux sanguin chez les patients schizophrènes, ce qui pourrait être un facteur dans les hallucinations visuelles expérimentées par le patient. La même chose peut être dit avec des zones continentales VI, VII b, et VIII, qui montrent la connectivité avec le réseau auditive (106) et pourrait expliquer les hallucinations auditives présentes chez certains patients schizophrènes. Ce problème met en évidence la nécessité de plus d'études topographiques se concentrant sur des zones plus petites lors de la recherche des anomalies du cervelet dans ces troubles.

In sum, our review shows that most prior studies of cerebellar function in psychiatric disorders did not focus on (a) investigating the different symptom domains for each disorder in relation to exact cerebellar damage, (b) testing which subregions of the cerebellum are related to the symptoms in each psychiatric disorder, (c) understanding drug effects, and (d) understanding neurodevelopmental changes associated with psychiatric disorders. In addition to experimental studies testing these points, theoretical analyses and computational modeling work are needed to explain how damage to certain subregions of the cerebellum relates to specific symptom clusters.

En somme, notre étude montre que la plupart des études antérieures de la fonction cérébelleuse dans les troubles psychiatriques ne se concentrent pas sur

(a) enquêter sur les différents domaines de symptômes pour chaque trouble par rapport aux  bons dommages cérébelleux,

(b) tester quelles sous-régions du cervelet sont liées aux symptômes de chaque trouble psychiatrique,

(c) comprendre es effets des médicaments et

(d) comprendre les changements neurodéveloppementaux associés aux troubles psychiatriques.

En plus des études expérimentales testant ces points, des analyses théoriques et des travaux de modélisation informatique sont nécessaires pour expliquer comment des dommages de certaines sous-régions du cervelet concernent des groupes spécifiques de symptômes.

 

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