Traduction: G.M.
Une nouvelle pièce au puzzle de l'autisme
Les neuroscientifiques trouvent que deux rares troubles liés à l'autisme sont causées par des dysfonctionnements opposés dans le cerveau.
Anne Trafton, MIT Nouvelles Bureau
23 novembre 2011
La plupart des cas d'autisme ne sont pas causés par une mutation génétique unique. Cependant, plusieurs troubles autistiques-avec des symptômes apparentés à l'autisme, dont le syndrome du X fragile, peuvent être attribués à une mutation spécifique. Il y a plusieurs années, le neuroscientifique du MIT, Mark Bear a découvert une mutation qui conduit à une surproduction de protéines présentes dans les synapses du cerveau - les connexions entre les neurones qui leur permettent de communiquer les uns avec les autres.
Dans un article publié aujourd'hui dans Nature, Bear et ses collègues ont maintenant montré que la sclérose tubéreuse, une autre maladie rare caractérisée par de l'autisme et un retard mental, est causée par le dysfonctionnement contraire - la trop faible synthèse de ces protéines synaptiques.
Bien que les résultats peuvent sembler contre-intuitifs, ils s'intègrent dans la théorie que l'autisme peut être causée par un large éventail de problèmes liés aux synapses dans le cerveau. Bear explique que : «Le concept général est que la fonction cérébrale appropriée se produit dans un intervalle physiologique très étroit qui est étroitement maintenu. Si vous dépassez cette gamme dans les deux sens, vous avez une déficience qui peut se manifester par cette constellation de symptômes, qui très souvent vont de pair : trouble du spectre autistique, déficience intellectuelle et épilepsie".
Par ailleurs, l'étude suggère que des médicaments potentiels au point pour traiter les origines cellulaires de l'autisme devraient être soigneusement appariées pour le patient afin de s'assurer qu'ils font plus de bien que de mal. Les médicaments développés pour traiter le syndrome du X fragile ont montré des résultats encourageants dans des études humaines et sont actuellement en essais cliniques de phase III.
Tisser des liens
Bear, professeur en neurosciences et membre du MIT Picower Institute for Learning and Memory, ne s'est pas mis à étudier l'autisme ou le syndrome du X fragile, mais il a fini par découvrir comment l'X fragile se développe à travers ses études sur un récepteur à la surface des neurones.
Ce récepteur, appelé récepteur mGluR5, joue un rôle important dans la transmission de signaux entre deux neurones à une synapse (connu comme neurones présynaptiques et postsynaptiques). Lorsque la cellule présynaptique libère un neurotransmetteur, le glutamate, il se lie à mGluR5 sur le neurone postsynaptique, déclenchant la synthèse de nouvelles protéines synaptiques. Les protéines (FMRP) de l'X Fragile agissent comme un frein sur cette synthèse de protéines. Bear explique: "Le niveau approprié de la synthèse des protéines est généré par un équilibre entre la stimulation par mGluR5 et de la répression par la FMRP,"
Lorsque la FMRP est défaillante, il y a trop de synthèse de protéines, ce qui conduit à des symptômes vu dans le syndrome du X fragile: les troubles d'apprentissage, un comportement autistique et des convulsions. Bear et d'autres ont depuis montré que le blocage de mGluR5 chez la souris peut inverser ces symptômes.
Après avoir fait le lien entre X fragile et mGluR5, Bear et ses collègues ont commencé à se demander si une suractivité du mGluR5 pourrait aussi provoquer d'autres syndromes monogéniques qui produisent des symptômes d'autisme. Ils ont commencé leur recherche avec la sclérose tubéreuse (TSC).
Les chercheurs, y compris les co-auteurs Benjamin Auerbach, un étudiant diplômé en sciences cognitives, et le chercheur Emily Osterweil, étaient confiants dans leur hypothèse que l'on verrait un défaut similaire synaptique dans TSC comme ils l'avaient vu dans le X fragile.
En fait , quand ils ont présenté leur demande de financement pour l'étude, "nos interlocuteurs pensaient que nous étions trop prudents, car il leur semblait que la réponse était si évidente, il n'était guère la peine de faire l'expérience», rappelle Bear.
Toutefois, l'équipe a trouvé l'exact opposé de ce qu'eux et les examinateurs avaient prévu. Les deux maladies "semblent être des images en miroir l'une de l'autre», dit Bear.
Chez les souris avec TSC, les synapses ont trop peu de protéines de synthèse - de sorte qu'au lieu d'améliorer lorsqu'ils sont traités avec un médicament qui inhibe mGluR5, les animaux répondent à un médicament qui stimule.
Traitements adaptés
Les résultats montrent que tous les cas de troubles du spectre autistique ne répondent pas au même type de traitement, explique Bear. "Cette étude a identifié un axe fonctionnel, et il sera important de savoir où un patient se trouve sur cet axe afin de choisir la thérapie qui sera efficace», dit-il. "Si vous avez un trouble de la synthèse des protéines qui en limite la quantité, vous ne voulez pas inhiber le récepteur de neurotransmetteur qui stimule la synthèse des protéines, et vice versa."
Cela ne devrait pas être surprenant, dit-il, soulignant que le développement de médicaments psychiatriques, a rencontré les mêmes difficultés, en raison des troubles comme le trouble bipolaire et la schizophrénie qui ont de telles origines variées. Dans le cas de l'autisme, les chercheurs espèrent que l'identification des causes profondes des maladies monogéniques peut les aider à comprendre comment traiter les autres formes d'autisme qui peuvent avoir des origines similaires.
«Nous avons un énorme avantage à ne pas faire ce qui est réellement mauvais pour le cerveau de ces maladies», dit Bear. "Bien sûr, ce que nous voudrions être capable de faire, c'est de dépasser les rares causes connues de l'autisme, qui peuvent tout au plus peut expliquer, 10 pour cent des cas d'autisme, pour intervenir sur l'autisme idiopathique - l'autisme d'origine inconnue - et essayer d'avoir un certain espoir de sélectionner la bonne thérapie pour ces personnes. "
Il n'existe actuellement aucun test avec des marqueurs génétiques de l'autisme qui permette de savoir quel type d'autisme a un patient en particulier, mais si les médicaments qui inhibent et / ou stimulent mGluR5 sont approuvés, les scientifiques peuvent être en mesure d'identifier les patients autistes, qui répondent aux médicaments, et puis essayer d'identifier, chez ces patients, un biomarqueur qui pourrait être utilisé dans l'avenir pour des tests de diagnostic.
«Ce sera vraiment important pour déterminer le mécanisme d'action d'une mutation donnée au niveau moléculaire, de sorte que le traitement soit adapté à chaque patient», déclare Melissa Ramocki, un professeur adjoint de neurologie pédiatrique au Baylor College of Medicine qui n'est pas impliquée dans cette étude. Des études comme celle-ci sont "exactement le genre de travail qui doit être fait pour comprendre les mécanismes moléculaires, parce que les traitements seront très diversifiés,» dit-elle.
Bear et ses collègues sont en train d'étudier d'autres maladies monogéniques, y compris le syndrome d'Angelman et le syndrome de Rett, pour voir si elles affectent également l'activité du récepteur mGluR5. Ils essaient aussi de comprendre, de façon plus détaillée, les étapes dans la voie de la synthèse protéinique mGluR5/.
