Le séquençage de l'exome de 457 familles autistes recrutées en ligne fournit des preuves de gènes de risque d'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition génétiquement hétérogène, causée par une combinaison de variants rares de novo et hérités, ainsi que de variants communs d'au moins plusieurs centaines de gènes. Cependant, des tailles d'échantillon beaucoup plus grandes sont nécessaires pour identifier l'ensemble complet des facteurs de risque génétiques. Nous avons mené une étude pilote pour SPARK (SPARKForAutism.org) auprès de 457 familles avec un TSA, qui ont toutes donné leur consentement en ligne. Des données de séquençage de l'exome entier (WES) et de génotypage ont été générées pour chaque famille à l'aide de l'ADN de la salive. 

Nous avons identifié des variantes dans les gènes et les locus qui sont des causes cliniquement reconnues ou qui contribuent de manière significative aux TSA dans 10,4% des familles sans découverte génétique antérieure. De plus, nous avons identifié des variantes éventuellement associées aux TSA dans 3,4% de familles supplémentaires. Une méta-analyse utilisant le cadre TADA à un taux de fausse découverte (FDR) de 0,1 fournit un support statistique pour 26 gènes de risque de TSA. Alors que la plupart de ces gènes sont déjà connus comme gènes de risque de TSA, la BRSK2 possède le support statistique le plus puissant et atteint une signification génomique en tant que gène de risque de TSA (valeur p = 2,3e-06). 

Des études futures sur les milliers de personnes avec un TSA inscrites à SPARK devraient permettre de préciser les facteurs de risque génétiques associés aux TSA et d'accélérer les recherches sur les TSA intégrant l'étiologie génétique.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

NPJ Genom Med. 2019 Aug 23;4:19. doi: 10.1038/s41525-019-0093-8. eCollection 2019.

Exome sequencing of 457 autism families recruited online provides evidence for autism risk genes

Feliciano P^#1, Zhou X^#2, Astrovskaya I^#1, Turner TN^#3, Wang T³, Brueggeman L⁴, Barnard R⁵, Hsieh A², Snyder LG¹, Muzny DM⁶, Sabo A⁶; SPARK Consortium, Gibbs RA⁶, Eichler EE^3,7, O'Roak BJ⁵, Michaelson JJ⁴, Volfovsky N¹, Shen Y², Chung WK^1,8.

Collaborators (206)

Author information

1

1Simons Foundation, New York, NY 10010 USA.

2

2Department of Systems Biology, Columbia University, New York, NY 10032 USA.

3

3Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195 USA.

4

4Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA 52242 USA.

5

5Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239 USA.

6

6Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030 USA.

7

7Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA 98195 USA.

8

8Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032 USA.

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Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a genetically heterogeneous condition, caused by a combination of rare de novo and inherited variants as well as common variants in at least several hundred genes. However, significantly larger sample sizes are needed to identify the complete set of genetic risk factors. We conducted a pilot study for SPARK (SPARKForAutism.org) of 457 families with ASD, all consented online. Whole exome sequencing (WES) and genotyping data were generated for each family using DNA from saliva. We identified variants in genes and loci that are clinically recognized causes or significant contributors to ASD in 10.4% of families without previous genetic findings. In addition, we identified variants that are possibly associated with ASD in an additional 3.4% of families. A meta-analysis using the TADA framework at a false discovery rate (FDR) of 0.1 provides statistical support for 26 ASD risk genes. While most of these genes are already known ASD risk genes, BRSK2 has the strongest statistical support and reaches genome-wide significance as a risk gene for ASD (p-value = 2.3e-06). Future studies leveraging the thousands of individuals with ASD who have enrolled in SPARK are likely to further clarify the genetic risk factors associated with ASD as well as allow accelerate ASD research that incorporates genetic etiology.

PMID:31452935

PMCID:PMC6707204

DOI:10.1038/s41525-019-0093-8

Facteurs génétiques contribuant au 'trouble du spectre de l'autisme" dans le syndrome de Williams-Beuren

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Le phénotype neurocomportemental du syndrome de Williams-Beuren (WBS) se caractérise par une sociabilité accrue et des compétences linguistiques relativement préservées, souvent décrites comme étant opposées aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Cependant, la prévalence des TSA dans la WBS est 6 à 10 fois plus élevée que dans la population générale. 

Nous avons étudié les facteurs génétiques qui pourraient contribuer au phénotype TSA chez les personnes atteintes de WBS.
METHODES:
Nous avons étudié quatre hommes et quatre femmes atteintes de WBS et un diagnostic confirmé de TSA par le Autism Diagnostic Interview-Revised. Nous avons effectué une caractérisation moléculaire détaillée de la délétion et recherché des variants génomiques à l'aide du séquençage de l'exome.
RÉSULTATS:
Une suppression de novo de 1,55 Mb (6 cas) ou 1,83 Mb (2 cas) à 7h11,23 a été détectée chez 7/8 patients d'origine paternelle. Aucun point d'arrêt commun, mécanisme de suppression ou taille n'a été trouvé. Deux cas étaient hémizygotes pour l'allèle T rare à rs12539160 dans MLXIPL, précédemment associé à un TSA. Des variants rares hérités dans des gènes liés à un TSA ou à contraintes fonctionnelles et une mutation de novo non-sens du gène UBR5 ont été identifiés dans six cas, la charge étant plus élevée chez les femmes que chez les hommes (p = 0,016).
CONCLUSIONS:
La susceptibilité accrue aux TSA chez les patients atteints de WBS pourrait être due aux effets additifs de la délétion commune du WBS, des variants de séquence héréditaires et de novo rares dans les gènes liés aux TSA ailleurs dans le génome, avec une charge plus importante de mutations délétères requises pour les femmes, et variantes hypomorphes de l’allèle hémizygote ou des mécanismes d’action cis sur l’empreinte.

J Med Genet. 2019 Aug 14. pii: jmedgenet-2019-106080. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106080.

Genetic factors contributing to autism spectrum disorder in Williams-Beuren syndrome

Codina-Sola M^1,2, Costa-Roger M¹, Pérez-García D¹, Flores R¹, Palacios-Verdú MG^1,3, Cusco I^4,2, Pérez-Jurado LA^1,5.

Author information

1

Genetics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute (IMIM), and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universitat Pompeu Fabra Departament de Ciences Experimentals i de la Salut, Barcelona, Spain.

2

Clinical and Molecular Genetics Area, Vall Hebrón Hospital Research Institute (VHIR), Hospital Vall d'Hebron, Barcelona, Spain.

3

Fundacio Dexeus Salut de la Dona, Barcelona, Spain.

4

Genetics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute (IMIM), and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universitat Pompeu Fabra Departament de Ciences Experimentals i de la Salut, Barcelona, Spain icusco@vhebron.net.

5

SA Clinical Genetics, Women's and Children's Hospital, South Australian Health and Medical Research Institute (SAHMRI) and University of Adelaide, South Australian Health and Medical Research Institute, Adelaide, South Australia, Australia.

Abstract

BACKGROUND:

The hallmark of the neurobehavioural phenotype of Williams-Beuren syndrome (WBS) is increased sociability and relatively preserved language skills, often described as opposite to autism spectrum disorders (ASD). However, the prevalence of ASD in WBS is 6-10 times higher than in the general population. We have investigated the genetic factors that could contribute to the ASD phenotype in individuals with WBS.

METHODS:

We studied four males and four females with WBS and a confirmed diagnosis of ASD by the Autism Diagnostic Interview-Revised. We performed a detailed molecular characterisation of the deletion and searched for genomic variants using exome sequencing.

RESULTS:

A de novo deletion of 1.55 Mb (6 cases) or 1.83 Mb (2 cases) at 7q11.23 was detected, being in 7/8 patients of paternal origin. No common breakpoint, deletion mechanism or size was found. Two cases were hemizygous for the rare T allele at rs12539160 in MLXIPL, previously associated with ASD. Inherited rare variants in ASD-related or functionally constrained genes and a de novo nonsense mutation in the UBR5 gene were identified in six cases, with higher burden in females compared with males (p=0.016).

CONCLUSIONS:

The increased susceptibility to ASD in patients with WBS might be due to additive effects of the common WBS deletion, inherited and de novo rare sequence variants in ASD-related genes elsewhere in the genome, with higher burden of deleterious mutations required for females, and possible hypomorphic variants in the hemizygous allele or cis-acting mechanisms on imprinting.

© Author(s) (or their employer(s)) 2019. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.

PMID:31413120

DOI:10.1136/jmedgenet-2019-106080

Variante de décalage de cadre homozygote dans NTNG2, codant une molécule d’adhésion des cellules synaptiques, chez des personnes présentant un retard de développement, une hypotonie et des caractéristiques autistiques

Aperçu: G.M.

La régulation de la connectivité neuronale et la communication synaptique sont essentielles au bon fonctionnement du cerveau. La sous-famille Netrin-G et ses récepteurs apparentés sont des molécules d’adhérence des cellules synaptiques spécifiques aux vertébrés qui jouent un rôle dans l’établissement et le fonctionnement de la synapse, qui semblent avoir co-évolué pour contribuer à des fonctions cérébrales supérieures. 

Nous avons identifié une variante homozygote du décalage de trame dans NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup) codant pour Netrin-G2 chez huit personnes dans quatre familles présentant un retard de développement global, une hypotonie, une microcéphalie secondaire et des caractéristiques autistiques. La comparaison des haplotypes a établi cela en tant que variante fondatrice. 

Des études antérieures ont montré que les souris knock-out Ntng2 ont une altération des capacités de coordination visuelle, auditive et motrice requises pour des tâches exigeantes, ainsi que des déficits possibles de l’apprentissage spatial et de la mémoire. L'inactivation de Ntng2 dans un modèle cellulaire a entraîné la formation de neurites courts, et l'inactivation de son partenaire trans-synaptique Ngl2 / Lrrc4 chez la souris a révélé un comportement de type autistique et réduit la plasticité synaptique de NMDAR. 

Le phénotype de souris knock-out Ngl2 / Lrrc4 a été sauvé par l'activation de NMDAR, suggérant un lien mécaniste avec le "trouble du spectre de l'autisme". 

Nous proposons donc NTNG2 comme gène candidat du trouble et fournissons un appui  supplémentaire pour l'implication de Netrin-G2 dans les phénotypes neuropsychiatriques.

Neurogenetics. 2019 Aug 2. doi: 10.1007/s10048-019-00583-4.

Homozygous frameshift variant in NTNG2, encoding a synaptic cell adhesion molecule, in individuals with developmental delay, hypotonia, and autistic features

Abu-Libdeh B¹, Ashhab M¹, Shahrour M¹, Daana M², Dudin A³, Elpeleg O⁴, Edvardson S^4,5, Harel T⁶.

Author information

1

Department of Pediatrics, Makassed Hospital and Al-Quds University, East Jerusalem, Palestine.

2

Child Development Centers, Clalit and Maccabi Health Care Services, Jerusalem, Israel.

3

Consultant Pediatric Neurologist, Takween Center, Ramallah, Palestine.

4

Monique and Jacques Roboh Department of Genetic Research, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.

5

Pediatric Neurology Unit, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.

6

Department of Genetic and Metabolic Diseases, Hadassah-Hebrew University Medical Center, POB 12000, 9112001, Jerusalem, Israel. tamarhe@hadassah.org.il.

Abstract

Regulation of neuronal connectivity and synaptic communication are key to proper functioning of the brain. The Netrin-G subfamily and their cognate receptors are vertebrate-specific synaptic cell adhesion molecules with a role in synapse establishment and function, which seem to have co-evolved to contribute to higher brain functions. We identified a homozygous frameshift variant in NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup), encoding Netrin-G2, in eight individuals from four families with global developmental delay, hypotonia, secondary microcephaly, and autistic features. Comparison of haplotypes established this as a founder variant. Previous studies showed that Ntng2-knockout mice have impaired visual, auditory, and motor coordination abilities required for demanding tasks, as well as possible spatial learning and memory deficits. Knockout of Ntng2 in a cellular model resulted in short neurites, and knockout of its trans-synaptic partner Ngl2/Lrrc4 in mice revealed autistic-like behavior and reduced NMDAR synaptic plasticity. The Ngl2/Lrrc4-knockout mouse phenotype was rescued by NMDAR activation, suggesting a mechanistic link to autism spectrum disorder. We thus propose NTNG2 as a candidate disease gene and provide further support for the involvement of Netrin-G2 in neuropsychiatric phenotypes.

PMID:31372774

DOI:10.1007/s10048-019-00583-4

Génétique du trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental prévalent caractérisé par une interaction sociale altérée et des comportements stéréotypés. Les TSA ont une composante génétique forte et complexe, avec de multiples profils d'hérédité familiale et une estimation de jusqu'à 1000 gènes potentiellement impliqués. Au cours de la dernière décennie, les technologies génomiques ont permis des progrès rapides dans l'identification des gènes à risque pour les TSA. Dans ce chapitre, les chercheurs examinent la délinéation des gènes du trouble à partir d'études génétiques traditionnelles telles que le lien et l'association, puis ils se focalisent sur des études plus récentes utilisant des technologies génomiques telles que le génotypage à haut débit et le séquençage d'exome.

Handb Clin Neurol. 2018;147:321-329. doi: 10.1016/B978-0-444-63233-3.00021-X.

Genetics of autism spectrum disorder

Ramaswami G¹, Geschwind DH².

Author information

1

Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States.

2

Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States; Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States. Electronic address: dhg@mednet.ucla.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a prevalent neurodevelopmental disorder characterized by impaired social interaction and stereotyped behaviors. ASD has a strong and complex genetic component, with multiple familial inheritance patterns and an estimate of up to 1000 genes potentially implicated. Over the past decade, genomic technologies have enabled rapid progress in the identification of risk genes for ASD. In this chapter, we review the delineation of ASD disease genes starting from traditional genetic studies such as linkage and association, and then focusing on more recent studies utilizing genomic technologies, such as high-throughput genotyping and exome sequencing.

PMID:29325621

DOI:10.1016/B978-0-444-63233-3.00021-X

Utilisation d'un séquençage médical exome pour identifier les causes des troubles du développement neurologique: expérience de deux unités cliniques et 216 patients

Aperçu: G.M.

Bien que le séquençage complet de l'exome soit l'étalon-or pour le diagnostic des troubles du développement neurologique, il reste coûteux pour certains centres génétiques.

Cette étude, rapporte l'expérience de deux centres génétiques cliniques utilisant l'exome médical (Note de traduction : dans un contexte médicale de routine  99% de tous les gènes médicalement pertinents d’un patient sont étudiés en une seule analyse) pour le diagnostic des troubles du développement neurologique auprès de 216 patients. 

Les chercheurs ont séquencé des échantillons de probands et de leurs parents (si disponibles) avec le kit de séquençage Illumina TruSight One. L'équipe a trouvé des variants pathogènes ou susceptibles d'être pathogènes chez 56 patients témoins, pour un rendement diagnostique global de 25,9%.  

Les résultats suggèrent que l'utilisation de l'exome médical est une stratégie précieuse pour les patients ayant une déficience intellectuelle lorsqu'un séquençage complet ne peut pas être utilisé comme outil de diagnostic de routine.

Clin Genet. 2017 Jul 14. doi: 10.1111/cge.13102.

Using medical exome sequencing to identify the causes of neurodevelopmental disorders: experience of two clinical units and 216 patients

Chérot E^1,2, Keren B^3,4,5, Dubourg C^2,6, Carré W², Fradin M¹, Lavillaureix A³, Afenjar A^7,8, Burglen L⁸, Whalen S⁸, Charles P^3,7,4, Marey I^3,7,4, Heide S^3,7,4, Jacquette A^3,7,4, Heron D^3,7,4, Doummar D^9,10,5, Rodriguez D^11,9,10,5, Billette de Villemeur T^9,5, Moutard ML^9,5, Guët A¹², Xavier J^13,14, Périsse D¹³, Cohen D^13,14, Demurger F¹, Quélin C¹, Depienne C^3,15, Odent S^1,6, Nava C^3,15, David V^2,6, Pasquier L^1,16, Mignot C^3,7,4.

Author information

1

Service de Génétique Médicale, CHU Hôpital Sud, CLAD Ouest, 35203, Rennes, France.

2

Laboratoire de Génétique moléculaire et Génomique, CHU Pontchaillou, Rennes, France.

3

AP-HP, Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, Département de Génétique, 75013, Paris, France.

4

Groupe de Recherche Clinique (GRC) 'déficience intellectuelle et autisme' UPMC, 75013, Paris, France.

5

Groupe de Recherche Clinique (GRC) 'ConCer-LD' UPMC, Paris, France.

6

CNRS UMR 6290 (IGDR), Université de Rennes 1, France.

7

Centre de Référence Déficiences Intellectuelles de Causes Rares, Paris, France.

8

APHP, GHUEP, Hôpital Armand Trousseau, Centre de Référence 'Malformations et maladies congénitales du cervelet', Paris, France.

9

AP-HP, Service de Neuropédiatrie, Hôpital Armand Trousseau, Paris, France.

10

AP-HP, Hôpital Armand Trousseau, Centre de Référence Neurogénétique de l'Enfant à l'adulte, Paris, France.

11

Département de Génétique, APHP, GHUEP, Hôpital Armand-Trousseau, Paris, France.

12

AP-HP, Service de Pédiatrie, Hôpital Louis Mourier, Colombes, France.

13

AP-HP, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Groupe Hospitalier Pitié-Salpêtrière et University Pierre and Marie Curie, Paris, France.

14

Sorbonne Universités, UPMC, CNRS UMR 7222, Institut des Systèmes Intelligents et Robotiques, France.

15

INSERM U 1127, CNRS UMR 7225, Sorbonne Universités, UPMC Univ Paris 06 UMR S 1127, Institut du Cerveau et de la Moelle épinière, ICM, F-75013, Paris, France.

16

INSERM CIC pédiatrique 1414, CHU Pontchaillou, 35000, Rennes, France.

Abstract

Though whole exome sequencing is the gold standard for the diagnosis of neurodevelopmental disorders, it remains expensive for some genetic centers. Commercialized panels comprising all OMIM-referenced genes called "medical exome" constitute an alternative strategy to whole exome sequencing, but its efficiency is poorly known. In this study, we report the experience of two clinical genetic centers using medical exome for diagnosis of neurodevelopmental disorders. We recruited 216 consecutive index patients with neurodevelopmental disorders in two French genetic centers, corresponded to the daily practice of the units and included non-syndromic intellectual disability (n=33), syndromic intellectual disability (n=122), pediatric neurodegenerative disorders (n=7) and autism spectrum disorder (n=54). We sequenced samples from probands and their parents (when available) with the Illumina TruSight One sequencing kit. We found pathogenic or likely pathogenic variants in 56 index patients, for a global diagnostic yield of 25.9%. The diagnosis yield was higher in patients with intellectual disability as the main diagnosis (32%) than in patients with autism spectrum disorder (3.7%). Our results suggest that the use of medical exome is a valuable strategy for patients with intellectual disability when whole exome sequencing cannot be used as a routine diagnosis tool.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28708303

DOI:10.1111/cge.13102

Analyse microcostale et coût-conséquence des stratégies cliniques de tests génomiques dans le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Bien que les coûts pour le séquençage de l'exome en totalité WES et du génome en totalité WGS demeurent élevés, les réductions futures des coûts de matériel et d'équipement et une compréhension accrue des variantes nouvellement découvertes et des variantes de signification inconnue devraient conduite à un plus grand intérêt.

Genet Med. 2017 May 4. doi: 10.1038/gim.2017.47.

A microcosting and cost-consequence analysis of clinical genomic testing strategies in autism spectrum disorder

Tsiplova K¹, Zur RM¹, Marshall CR^2,3, Stavropoulos DJ^3,4, Pereira SL⁵, Merico D⁵, Young EJ⁴, Sung WWL⁵, Scherer SW^5,6, Ungar WJ^1,7.

Author information

1

Child Health Evaluative Sciences, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

2

Genome Diagnostics, Department of Paediatric Laboratory Medicine, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

3

Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

4

Cytogenetics, Department of Paediatric Laboratory Medicine, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

5

The Centre for Applied Genomics and Program in Genetics and Genomic Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

6

McLaughlin Centre and Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

7

Institute of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

PurposeWhole-exome (WES) and whole-genome sequencing (WGS) increase the diagnostic yield in autism spectrum disorder (ASD) compared to chromosomal microarray (CMA), but there have been no comprehensive cost analyses. The objective was to perform such an assessment of CMA, WES, and WGS and compare the incremental cost per additional positive finding in hypothetical testing scenarios.MethodsFive-year patient and program costs were estimated from an institutional perspective. WES and WGS estimates were based on HiSeq 2500 with an additional WGS estimate for HiSeq X platforms. Parameter uncertainty was assessed with probabilistic and deterministic sensitivity analysis.ResultsThe cost per ASD sample was CAD$1,655 (95% CI: 1,611; 1,699) for WES, CAD$2,851 (95% CI: 2,750; 2,956) for WGS on HiSeq X, and CAD$5,519 (95% CI: 5,244; 5,785) on HiSeq 2500, compared to CAD$744 (95% CI 714, 773) for CMA. The incremental cost was over CAD$25,000 per additional positive finding if CMA was replaced by newer technology.
Conclusion
While costs for WES and WGS remain high, future reductions in material and equipment costs, and increased understanding of newly discovered variants and variants of unknown significance will lead to improved value.GENETICS in MEDICINE advance online publication, 4 May 2017; doi:10.1038/gim.2017.47.

PMID: 28471434

DOI: 10.1038/gim.2017.47

*Résultats du diagnostic par séquençage de l'exome chez des patients avec troubles du spectre de l'autisme diagnostiqués ou suspectés

Aperçu: G.M.

L'étude sur le diagnostic par séquençage de l'exome une cohorte de 163 personnes avec troubles du spectre de l'autisme (66,3%) ou des caractéristiques autistiques (33,7%) suggère que ce protocole  serait une méthode de diagnostic primaire efficace. De plus, les données recueillies peuvent aider les cliniciens à mieux déterminer quel sous-ensemble de personnes avec troubles du spectre de l'autisme  avec des caractéristiques cliniques supplémentaires bénéficieront le plus du diagnostic par séquençage de l'exome.

Pediatr Neurol. 2017 Feb 8. pii: S0887-8994(16)30572-0. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.033.

Outcomes of Diagnostic Exome Sequencing in Patients With Diagnosed or Suspected Autism Spectrum Disorders

Rossi M¹, El-Khechen D², Black MH², Farwell Hagman KD², Tang S², Powis Z².

Author information

1

Clinical Genomics Department, Ambry Genetics, Aliso Viejo, California. Electronic address: mrossi@ambrygen.com

2

Clinical Genomics Department, Ambry Genetics, Aliso Viejo, California.

Abstract

BACKGROUND:

Exome sequencing has recently been proved to be a successful diagnostic method for complex neurodevelopmental disorders. However, the diagnostic yield of exome sequencing for autism spectrum disorders has not been extensively evaluated in large cohorts to date.

MATERIALS AND METHODS:

We performed diagnostic exome sequencing in a cohort of 163 individuals with autism spectrum disorder (66.3%) or autistic features (33.7%).

RESULTS:

The diagnostic yield observed in patients in our cohort was 25.8% (42 of 163) for positive or likely positive findings in characterized disease genes, while a candidate genetic etiology was reported for an additional 3.3% (4 of 120) of patients. Among the positive findings in the patients with autism spectrum disorder or autistic features, 61.9% were the result of de novo mutations. Patients presenting with psychiatric conditions or ataxia or paraplegia in addition to autism spectrum disorder or autistic features were significantly more likely to receive positive results compared with patients without these clinical features (95.6% vs 27.1%, P < 0.0001; 83.3% vs 21.2%, P < 0.0001, respectively). The majority of the positive findings were in recently identified autism spectrum disorder genes, supporting the importance of diagnostic exome sequencing for patients with autism spectrum disorder or autistic features as the causative genes might evade traditional sequential or panel testing.

CONCLUSIONS:

These results suggest that diagnostic exome sequencing would be an efficient primary diagnostic method for patients with autism spectrum disorders or autistic features. Moreover, our data may aid clinicians to better determine which subset of patients with autism spectrum disorder with additional clinical features would benefit the most from diagnostic exome sequencing.

Copyright © 2017 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28330790

DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2017.01.033

Exome sequencing identifies de novo gain of function missense mutation in KCND2 in identical twins with autism and seizures that slows potassium channel inactivation

Traduction partielle: G.M.

Hum Mol Genet. 2014 Feb 5.

Le séquençage de l' exome identifie  l'augmentation spontanée de la mutation faux-sens dans la fonction KCND2 chez les jumeaux identiques avec autisme et des convulsions qui ralentit l'inactivation du canal potassique

Lee H, Lin MC, Kornblum HI, Papazian DM, Nelson SF.

Author information

Résumé

(Note de traduction: l'exome est une partie de l'ensemble du matériel génétique d'un organisme uni ou pluricellulaire avec des cellules avec noyau et mitochondries. L'exome est constitué par des exons, parties de gènes qui sont exprimés pour synthétiser les produits fonctionnels sous forme de protéines.)
De nombreuses rapports et études de cas montrent lune co-morbidité de l'autisme et de l'épilepsie , ce qui suggère des mécanismes moléculaires communs des deux phénotypes . Cependant, la relation entre les deux au niveau moléculaire reste incertaine. Ici , le séquençage de l'exome en entier a été effectué sur une famille avec des jumeaux identiques avec autisme grave et épilepsie réfractaire .  
Une variante de novo a été identifié dans le gène KCND2 , qui code pour le canal potassique Kv4.2  [...] 
La découverte d'une nouvelle variante de novo fonctionnelle pertinente , couplée avec la preuve physiologique que la protéine mutante perturbe l'inactivation actuelle du potassium , soutient fermement que KCND2 est le gène causal de l'épilepsie dans cette famille .  
L'interaction de KCND2 avec d'autres gènes impliqués dans l'autisme , et le rôle de KCND2 dans la plasticité synaptique fournissent des preuves suggérant un rôle étiologique dans l'autisme .

Abstract

Numerous studies and case reports show co-morbidity of autism and epilepsy, suggesting some common molecular underpinnings of the two phenotypes. However, the relationship between the two on the molecular level remains unclear. Here, whole exome sequencing was performed on a family with identical twins affected with autism and severe, intractable seizures. A de novo variant was identified in the KCND2 gene, which encodes the Kv4.2 potassium channel. Kv4.2 is a major pore-forming subunit in somatodendritic subthreshold A-type potassium current (I_SA) channels. The de novo mutation p.Val404Met is novel and occurs at a highly conserved residue within the C-terminal end of the transmembrane helix S6 region of the ion permeation pathway. Functional analysis revealed the likely pathogenicity of the variant in that the p.Val404Met mutant construct showed significantly slowed inactivation, either by itself or after equimolar co-expression with the wild-type Kv4.2 channel construct consistent with a dominant effect. Further, the effect of the mutation on closed-state inactivation was evident in the presence of auxiliary subunits that associate with Kv4 subunits to form I_SAchannels in vivo. Discovery of a functionally relevant novel de novo variant, coupled with physiological evidence that the mutant protein disrupts potassium current inactivation, strongly supports KCND2 as the causal gene for epilepsy in this family. Interaction of KCND2 with other genes implicated in autism, and the role of KCND2 in synaptic plasticity provide suggestive evidence of an etiological role in autism.

PMID: 24501278

Whole-exome sequencing and homozygosity analysis implicate depolarization-regulated neuronal genes in autism

Traduction : G.M.

Séquençage complet de l'exome et analyse de l'homozygotie impliquent une dépolarisation régulée des gènes neuronaux dans l'autisme.

Auteurs
Journal PLoS Genet. 2012 Apr; 8 (4): e1002635. Epub 2012 Avr 12.

Affiliation
Division de la génétique, Département de médecine, Hôpital pour enfants de Boston, Boston, Massachusetts, États-Unis d'Amérique.

Bien que l'autisme ait une composante génétique claire, la grande hétérogénéité génétique du trouble a été un défi pour l'identification des gènes responsables.

Nous avons utilisé l'analyse homozygote pour identifier des éléments issus de familles non consanguines qui ont montré des preuves de l'ascendance commune lointaine, ce qui suggère des mutations potentiellement récessives;

Le séquençage complet de l'exome de 16 volontaires a révélé des homozygotes validées, les mutations pathogènes potentiellement récessives qui séparent parfaitement 4 familles sur 16. Les gènes candidats (UBE3B, CLTCL1, NCKAP5L, ZNF18) codent pour des protéines impliquées dans la protéolyse, la signalisation médiée par la GTPase, l'organisation du cytosquelette, et d'autres voies. En outre, la dépolarisation neuronale réglemente la transcription de ces gènes, ce qui suggère des rôles potentiels dépendants de l'activité dans les neurones.

Nous présentons une stratégie multidimensionnelle pour filtrer les données du séquençage complet de l'exome afin de trouver des mutations récessives candidates dans l'autisme, qui peut avoir une plus large applicabilité à d'autres complexes, les troubles hétérogènes. Texte intégral en anglais