Aperçu: G.M.
CONTEXTE:
Le phénotype neurocomportemental du syndrome de Williams-Beuren (WBS) se caractérise par une sociabilité accrue et des compétences linguistiques relativement préservées, souvent décrites comme étant opposées aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Cependant, la prévalence des TSA dans la WBS est 6 à 10 fois plus élevée que dans la population générale.
Le phénotype neurocomportemental du syndrome de Williams-Beuren (WBS) se caractérise par une sociabilité accrue et des compétences linguistiques relativement préservées, souvent décrites comme étant opposées aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Cependant, la prévalence des TSA dans la WBS est 6 à 10 fois plus élevée que dans la population générale.
Nous avons étudié les facteurs génétiques qui pourraient contribuer au phénotype TSA chez les personnes atteintes de WBS.
METHODES:
Nous avons étudié quatre hommes et quatre femmes atteintes de WBS et un diagnostic confirmé de TSA par le Autism Diagnostic Interview-Revised. Nous avons effectué une caractérisation moléculaire détaillée de la délétion et recherché des variants génomiques à l'aide du séquençage de l'exome.
RÉSULTATS:
Une suppression de novo de 1,55 Mb (6 cas) ou 1,83 Mb (2 cas) à 7h11,23 a été détectée chez 7/8 patients d'origine paternelle. Aucun point d'arrêt commun, mécanisme de suppression ou taille n'a été trouvé. Deux cas étaient hémizygotes pour l'allèle T rare à rs12539160 dans MLXIPL, précédemment associé à un TSA. Des variants rares hérités dans des gènes liés à un TSA ou à contraintes fonctionnelles et une mutation de novo non-sens du gène UBR5 ont été identifiés dans six cas, la charge étant plus élevée chez les femmes que chez les hommes (p = 0,016).
CONCLUSIONS:
La susceptibilité accrue aux TSA chez les patients atteints de WBS pourrait être due aux effets additifs de la délétion commune du WBS, des variants de séquence héréditaires et de novo rares dans les gènes liés aux TSA ailleurs dans le génome, avec une charge plus importante de mutations délétères requises pour les femmes, et variantes hypomorphes de l’allèle hémizygote ou des mécanismes d’action cis sur l’empreinte.
METHODES:
Nous avons étudié quatre hommes et quatre femmes atteintes de WBS et un diagnostic confirmé de TSA par le Autism Diagnostic Interview-Revised. Nous avons effectué une caractérisation moléculaire détaillée de la délétion et recherché des variants génomiques à l'aide du séquençage de l'exome.
RÉSULTATS:
Une suppression de novo de 1,55 Mb (6 cas) ou 1,83 Mb (2 cas) à 7h11,23 a été détectée chez 7/8 patients d'origine paternelle. Aucun point d'arrêt commun, mécanisme de suppression ou taille n'a été trouvé. Deux cas étaient hémizygotes pour l'allèle T rare à rs12539160 dans MLXIPL, précédemment associé à un TSA. Des variants rares hérités dans des gènes liés à un TSA ou à contraintes fonctionnelles et une mutation de novo non-sens du gène UBR5 ont été identifiés dans six cas, la charge étant plus élevée chez les femmes que chez les hommes (p = 0,016).
CONCLUSIONS:
La susceptibilité accrue aux TSA chez les patients atteints de WBS pourrait être due aux effets additifs de la délétion commune du WBS, des variants de séquence héréditaires et de novo rares dans les gènes liés aux TSA ailleurs dans le génome, avec une charge plus importante de mutations délétères requises pour les femmes, et variantes hypomorphes de l’allèle hémizygote ou des mécanismes d’action cis sur l’empreinte.
J Med Genet. 2019 Aug 14. pii: jmedgenet-2019-106080. doi: 10.1136/jmedgenet-2019-106080.
Genetic factors contributing to autism spectrum disorder in Williams-Beuren syndrome
Codina-Sola M1,2, Costa-Roger M1, Pérez-García D1, Flores R1, Palacios-Verdú MG1,3, Cusco I4,2, Pérez-Jurado LA1,5.
Author information
- 1
- Genetics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute (IMIM), and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universitat Pompeu Fabra Departament de Ciences Experimentals i de la Salut, Barcelona, Spain.
- 2
- Clinical and Molecular Genetics Area, Vall Hebrón Hospital Research Institute (VHIR), Hospital Vall d'Hebron, Barcelona, Spain.
- 3
- Fundacio Dexeus Salut de la Dona, Barcelona, Spain.
- 4
- Genetics Unit, Universitat Pompeu Fabra, Hospital del Mar Research Institute (IMIM), and Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universitat Pompeu Fabra Departament de Ciences Experimentals i de la Salut, Barcelona, Spain icusco@vhebron.net.
- 5
- SA Clinical Genetics, Women's and Children's Hospital, South Australian Health and Medical Research Institute (SAHMRI) and University of Adelaide, South Australian Health and Medical Research Institute, Adelaide, South Australia, Australia.
Abstract
BACKGROUND:
The hallmark of the neurobehavioural phenotype of Williams-Beuren syndrome (WBS) is increased sociability and relatively preserved language skills, often described as opposite to autism spectrum disorders (ASD). However, the prevalence of ASD in WBS is 6-10 times higher than in the general population. We have investigated the genetic factors that could contribute to the ASD phenotype in individuals with WBS.METHODS:
We studied four males and four females with WBS and a confirmed diagnosis of ASD by the Autism Diagnostic Interview-Revised. We performed a detailed molecular characterisation of the deletion and searched for genomic variants using exome sequencing.RESULTS:
A de novo deletion of 1.55 Mb (6 cases) or 1.83 Mb (2 cases) at 7q11.23 was detected, being in 7/8 patients of paternal origin. No common breakpoint, deletion mechanism or size was found. Two cases were hemizygous for the rare T allele at rs12539160 in MLXIPL, previously associated with ASD. Inherited rare variants in ASD-related or functionally constrained genes and a de novo nonsense mutation in the UBR5 gene were identified in six cases, with higher burden in females compared with males (p=0.016).CONCLUSIONS:
The increased susceptibility to ASD in patients with WBS might be due to additive effects of the common WBS deletion, inherited and de novo rare sequence variants in ASD-related genes elsewhere in the genome, with higher burden of deleterious mutations required for females, and possible hypomorphic variants in the hemizygous allele or cis-acting mechanisms on imprinting.
©
Author(s) (or their employer(s)) 2019. Re-use permitted under CC BY-NC.
No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.
- PMID:31413120
- DOI:10.1136/jmedgenet-2019-106080
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