Reproductibilité par normalisation coordonnée: étude multicentrique d'un modèle de gène génétique Shank2 pour les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les résultats incohérents entre les laboratoires entravent les progrès scientifiques et préoccupent de plus en plus le public. Les différences d’environnement de laboratoire sont un facteur connu contribuant à une faible reproductibilité des résultats entre les sites de recherche, et des efforts multi-sites bien contrôlés constituent une prochaine étape importante pour identifier les facteurs pertinents nécessaires pour réduire la variation des résultats des études entre laboratoires. 

Grâce à l'harmonisation du dispositif, du protocole de test et des variables environnementales alignées et non alignées, la présente étude montre que les réponses pharmacologiques comportementales chez les rats Shank2 knock-out (KO), un modèle de dysfonctionnement synaptique lié aux troubles du spectre de l'autisme, étaient hautement reproductibles dans trois centres de recherches. 

Les trois sites ont observé de manière fiable un phénotype comportemental hyperactif et répétitif chez les rats KO par rapport à leurs compagnons de litière de type sauvage, ainsi qu'une atténuation du phénotype dose-dépendante après des injections aiguës d'un antagoniste sélectif de mGluR1. 

Ces résultats montrent que la reproductibilité dans les études précliniques peut être obtenue et souligne le besoin de méthodologies rigoureuses et de haute qualité pour la recherche scientifique. Compte tenu de la validité externe observée, la présente étude suggère également que mGluR1 soit une cible potentielle pour le traitement des "troubles du spectre de l'autisme".

Sci Rep. 2019 Aug 12;9(1):11602. doi: 10.1038/s41598-019-47981-0.

Reproducibility via coordinated standardization: a multi-center study in a Shank2 genetic rat model for Autism Spectrum Disorders

Arroyo-Araujo M¹, Graf R², Maco M³, van Dam E⁴, Schenker E⁵, Drinkenburg W⁶, Koopmans B⁷, de Boer SF¹, Cullum-Doyle M², Noldus LPJJ⁴, Loos M⁷, van Dommelen W⁴, Spooren W², Biemans B³, Buhl DL², Kas MJ^8,9.

Author information

1

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.

2

Neuroscience and Pain Research Unit, Pfizer Inc., Cambridge, MA, USA.

3

Roche Innovation Center Basel, Basel, Switzerland.

4

Noldus Information Technology BV, Wageningen, The Netherlands.

5

Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France.

6

Janssen Research & Development, Janssen Pharmaceutica NV, Beerse, Belgium.

7

Sylics Synaptologics BV, Amsterdam, The Netherlands.

8

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl.

9

Department of Translational Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl.

Abstract

Inconsistent findings between laboratories are hampering scientific progress and are of increasing public concern. Differences in laboratory environment is a known factor contributing to poor reproducibility of findings between research sites, and well-controlled multisite efforts are an important next step to identify the relevant factors needed to reduce variation in study outcome between laboratories. Through harmonization of apparatus, test protocol, and aligned and non-aligned environmental variables, the present study shows that behavioral pharmacological responses in Shank2 knockout (KO) rats, a model of synaptic dysfunction relevant to autism spectrum disorders, were highly replicable across three research centers. All three sites reliably observed a hyperactive and repetitive behavioral phenotype in KO rats compared to their wild-type littermates as well as a dose-dependent phenotype attenuation following acute injections of a selective mGluR1 antagonist. These results show that reproducibility in preclinical studies can be obtained and emphasizes the need for high quality and rigorous methodologies in scientific research. Considering the observed external validity, the present study also suggests mGluR1 as potential target for the treatment of autism spectrum disorders.

PMID: 31406134

DOI: 10.1038/s41598-019-47981-0