Avantages du fénofibrate dans le phénotype lié au "trouble du spectre de l'autisme" induit par l'acide valproïque prénatal chez le rat

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l’autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par deux symptômes comportementaux majeurs, à savoir un comportement répétitif et une altération de la communication sociale. L'étiologie inconnue des TSA est responsable de la difficulté d'identifier les modulateurs thérapeutiques possibles des TSA. L'acide valproïque (VPA) est un anticonvulsivant chez l'humain et les rongeurs ayant des effets tératogènes pendant la grossesse. Par conséquent, l'exposition prénatale au VPA induit des "troubles du spectre ", tels que les phénotypes chez l'homme et les rongeurs. Le récepteur alpha activé par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR-α) est largement localisé dans le cerveau. 

Cette recherche étudie l'utilité du fénofibrate, un agoniste sélectif de PPAR-α dans le traitement expérimental prénatal du TSA induit par le VPA chez le rat Wistar. L'APV prénatal a provoqué une déficience sociale (appareil à comportement social à trois chambres), un comportement répétitif (labyrinthe en Y), une hyperlocomotion (actophotomètre), une anxiété (labyrinthe élevé) et une faible activité exploratoire (test de perforation). De plus, des rats prénatals traités au VPA ont montré des niveaux plus élevés de stress oxydatif (augmentation du nombre d’espèces réactives à l’acide thiobarbiturique et diminution du niveau de glutathion réduit) et d’inflammation (augmentation de cervelet, tronc cérébral et cortex préfrontal. 

Le traitement par le fénofibrate a considérablement atténué les troubles sociaux, le comportement répétitif, l'hyperactivité, l'anxiété et la faible activité exploratoire induits par l'APV prénatal. En outre, le fénofibrate a également diminué le stress oxydatif et l'inflammation prénatals induits par le VPA dans les régions du cerveau. 

On peut donc en conclure que le fénofibrate peut apporter des avantages neurocomportementaux et biochimiques dans les phénotypes prénataux de l'autisme induit par l'APV chez le rat.

Brain Res Bull. 2019 Feb 12. pii: S0361-9230(18)30873-6. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003.

Benefits of Fenofibrate in prenatal valproic acid-induced autism spectrum disorder related phenotype in rats

Mirza R¹, Sharma B².

Author information

1

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India. Electronic address: bsharma5@amity.ed.

2

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India; CNS Pharmacology, Conscience Research, Delhi, India. Electronic address: drbhupeshresearch@gmail.com.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with two major behavioral symptoms i.e. repetitive behavior and social-communication impairment. The unknown etiology of ASD is responsible for the difficulty in identifying the possible therapeutic modulators for ASD. Valproic acid (VPA) is an anticonvulsant drug in both human and rodents with teratogenic effects during pregnancy. Therefore, prenatal exposure of VPA induced autism spectrum disorder like phenotypes in both human and rodents. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α) is widely localized in the brain. This reseach investigates the utility of fenofibrate, a selective agonist of PPAR-α in prenatal VPA-induced experimental ASD in Wistar rats. The prenatal VPA has induced social impairment (three chambers social behavior apparatus), repetitive behavior (Y-maze), hyperlocomotion (actophotometer), anxiety (elevated plus maze) and low exploratory activity (hole board test). Also, prenatal VPA treated rats have shown higher levels of oxidative stress (increased in thiobarbituric acid reactive species and decreased in reduced glutathione level) and inflammation (increased in interleukin-6, tumor necrosis factor-α and decreased in interleukin-10) in the cerebellum, brainstem and prefrontal cortex. Treatment with fenofibrate significantly attenuated prenatal VPA-induced social impairment, repetitive behavior, hyperactivity, anxiety, and low exploratory activity. Furthermore, fenofibrate also decreased the prenatal VPA-induced oxidative stress and inflammation in brain regions. Hence, it may be concluded that fenofibrate may provide neurobehavioral and biochemical benefits in prenatal VPA-induced autism phenotypes in rats.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID: 30769127

DOI: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003

Le zinc en tant que thérapie dans un modèle d'autisme chez le rat induit prénatalement par l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

L'autisme est caractérisé par de nombreuses déficiences comportementales, telles que la communication, la socialisation et la cognition. Des études récentes ont suggéré que l'acide valproïque (VPA), un médicament antiépileptique avec une activité tératogène, est apparenté à l'autisme. Chez les rongeurs, l'exposition au VPA pendant la grossesse induit des effets analogues à ceux de l'autisme. L'exposition au VPA peut modifier le métabolisme du zinc, entraînant une carence transitoire en zinc. Par conséquent, nous avons choisi le zinc comme traitement prénatal pour prévenir les déficiences induites par le VPA dans un modèle d'autisme chez le rat. Les rats femelles Wistar ont reçu une solution saline ou du VPA (400 mg / kg, i.p) le jour de la gestation (GD) 12,5. Pour tester l'effet de supplémentation en zinc, après 1 heure de traitement avec une solution saline ou du VPA, une dose de zinc (2 mg / kg, s.c.) a été injectée. La progéniture a été testée pour des comportements de communication anormaux avec une tâche de vocalisation échographique au jour postnatal (PND) 11, des comportements répétitifs et des capacités cognitives avec une tâche T-labyrinthe à PND 29, et une interaction sociale avec une tâche comportementale à PND 30. L'expression de la protéine Tyrosine hydroxylase  (TH) a été évaluée dans le striatum.  

Le VPA prénatal a diminué la vocalisation ultrasonique, les comportements répétitifs / restreints induits et l'inflexibilité cognitive, la socialisation avec facultés diminuées et la réduction des taux de TH striataux par rapport au groupe témoin. Le traitement au zinc a réduit les comportements de type autistique induits par le VPA.  

Cependant, l'équipe n'a trouvé aucune preuve d'un effet du zinc sur la réduction de l'expression de TH induite par le VPA. La persistance d'une faible expression de TH dans le groupe VPA-Zn suggère que l'amélioration du comportement induite par le Zn chez les rats autistes peut ne pas dépendre de l'activité TH.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Feb 23. pii: S0278-5846(17)30859-X. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.02.008. ]

Zinc as a therapy in a rat model of autism prenatally induced by valproic acid

Cezar LC¹, Kirsten TB², da Fonseca CCN³, de Lima APN⁴, Bernardi MM², Felicio LF⁴.

Author information

1

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil. Electronic address: cezarlc@usp.br.

2

Paulista University, Environmental and Experimental Pathology, Sao Paulo, Brazil.

3

Federal University of Sao Paulo, Department of Morphology and Genetics, Sao Paulo, Brazil.

4

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil.

Abstract

Autism is characterized by numerous behavioral impairments, such as in communication, socialization and cognition. Recent studies have suggested that valproic acid (VPA), an anti-epileptic drug with teratogenic activity, is related to autism. In rodents, VPA exposure during pregnancy induces autistic-like effects. Exposure to VPA may alter zinc metabolism resulting in a transient deficiency of zinc. Therefore, we selected zinc as a prenatal treatment to prevent VPA-induced impairments in a rat model of autism. Wistar female rats received either saline solution or VPA (400 mg/kg, i.p) on gestational day (GD) 12.5. To test the zinc supplementation effect, after 1 h of treatment with saline or VPA, a dose of zinc (2 mg/kg, s.c.) was injected. The offspring were tested for abnormal communication behaviors with an ultrasound vocalization task on postnatal day (PND) 11, repetitive behaviors and cognitive ability with a T-maze task on PND 29, and social interaction with a play behavior task on PND 30. Tyrosine hydroxylase protein (TH) expression was evaluated in the striatum. Prenatal VPA decreased ultrasonic vocalization, induced repetitive/restricted behaviors and cognitive inflexibility, impaired socialization, and reduced striatal TH levels compared with control group. Zinc treatment reduced VPA-induced autistic-like behaviors. However, we found no evidence of an effect of zinc on the VPA-induced reduction in TH expression. The persistence of low TH expression in the VPA-Zn group suggests that Zn-induced behavioral improvement in autistic rats

PMID:29481896

DOI:10.1016/j.pnpbp.2018.02.008

Des cellules souches dérivées de tissu adipeux humains améliorent le comportement répétitif, le déficit social et l'anxiété dans un modèle de souris avec un autisme induit par VPA

Traduction: G.M.

Behav Brain Res. 2016 Oct 4. pii: S0166-4328(16)30762-8. doi: 10.1016/j.bbr.2016.10.004.

Human adipose-derived stem cells ameliorate repetitive behavior, social deficit and anxiety in a VPA-induced autism mouse model

Ha S¹, Park H², Mahmood U³, Ra JC⁴, Suh YH⁵, Chang KA⁶.

Author information

• ¹Department of Pharmacology, College of Medicine, Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon 406-799, Republic of Korea; Department of Pharmacology, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
• ²Department of Pharmacology, College of Medicine, Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon 406-799, Republic of Korea.
• ³Department of Pharmacology, College of Medicine, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.
• ⁴Stem Cell Research Center, K stem cell Co., Ltd., Seoul, Republic of Korea.
• ⁵Department of Pharmacology, College of Medicine, Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon 406-799, Republic of Korea. Electronic address: yhsuh@gachon.ac.kr
• ⁶Department of Pharmacology, College of Medicine, Neuroscience Research Institute, Gachon University, Incheon 406-799, Republic of Korea. Electronic address: kachang74@gmail.com

Abstract

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental complexe caractérisé par des déficiences dans les interactions sociales et la communication, et les "patients" présentent souvent des comportements répétitifs. Bien que la prévalence globale des TSA a augmenté au fil du temps, l'étiologie et les traitements pour les TSA sont mal compris. Récemment, certains chercheurs ont suggéré que les cellules souches ont un potentiel thérapeutique pour les TSA. Ainsi, dans la présente étude, nous avons étudié les effets thérapeutiques des cellules souches dérivées de tissu adipeux humain (hASCs), une sorte de cellules souches mésenchymateuses (CSM) isolées à partir de tissu adipeux, sur le TSA utilisant des souris modèles d'autisme induit par l'acide valproïque (VPA). Les ASCs humaines ont été injectées intraventriculairement chez les ratons nouveau-nés (P2 ou P3) puis nous avons évalué les principaux symptômes comportementaux des TSA. Les souris traitées au VPA ont montré une augmentation des comportements répétitifs, une diminution des interactions sociales et une anxiété accrue, mais ces comportements autistiques ont été amélioré grâce à la transplantation de hASCs. En outre, la transplantation hASCs rétablit l'altération de la phosphatase et de l'expression de la tensine homolog (PTEN), et le ratio p-AKT/AKT dans le cerveau des souris modèles TSA induit par VPA. La baisse du niveau du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et de l'interleukine 10 (IL-10) par l'APV ont été préservés dans le cerveau des souris VPA injectées avec l'hASC-. Avec ces résultats, nous avons expérimentalement montré des effets thérapeutiques de l'hASCs sur des souris modèles TSA pour la première fois. Ce système de modèle animal peut être utilisé pour élucider les mécanismes des effets thérapeutiques dans de l'hASCs dans le TSA.
Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social interaction and communication, and patients often display repetitive behaviors. Although the global prevalence of ASD has increased over time, the etiology and treatments for ASD are poorly understood. Recently, some researchers have suggested that stem cells have therapeutic potential for ASD. Thus, in the present study, we investigated the therapeutic effects of human adipose-derived stem cells (hASCs), a kind of mesenchymal stem cells (MSCs) isolated from adipose tissue, on ASD using valproic acid (VPA)-induced autism model mice. Human ASCs were injected into the neonatal pups (P2 or P3) intraventricularly and then we evaluated major behavior symptoms of ASD. VPA-treated mice showed increased repetitive behaviors, decreased social interactions and increased anxiety but these autistic behaviors were ameliorated through transplantation of hASCs. In addition, hASCs transplantation restored the alteration of phosphatase and tensin homolog (PTEN) expression and p-AKT/AKT ratio in the brains of VPA-induced ASD model mice. The decreased level of vascular endothelial growth factor (VEGF) and interleukin 10 (IL-10) by VPA were rescued in the brains of the hASC-injected VPA mice. With these results, we experimentally showed hASCs' therapeutic effects on ASD model mice for the first time. This animal model system can be used to elucidate further mechanisms of therapeutic effects of hASCs in ASD.
Copyright © 2016. Published by Elsevier B.V.

PMID:27717813

DOI: 10.1016/j.bbr.2016.10.004

Cibler le métabolisme de l'anandamide sauve le coeur et les symptômes autistiques associés chez les rats exposés avant la naissance à l'acide valproïque

Traduction: G.M.

Transl Psychiatry. 2016 Sep 27;6(9):e902. doi: 10.1038/tp.2016.182.

Targeting anandamide metabolism rescues core and associated autistic-like symptoms in rats prenatally exposed to valproic acid

Servadio M¹, Melancia F¹, Manduca A¹, di Masi A¹, Schiavi S¹, Cartocci V¹, Pallottini V¹, Campolongo P², Ascenzi P¹, Trezza V¹.

Author information

• ¹Department of Science, Section of Biomedical Sciences and Technologies, University "Roma Tre", Rome, Italy.
• ²Department of Physiology and Pharmacology, Sapienza University of Rome, Rome, Italy.

Abstract

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont caractérisés par une sociabilité altérée, communication compromise et des comportements stéréotypés/répétitifs, pour lesquels aucun des traitements spécifiques sont actuellement disponibles. L'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) est un facteur de risque environnemental connu pour le TSA, bien que toujours sous-estimé. L'altération de l'activité endocannabinoïde a été observée chez les "patients" autistes, et les endocannabinoïdes sont connus pour moduler les traits de comportement qui sont généralement affectés dans les TSA. Sur cette base, nous avons testé l'hypothèse que les changements dans lestyle   endocannabinoïde contribuent au phénotype modifié induit par l'exposition prénatale au VPA chez le rat, en mettant l'accent sur les caractéristiques comportementales qui ressemblent au coeur des symptômes et aux symptômes associés au TSA. Au cours du développement, les rats exposés au VPA ont montré au début des déficits dans la communication sociale et la discrimination, une sociabilité et le comportement de jeu social compromis , des stéréotypies et une augmentation de l'anxiété, fournissant ainsi la preuve préclinique des effets délétères à long terme induits par l'exposition prénatale au APV. Au niveau neurochimique, les rats exposés au VPA montrent une phosphorylation altérée des récepteurs CB1 des cannabinoïdes dans différentes régions du cerveau, associée à des changements dans le métabolisme de l'anandamide de l'enfance à l'âge adulte. Fait intéressant, l'amélioration de la signalisation de l'anandamide par l'inhibition de sa dégradation a sauvé les déficits comportementaux montrés par les rats VPA exposés à l'enfance, l'adolescence et l'âge adulte. Cette étude montre donc que les anomalies de l'activité de l'anandamide peuvent sous-tendre l'impact délétère des facteurs de risque environnementaux sur les comportements correspondant au TSA et que le système endocannabinoïde peut représenter une cible thérapeutique pour le coeur des symptômes et pour les symptômes associés présentés par les "patients" autistes.
Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by altered sociability, compromised communication and stereotyped/repetitive behaviors, for which no specific treatments are currently available. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) is a known, although still underestimated, environmental risk factor for ASD. Altered endocannabinoid activity has been observed in autistic patients, and endocannabinoids are known to modulate behavioral traits that are typically affected in ASD. On this basis, we tested the hypothesis that changes in the endocannabinoid tone contribute to the altered phenotype induced by prenatal VPA exposure in rats, with focus on behavioral features that resemble the core and associated symptoms of ASD. In the course of development, VPA-exposed rats showed early deficits in social communication and discrimination, compromised sociability and social play behavior, stereotypies and increased anxiety, thus providing preclinical proof of the long-lasting deleterious effects induced by prenatal VPA exposure. At the neurochemical level, VPA-exposed rats displayed altered phosphorylation of CB1 cannabinoid receptors in different brain areas, associated with changes in anandamide metabolism from infancy to adulthood. Interestingly, enhancing anandamide signaling through inhibition of its degradation rescued the behavioral deficits displayed by VPA-exposed rats at infancy, adolescence and adulthood. This study therefore shows that abnormalities in anandamide activity may underlie the deleterious impact of environmental risk factors on ASD-relevant behaviors and that the endocannabinoid system may represent a therapeutic target for the core and associated symptoms displayed by autistic patients.

PMID: 27676443

DOI: 10.1038/tp.2016.182

Une mise à jour sur l'utilisation maternelle de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse et ses résultats neurodéveloppementaux

Traduction partielle: G.M.

J Pediatr Genet. 2015 Jun;4(2):94-110. doi: 10.1055/s-0035-1556741.

An Update on Maternal Use of Antiepileptic Medications in Pregnancy and Neurodevelopment Outcomes

Gerard EE¹, Meador KJ².

Author information

• ¹Department of Neurology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, United States.
• ²Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, California, United States.

Abstract

Les médicaments antiépileptiques (DEA) sont prescrits couramment aux femmes en âge de procréer.L'exposition in utero à certains antiépileptiques peut avoir des conséquences cognitives et comportementales importantes pour l'enfant à naître. Récemment, des études prospectives de femmes prenant des antiépileptiques pendant la grossesse sont venues s'ajouter de manière significative à notre compréhension des risques tératogènes cognitifs et comportementaux liés à l'exposition foetal aux AED . Le valproate est clairement associé au développement cognitif, ainsi qu'à un risque accru de troubles tels que des troubles du spectre de l'autisme et l'autisme. L'exposition à la carbamazépine, lamotrigine, lévétiracétam, ou la phénytoïne en monothérapie est associée à des résultats cognitifs et comportementaux plus favorables que le valproate, mais davantage de données sont nécessaires pour préciser si ces antiépileptiques ont des effets plus subtils sur la cognition et le comportement. Il n'y a pas suffisamment de données sur les effets sur le développement des autres antiépileptiques chez l'homme. En outre, les mécanismes sous-jacents de la tératogenèse cognitive sont mal compris, y compris les facteurs génétiques qui affectent la sensibilité aux antiépileptiques.
Antiepileptic drugs (AEDs) are prescribed commonly to women of childbearing age. In utero exposure to some AEDs can have significant cognitive and behavioral consequences for the unborn child. Recently, prospective studies of women taking AEDs during pregnancy have added significantly to our understanding of cognitive and behavioral teratogenic risks posed by fetal AED exposure. Valproate is clearly associated with impaired cognitive development as well as an increased risk of disorders such as autism and autism spectrum disorder. Exposure to carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam, or phenytoin monotherapy is associated with more favorable cognitive and behavioral outcomes than valproate, but more data are required to clarify if these AEDs have more subtle effects on cognition and behavior. There are insufficient data on the developmental effects of other AEDs in humans. Further, the underlying mechanisms of cognitive teratogenesis are poorly understood, including the genetic factors that affect susceptibility to AEDs.

PMID: 27617120    DOI: 10.1055/s-0035-1556741

Explorer la validité du modèle animal de l'acide valproïque pour de l'autisme

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Exp Neurobiol. 2015 Dec;24(4):285-300. doi: 10.5607/en.2015.24.4.285. Epub 2015 Dec 16.

Exploring the Validity of Valproic Acid Animal Model of Autism

Mabunga DF¹, Gonzales EL¹, Kim JW¹, Kim KC¹, Shin CY².

Author information

• ¹Department of Neuroscience, School of Medicine, and Neuroscience Research Center, SMART-IABS and KU Open Innovation Center, Konkuk University, Seoul 05029, Korea.
• ²Department of Neuroscience, School of Medicine, and Neuroscience Research Center, SMART-IABS and KU Open Innovation Center, Konkuk University, Seoul 05029, Korea. ; Department of Pharmacology, School of Medicine, Konkuk University, Seoul 05029, Korea.

Abstract

The valproic acid (VPA) animal model of autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widely used animal model in the field. Like any other disease models, it can't model the totality of the features seen in autism. Then, is it valid to model autism? This model demonstrates many of the structural and behavioral features that can be observed in individuals with autism. These similarities enable the model to define relevant pathways of developmental dysregulation resulting from environmental manipulation. The uncovering of these complex pathways resulted to the growing pool of potential therapeutic candidates addressing the core symptoms of ASD. Here, we summarize the validity points of VPA that may or may not qualify it as a valid animal model of ASD.

Le modèle animal de l'acide valproide (VPA) du trouble du spectre de l'autisme (TSA) est l'un des modèle animal le plus largement utilisé dans le domaine. Comme tous les autres modèles du trouble, il ne peut pas modéliser la totalité des caractéristiques observées dans l'autisme. Alors, est-il valable pour modéliser l'autisme?  
Ce modèle démontre de nombreuses caractéristiques structurelles et comportementales qui peuvent être observées chez les personnes avec autisme. Ces similitudes favorise la modélisation pour définir les voies pertinentes la la dysrégulation développementale résultant de la manipulation de l'environnement. La découverte de ces voies complexes aboutit au regroupement de plus en plus de candidats thérapeutiques potentiels portant sur les principaux symptômes de TSA. Ici, nous résumons les points de validité de l'APV qui peuvent ou ne peuvent pas être inclut dans le modèle animal valide de TSA.

KEYWORDS:

animal model; autism spectrum disorder; construct validity; face validity; predictive validity; social communication deficit

PMID: 26713077

Le resvératrol empêche les déficits sociaux ressemblant à l'autisme dans un modèle animal induit par l'acide valproïque

Traduction: G.M.

Neurosci Lett. 2014 Sep 25. pii: S0304-3940(14)00776-9. doi: 10.1016/j.neulet.2014.09.039. [Epub ahead of print]

Resveratrol prevents autistic-like social deficts in animal model induced by valproic acid

Bambini-Junior V¹, Zanatta G², Nunes GD², Melo GM², Michels M², Dutra M², Freire VN³, Riesgo R⁴, Gottfried C².

Author information

• ¹Research Group in Neuroglial Plasticity at the Department of Biochemistry, Institute of Health's Basic Science, FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL; Translational Research Group in Autism Spectrum Disorders (GETTEA), FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL. Electronic address: victoriobambini@gmail.com
• ²Research Group in Neuroglial Plasticity at the Department of Biochemistry, Institute of Health's Basic Science, FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL; Translational Research Group in Autism Spectrum Disorders (GETTEA), FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL.
• ³Department of Physics, FEDERAL UNIVERSITY OF CEARA, FORTALEZA, CE, BRAZIL.
• ⁴Translational Research Group in Autism Spectrum Disorders (GETTEA), FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL; Child Neurology Unit, Clinical Hospital of Porto Alegre (HCPA), FEDERAL UNIVERSITY OF RIO GRANDE DO SUL, PORTO ALEGRE, RS, BRAZIL.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) involve a complex interplay of both genetic and environmental risk factors, such as prenatal exposure to valproic acid (VPA). Considering the neuroprotective, antioxidant and anti-inflammatory effects of resveratrol (RSV), we investigated the influence of prenatal RSV treatment on social behaviors of a rodent model of autism induced by prenatal exposure to VPA. 
Les troubles du spectre autistique (TSA) impliquent une interaction complexe de facteurs de risque génétiques et environnementaux, tels que l'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA). Compte tenu des effets neuroprotecteurs, antioxydants et anti-inflammatoires du resvératrol (RSV), nous avons étudié l'influence du traitement prénatal au RSV sur les comportements sociaux d'un modèle murin de l'autisme induit par l'exposition prénatale au VPA.
In the three-chambered apparatus test, the VPA group showed a reduced place preference conditioned by conspecific and no preference between exploring a wire-cage or a rat enclosed inside a wire cage, revealing sociability impairments. Prenatal administration of RSV prevented the VPA-induced social impairments evaluated in this study. A bioinformatics analysis was used to discard possible molecular interactions between VPA and RSV during administration.

The interaction energy between RSV and VPA is weak and highly unstable, suggesting cellular effects instead of a single chemical process. In summary, the present study highlights a promising experimental strategy to evaluate new molecular targets possibly involved in the etiology of autism and developmental alterations implicated in neural and behavioral impairments in ASD.
L'énergie d'interaction entre le RSV et VPA est faible et très instable, ce qui suggère des effets cellulaires à la place d'un procédé chimique simple. En résumé, la présente étude met en évidence une stratégie expérimentale prometteuse pour évaluer de nouvelles cibles moléculaires susceptibles d'intervenir dans l'étiologie de l'autisme et des modifications du développement impliquées dans les déficiences neuronales et comportementales dans les TSA. 

Copyright © 2014. Published by Elsevier Ireland Ltd.

PMID: 25263788

Speech sound discrimination training improves auditory cortex responses in a rat model of autism

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité du texte en anglais

Front Syst Neurosci. 2014 Aug 5;8:137. doi: 10.3389/fnsys.2014.00137. eCollection 2014.

La formation à la discrimination sonore du discours améliore la réponse du cortex auditif dans un modèle de rat de l'autisme

Engineer CT, Centanni TM, Im KW, Kilgard MP.

Author information

• Cortical Plasticity Laboratory, School of Behavioral and Brain Sciences, The University of Texas at Dallas Richardson, TX, USA.

Abstract

Children with autism often have language impairments and degraded cortical responses to speech. Extensive behavioral interventions can improve language outcomes and cortical responses. Prenatal exposure to the antiepileptic drug valproic acid (VPA) increases the risk for autism and language impairment. Prenatal exposure to VPA also causes weaker and delayed auditory cortex responses in rats. In this study, we document speech sound discrimination ability in VPA exposed rats and document the effect of extensive speech training on auditory cortex responses. VPA exposed rats were significantly impaired at consonant, but not vowel, discrimination. Extensive speech training resulted in both stronger and faster anterior auditory field (AAF) responses compared to untrained VPA exposed rats, and restored responses to control levels. This neural response improvement generalized to non-trained sounds. The rodent VPA model of autism may be used to improve the understanding of speech processing in autism and contribute to improving language outcomes. 

Résumé

Les enfants autistes ont souvent des troubles du langage et des réponses corticales dégradées à la parole. Les interventions comportementales intenses peuvent améliorer les résultats du langage et des réponses corticales.  
L'exposition prénatale à l'acide valproïque antiépileptique (VPA) augmente le risque d'autisme et de troubles du langage. L'exposition prénatale au VPA  provoque également à des réponses corticales auditives plus faibles et retardées chez les rats.  
Dans cette étude, nous documentons la capacité de discrimination des sons du discours chez des rats exposés au VPA et nous documentons l'effet d'une formation intense à la parole sur les réponses du cortex auditif.  
Les rats exposés au VPA ont été gravement atteints dans la discrimination des consonnes, mais pas des voyelles.
La formation intense au discours a entraîné dans les champs auditifs antérieurs (FAA) des réponses à la fois plus fortes et plus rapides par rapport aux rats exposés à l'AVP, et non entraînés  et a restauré les réponses pour contrôler les niveaux. Cette amélioration de la réponse neuronale se généralise à des sons non travaillés.  
Le modèle rongeur VPA de l'autisme peut être utilisé pour améliorer la compréhension du traitement de la parole dans l'autisme et de contribuer à l'amélioration des résultats du langage.

PMID: 25140133

In utero exposure to valproic Acid changes sleep in juvenile rats: a model for sleep disturbances in autism

Traduction: G.M.

Sleep. 2014 Sep 1;37(9). pii: sp-00768-13.

L'exposition in utero à l'acide valproïde modifie le sommeil des jeunes rats: un modèle des troubles du sommeil dans l'autisme

Cusmano DM, Mong JA.

Author information

• Program in Neuroscience, and Department of Pharmacology, University of Maryland, School of Medicine, Baltimore, MD.

Abstract

STUDY OBJECTIVES:

To determine whether sleep disturbances are found in the valproic acid model of autism spectrum disorders (ASD).
Déterminer si les troubles du sommeil sont trouvés dans le modèle de l'acide valproïde des troubles du spectre autistique (TSA). 

DESIGN:

Comparative study for sleep behavior, sleep architecture, electroencephalogram (EEG) spectral analysis, and glutamic acid decarboxylase (GAD) 65/67 protein expression in juvenile rats exposed to valproic acid (VPA), sodium salt, or saline in utero.
Etude comparative du comportement du sommeil, de l'architecture du sommeil, de l'analyse spectrale  de l'électroencéphalogramme (EEG) , et de l'expression de la protéine acide décarboxylase glutamique 65/67 (GAD)chez les jeunes rats exposés à l'acide valproïque (VPA), au sel de sodium, ou à une solution saline dans l'utérus. 

SETTING:

N/A.

PARTICIPANTS:

Juvenile (postnatal day 32) male and female Sprague- Dawley rats.

INTERVENTIONS:

In utero exposure to either saline or 400 mg/kg VPA administered intraperitoneally to the dams on gestational day 12.5. On postnatal days 22-24, all rats were implanted with transmitters to record EEG and electromyogram (EMG) activity.
L'exposition in utero à une solution saline ou à 400 mg / kg de VPA administrée par voie intrapéritonéale à la limite des 12,5 jour de gestation. 22 à 24 jours après la naissance, tous les rats ont été implantés avec des émetteurs pour enregistrer l'EEG et l'activité électromyogramme (EMG). 

MEASUREMENTS AND RESULTS:

During the light phase, when nocturnal animals are typically quiescent, the VPA-exposed animals spent significantly more time in wake (∼35 min) and significantly less time in non-rapid eye movement (NREM) sleep (∼26 min) compared to the saline controls. Furthermore, spectral analysis of the EEG reveled that VPA-exposed animals exhibited increased high-frequency activity during wake and rapid eye movement (REM) sleep and reduced theta power across all vigilance states. Interestingly, the gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic system, which modulates the induction and maintenance of sleep states, was also disrupted, with reduced levels of both GAD 65 and GAD67 in the cortical tissue of VPA-exposed animals compared to saline controls.
Pendant la phase de jour, lorsque les animaux nocturnes sont typiquement au repos, les animaux exposés au VPA passaient  beaucoup plus de temps éveillés  (~35 min) et beaucoup moins de temps dans la phase de sommeil lent avec mouvement lent des yeux (~ 26 min) par rapport aux animaux témoins ayant reçu une solution saline. 
En outre, l'analyse spectrale de l'EEG a révélé que les animaux exposés au VAP présentaient une augmentation de l'activité à haute fréquence pendant l'éveil et des mouvements oculaires rapides (REM) du sommeil et une diminution du rythme thêta dans tous les états de vigilance. 
Fait intéressant, le système de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA)-ergic, qui module l'induction et le maintien des états de sommeil, a également été perturbé, avec des niveaux réduits à la fois pour  65 GAD et GAD67 dans le tissu cortical des animaux exposés au VPA par rapport aux témoins avec  sérum physiologique

CONCLUSIONS:

To date, the current animal models of ASD have been underutilized in the investigation of associated sleep disturbances. The VPA animal model recapitulates aspects of sleep disruptions reported clinically, providing a tool to investigate cellular and molecular dysregulation contributing to sleep disruptions in ASD.
À ce jour, les modèles animal actuels du TSA ont été sous-utilisés dans l'investigation des troubles du sommeil associés. Le modèle animal VPArécapitule les aspects de perturbations du sommeil signalés cliniquement, fournissant un outil pour enquêter sur le dérèglement cellulaire et moléculaire contribuant aux perturbations du sommeil dans les TSA.   

© 2014 Associated Professional Sleep Societies, LLC.

PMID: 25142574