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17 août 2019

Une analyse transcriptomique intégrée du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) ne constituent pas un trouble unique, mais un ensemble de troubles. Pour trouver des indices sur la pathogenèse des TSA dans les données transcriptomiques, nous avons effectué une analyse transcriptomique intégrée des TSA. 
Après un dépistage basé sur plusieurs standards de la base de données GEO (Gene Expression Omnibus), nous avons obtenu 11 séries de données transcriptomiques de différents tissus humains de patients avec un diagnostic de TSA et de contrôles sabs TSA. 
Une analyse d'échelle multidimensionnelle a révélé que les ensembles de données d'un même tissu présentaient une plus grande similitude que ceux de différents tissus. L'analyse d'enrichissement fonctionnel a démontré que les gènes exprimés différentiellement étaient considérablement enrichis en inflammation / réponse immunitaire, en fonction de la mitochondrie et en phosphorylation oxydative. 
Fait intéressant, les gènes enrichis en inflammation / réponse immunitaire étaient régulés positivement dans les tissus cérébraux et régulés négativement dans le sang. En outre, la prédiction des médicaments a fourni plusieurs composés susceptibles d'inverser les profils d'expression génique des patients atteints de TSA. Nous avons également reproduit les méthodes et les critères d'analyse transcriptomique avec des ensembles de données de modèles animaux et de contrôles sans TSA. 
Les résultats des modèles animaux ont consolidé les résultats de l'analyse transcriptomique de tissus humains de TSA. 
En général, les résultats de notre étude peuvent fournir aux chercheurs un nouveau regard sur la compréhension de l'étiologie des TSA et aux cliniciens les possibilités de développement de thérapies médicales.

2019 Aug 14;9(1):11818. doi: 10.1038/s41598-019-48160-x.

An integrated transcriptomic analysis of autism spectrum disorder

He Y1,2, Zhou Y1, Ma W3, Wang J4,5.

Author information

1
Department of Biomedical Informatics, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, 100191, China.
2
Autism Research Center of Peking University Health Science Center, Beijing, 100191, China.
3
The Sixth Medical Center, Chinese PLA General Hospital, Beijing, 100048, China.
4
Department of Biomedical Informatics, School of Basic Medical Sciences, Peking University, Beijing, 100191, China. wjuan@hsc.pku.edu.cn.
5
Autism Research Center of Peking University Health Science Center, Beijing, 100191, China. wjuan@hsc.pku.edu.cn.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is not a single disease but a set of disorders. To find clues of ASD pathogenesis in transcriptomic data, we performed an integrated transcriptomic analysis of ASD. After screening based on several standards in Gene Expression Omnibus (GEO) database, we obtained 11 series of transcriptomic data of different human tissues of ASD patients and healthy controls. Multidimensional scaling analysis revealed that datasets from the same tissue had bigger similarity than from different tissues. Functional enrichment analysis demonstrated that differential expressed genes were significantly enriched in inflammation/immune response, mitochondrion-related function and oxidative phosphorylation. Interestingly, genes enriched in inflammation/immune response were up-regulated in the brain tissues and down-regulated in the blood. In addition, drug prediction provided several compounds which might reverse gene expression profiles of ASD patients. And we also replicated the methods and criteria of transcriptomic analysis with datasets of ASD animal models and healthy controls, the results from animal models consolidated the results of transcriptomic analysis of ASD human tissues. In general, the results of our study may provide researchers a new sight of understanding the etiology of ASD and clinicians the possibilities of developing medical therapies.
PMID:31413321
DOI:10.1038/s41598-019-48160-x

04 juin 2018

Forte corrélation entre les gènes déréglés liés à la transmission synaptique et les mitochondries dans le cortex cérébral de l'autisme post-mortem

Aperçu: G.M.
Des études génétiques sur l'autisme ont mis en évidence un groupe hétérogène de loci et de gènes. En outre, l'environnement peut être un facteur supplémentaire conférant la susceptibilité à l'autisme. Les études sur le transcriptome étudient les différences quantitatives dans l'expression génique entre les tissus dérivés du patient et les contrôles. Ces études peuvent identifier des gènes pertinents pour la physiopathologie tout en évitant le besoin de comprendre l'architecture génétique ou les interactions gène par environnement menant au trouble.
L'équipe a effectué d'autres analyses d'enrichissement des ensembles de gènes en utilisant des gènes différentiellement exprimés d'une étude de séquençage de l'ARN (RNA-seq) publiée antérieurement sur le cortex cérébral autistique post-mortem. Les chercheurs ont utilisé trois ensembles de données de puces à ADN publiées précédemment pour la validation et l'un des ensembles de données de puces à ADN pour l'analyse d'expression différentielle supplémentaire.  
L'étude RNA-seq s'est fondée sur 26 cerveaux autistes et 33 témoins dans l'analyse de l'expression génique différentielle, et la plus grande base de données de microréseau contenait 15 cerveaux autistes et 16 cerveaux témoins post-mortem.Les chercheurs ont découvert que les gènes associés à la fonction mitochondriale étaient régulés à la baisse dans le cortex cérébral autiste par rapport au contrôle. Ces gènes étaient corrélés avec des gènes liés à la fonction synaptique. Ils ont validé ces résultats à travers les multiples ensembles de données de microarray. L'équipe a également séparé les analyses d'expression différentielle et d'enrichissement des ensembles de gènes pour confirmer l'importance de la voie mitochondriale parmi les gènes régulés à la baisse dans le cortex cérébral de l'autisme post-mortem.Ces résultats peuvent potentiellement se répliquer dans d'autres maladies, telles que la schizophrénie. 

J Neurodev Disord. 2018 Jun 1;10(1):18. doi: 10.1186/s11689-018-9237-x.

Strong correlation of downregulated genes related to synaptic transmission and mitochondria in post-mortem autism cerebral cortex

Author information

1
Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, and Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI, 02912, USA.
2
Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90095, USA.
3
Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, 90095, USA.
4
Department of Psychiatry and Kennedy Center for Research on Human Development, Vanderbilt University, Nashville, TN, 37203, USA.
5
Present address: Department of Psychiatry, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE, 68198, USA.
6
Department of Molecular Biology, Cell Biology and Biochemistry, and Carney Institute for Brain Science, Brown University, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.
7
Developmental Disorders Genetics Research Program, Emma Pendleton Bradley Hospital and Department of Psychiatry and Human Behavior, Alpert Medical School of Brown University, East Providence, RI, 02915, USA. eric_morrow@brown.edu.
8
Hassenfeld Child Health Innovation Institute, Brown University, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.
9
Laboratories for Molecular Medicine, Brown University, 70 Ship Street, Box G-E4, Providence, RI, 02912, USA. eric_morrow@brown.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Genetic studies in autism have pinpointed a heterogeneous group of loci and genes. Further, environment may be an additional factor conferring susceptibility to autism. Transcriptome studies investigate quantitative differences in gene expression between patient-derived tissues and control. These studies may pinpoint genes relevant to pathophysiology yet circumvent the need to understand genetic architecture or gene-by-environment interactions leading to disease.

METHODS:

We conducted alternate gene set enrichment analyses using differentially expressed genes from a previously published RNA-seq study of post-mortem autism cerebral cortex. We used three previously published microarray datasets for validation and one of the microarray datasets for additional differential expression analysis. The RNA-seq study used 26 autism and 33 control brains in differential gene expression analysis, and the largest microarray dataset contained 15 autism and 16 control post-mortem brains.

RESULTS:

While performing a gene set enrichment analysis of genes differentially expressed in the RNA-seq study, we discovered that genes associated with mitochondrial function were downregulated in autism cerebral cortex, as compared to control. These genes were correlated with genes related to synaptic function. We validated these findings across the multiple microarray datasets. We also did separate differential expression and gene set enrichment analyses to confirm the importance of the mitochondrial pathway among downregulated genes in post-mortem autism cerebral cortex.

CONCLUSIONS:

We found that genes related to mitochondrial function were differentially expressed in autism cerebral cortex and correlated with genes related to synaptic transmission. Our principal findings replicate across all datasets investigated. Further, these findings may potentially replicate in other diseases, such as in schizophrenia.
PMID:29859039
DOI:10.1186/s11689-018-9237-x

17 juin 2017

La génération d'un indice de développement microglial chez la souris et chez l'homme révèle une différence sexuelle dans la maturation et la réactivité immunitaire

Aperçu: G.M.
Les preuves suggèrent que de nombreux troubles neurologiques apparaissent lorsque des trajectoires neurodéveloppementales normales sont perturbées, c'est-à-dire lorsque les circuits ou les cellules n'atteignent pas leur état de maturité totale. La microglie joue un rôle essentiel dans le développement neurologique normal et il est suggèré qu'elle contribue à la maladie cérébrale.  
le programme d'expression génique a été retardé chez les mâles par rapport aux femelles et l'exposition de souris mâles adultes à LPS, un puissant activateur immunitaire, un développement microglial accéléré chez les hommes.
Un indice de développement microglial (MDI) a été généré à partir de diagrammes d'expression génétique obtenus à partir de microglie de souris purifiée et a été appliqué à des ensembles de données transcriptome du cerveau humain pour tester l'hypothèse selon laquelle la variabilité du développement microglial est associée à des maladies humaines telles que la maladie d'Alzheimer et l'autisme pour lequel la microglie a été suspectée de jouer un rôle. Le MDI a été significativement augmenté tant dans la maladie d'Alzheimer que dans l'autisme, ce qui suggère que le développement microglial accéléré peut contribuer à la neuropathologie.  
Les chercheurs ont identifié un programme d'expression de gène spécifique à la microglie chez la souris qui a été utilisé pour créer un indice de développement de microglie qui a été appliqué à des ensembles de données humaines contenant des types de cellules hétérogènes afin de révéler des différences entre des échantillons de cerveaux sains et malades et entre les hommes et les femmes. Cet outil puissant a une large applicabilité pour examiner le développement microglial dans le contexte de la maladie et en réponse à d'autres variables telles que le stress et les traitements pharmacologiques.


Glia. 2017 Jun 15. doi: 10.1002/glia.23176.

Generation of a microglial developmental index in mice and in humans reveals a sex difference in maturation and immune reactivity

Author information

1
Department of Pediatrics, Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, 02129.
2
Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, 19104.
3
Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina, 27708.

Abstract

Evidence suggests many neurological disorders emerge when normal neurodevelopmental trajectories are disrupted, i.e., when circuits or cells do not reach their fully mature state. Microglia play a critical role in normal neurodevelopment and are hypothesized to contribute to brain disease. We used whole transcriptome profiling with Next Generation sequencing of purified developing microglia to identify a microglial developmental gene expression program involving thousands of genes whose expression levels change monotonically (up or down) across development. Importantly, the gene expression program was delayed in males relative to females and exposure of adult male mice to LPS, a potent immune activator, accelerated microglial development in males. Next, a microglial developmental index (MDI) generated from gene expression patterns obtained from purified mouse microglia, was applied to human brain transcriptome datasets to test the hypothesis that variability in microglial development is associated with human diseases such as Alzheimer's and autism where microglia have been suggested to play a role. MDI was significantly increased in both Alzheimer's Disease and in autism, suggesting that accelerated microglial development may contribute to neuropathology. In conclusion, we identified a microglia-specific gene expression program in mice that was used to create a microglia developmental index, which was applied to human datasets containing heterogeneous cell types to reveal differences between healthy and diseased brain samples, and between males and females. This powerful tool has wide ranging applicability to examine microglial development within the context of disease and in response to other variables such as stress and pharmacological treatments.
PMID:28618077
DOI:10.1002/glia.23176

12 mai 2017

Transcription du connecteur: Rôles pour les facteurs de transcription et les régulateurs de chromatine dans le développement de synapses dépendant de l'activité

Aperçu: G.M.
Le câblage des connexions synaptiques dans le cerveau de mammifère en développement est façonné à la fois par des signaux intrinsèques et extrinsèques. 
Des études récentes ont élucidé un certain nombre de mécanismes moléculaires qui permettent aux facteurs de transcription nucléaire et aux protéines régulatrices de la chromatine de coder des aspects de spécificité dans le développement de la synapse dépendant de l'expérience.
 
 
J Neurophysiol. 2017 May 10:jn.00067.2017. doi: 10.1152/jn.00067.2017.

Transcribing the connectome: Roles for transcription factors and chromatin regulators in activity-dependent synapse development

Author information

1
Duke University.
2
Duke University west@neuro.duke.edu.

Abstract

The wiring of synaptic connections in the developing mammalian brain is shaped by both intrinsic and extrinsic signals. One point where these regulatory pathways converge is via the sensory experience-dependent regulation of new gene transcription. Recent studies have elucidated a number of molecular mechanisms that allow nuclear transcription factors and chromatin regulatory proteins to encode aspects of specificity in experience-dependent synapse development. Here we review the evidence for the transcriptional mechanisms that sculpt activity-dependent aspects of synaptic connectivity during postnatal development and we discuss how disruption of these processes is associated with aberrant brain development in autism and intellectual disability.
PMID: 28490640
DOI: 10.1152/jn.00067.2017

15 avril 2017

Amélioration de l'expression du rythme circadien et des gènes de la matrice extracellulaire dans le cortex préfrontal médian d'un rat acide valproïque modèle de l'autisme

Aperçu: G.M.
Les troubles du spectre de l'autisme (ASD) sont un groupe hautement hétérogène de troubles du développement neurologique causés par un interaction complexe entre divers gènes et facteurs environnementaux pendant le développement embryonnaire. Les changements aux niveaux moléculaire, cellulaire et neuroanatomique sont particulièrement évidents dans le cortex préfrontal médian (mPFC) des personnes avec un diagnostic de TSA et contribuent particulièrement aux déficiences sociales. Dans la présente étude, l'hypothèse selon laquelle l'évolution du développement neuronal et de la plasticité, comme on le voit dans la mPFC des ASD, peut résulter d'une expression aberrante de gènes fonctionnellement connectés a été testée.
Cette enquête a identifié deux sous-groupes de gènes exprimés différemment dans le mPFC des rats VPA: un groupe de gènes fonctionnellement impliqué dans la régulation du rythme circadien, tandis que le second groupe englobe un ensemble de gènes de collagène exprimés différemment agissant dans la matrice extracellulaire. En fin de compte, l'analyse de transcriptome intégrée a identifié un sous-ensemble distinct de réseaux de gènes altérés dans le mPFC des rats VPA, contribuant à notre compréhension de l'autisme au niveau moléculaire, fournissant ainsi une nouvelle compréhension des altérations génétiques associées à ce trouble du développement neurologique. 

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Apr 10. pii: S0278-5846(16)30487-0. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.04.009.

Altered expression of circadian rhythm and extracellular matrix genes in the medial prefrontal cortex of a valproic acid rat model of autism

Author information

1
Department of Cognitive Neuroscience, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands.
2
Department of Molecular Animal Physiology, Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboud Institute for Molecular Life Sciences (RIMLS), Radboud University, Nijmegen, The Netherlands.
3
Laboratory of Molecular Biology, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.
4
Laboratory of Molecular Biology, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Electronic address: armaz.aschrafi@nih.gov

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a highly heterogeneous group of neurodevelopmental disorders caused by complex interplay between various genes and environmental factors during embryonic development. Changes at the molecular, cellular and neuroanatomical levels are especially evident in the medial prefrontal cortex (mPFC) of ASD patients and are particularly contributing to social impairments. In the present study we tested the hypothesis that altered neuronal development and plasticity, as seen in the mPFC of ASD individuals, may result from aberrant expression of functionally connected genes. Towards this end, we combined transcriptome sequencing and computational gene ontology analysis to identify the molecular networks impaired in the mPFC of a valproic acid (VPA) rat model of autism. This investigation identified two subsets of genes differentially expressed in the mPFC of VPA rats: one group of genes being functionally involved in the regulation of the circadian rhythm, while the second group encompasses a set of differentially expressed collagen genes acting within the extracellular matrix. Ultimately, our integrated transcriptome analysis identified a distinct subset of altered gene networks in the mPFC of VPA rats, contributing to our understanding of autism at the molecular level, thus providing novel insight into the genetic alterations associated with this neurodevelopmental disorder.
PMID: 28408291
DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.04.009

17 décembre 2014

L'analyse du transcriptome révèle dérégulation des gènes de réponse immunitaire innée et gènes dépendants de l'activité neuronale dans l'autisme

Traduction: G.M.

Nat Commun. 2014 Dec 10;5:5748. doi: 10.1038/ncomms6748.

Transcriptome analysis reveals dysregulation of innate immune response genes and neuronal activity-dependent genes in autism

Author information

  • 1Department of Medicine, McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
  • 21] Department of Medicine, McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA [2] Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
  • 3Department of Biomedical Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, Maryland 21205, USA.
  • 4Department of Neurology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama 35294, USA.

Résumé

Des études récentes de la variation génomique associé à l'autisme ont suggéré l'existence de l'extrême hétérogénéité. La transcriptomique (Note de trad. : analyse de l'ensemble des acides ribonucléiques ARN, issus de la transcription du génome) à grande échelle devraient compléter ces résultats pour identifier les principales voies moléculaires sous-jacentes à l'autisme.
Nous rapportons ici les résultats d'un effort de séquençage de l'ARN à grande échelle, utilisant des cerveaux contrôlés et liés à l'autisme pour identifier des gènes neuronaux et de la microglie fortement dérégulés dans le cerveau autistique. Remarquablement, nous notons qu'un module de l'expression du gène correspondant à des états d'activation M2 dans la microglie est corrélé négativement avec un module neuronal exprimé de manière différentielle, impliquant des réponses microgliales surexprimés de concert avec des gènes dépendants de l'activité neuronale dans le cerveau altéré de l'autisme.  
Ces observations fournissent des voies et des gènes candidats qui mettent en évidence l'interaction entre l'immunité innée et l'activité neuronale dans l'étiologie de l'autisme.

PMID: 25494366

Abstract

Recent studies of genomic variation associated with autism have suggested the existence of extreme heterogeneity. Large-scale transcriptomics should complement these results to identify core molecular pathways underlying autism. Here we report results from a large-scale RNA sequencing effort, utilizing region-matched autism and control brains to identify neuronal and microglial genes robustly dysregulated in autism cortical brain. Remarkably, we note that a gene expression module corresponding to M2-activation states in microglia is negatively correlated with a differentially expressed neuronal module, implicating dysregulated microglial responses in concert with altered neuronal activity-dependent genes in autism brains. These observations provide pathways and candidate genes that highlight the interplay between innate immunity and neuronal activity in the aetiology of autism.