Antagonistes de la dopamine pour la résistance au traitement dans les troubles du spectre de l'autisme: examiner et se concentrer sur les stimulateurs du BDNF, la loxapine et l'amitriptyline

Aperçu: G.M.

Le développement de médicaments est urgent pour les personnes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et des comorbidités psychiatriques, qui se présentent souvent comme l'agression et l'automutilation.

L'ancien antipsychotique loxapine est discuté en termes de preuves préliminaires, bien que limitées pour l'efficacité et la sécurité, ainsi que les possibles effets neurotrophiques dans le cerveau.

Les antipsychotiques classiques sont encore souvent utilisés dans la poly pharmacologie antipsychotique cependant les personnes avec TSA sont plus sensibles aux effets secondaires neuromoteurs qui peuvent tard compromettre la mobilité aussi bien que provoquer une dyskinésie tardive et un syndrome malin neuroleptique. 

Les nouveaux antipsychotiques risperidone et aripiprazole sont approuvés par la FDA pour l'irritabilité chez les enfants plus de 5 ans. Cependant, les personnes avec un diagnostic de TSA sont plus sujettes au gain de poids, au diabète de type II et aux effets secondaires associés.

La pratique courante de prescrire des ISRS qui inhibent le métabolisme de nombreux médicaments psychoactifs avec des antipsychotiques aggrave les effets secondaires.  

Une faible dose de loxapine possède des propriétés des antipsychotiques classiques et nouveaux mais elle semble surtout plus neutre en poids, et avec une utilisation prometteuse chez les adolescents et les adultes avec TSA. 

L'amitriptyline semble efficace dans les TSA pour l'irritabilité, l'agressivité impulsive, les problèmes gastro-intestinaux et l'insomnie, chez les enfants, les adolescents et les adultes. 

Expert Opin Pharmacother. 2017 Mar 24. doi: 10.1080/14656566.2017.1308483.

Dopamine antagonists for treatment resistance in autism spectrum disorders: review and focus on BDNF stimulators loxapine and amitriptyline

Hellings JA¹, Arnold LE², Han J³.

Author information

1

a University of Missouri-Kansas City , Kansas City Regional Center of Missouri Department of Mental Health , Kansas City Missouri , USA.

2

b The Ohio State University Nisonger Center , Columbus , Ohio , USA.

3

c University of Tennessee , 454R Le Bonheur Children's Foundation Research Center , Memphis , Tennessee , USA.

Abstract

INTRODUCTION:

Drug development is urgently needed for individuals with autism spectrum disorders (ASD) and psychiatric comorbidity, which often presents as aggression and self-injury. At the same time, most psychiatric medications are drugs that have been repurposed following clinical observations of efficacy for a new treatment purpose. Areas Covered: This review aims to provide an overview of dopamine antagonists, including classical and atypical, as well as unconventional antipsychotics in ASD, since they are a mainstay of treatment for such problems. In the event of only partial treatment response practitioners urgently need other prescribing options. The older antipsychotic loxapine is discussed in terms of preliminary albeit limited evidence for efficacy and safety, as well as possible neurotrophic effects in the brain. Emerging promise of the unconventional weak dopamine blocking/tricyclic antidepressant amitriptyline in ASD is discussed more briefly. Promising BDNF effects of loxapine and amitriptyline are included. The need for any antipsychotic tapering plan to be extremely gradual, unless neuroleptic malignant syndrome is present, is also emphasized. Expert Opinion: While behavioral treatments can improve core symptoms in ASD, pharmacotherapy and specifically dopamine antagonists are often prescribed for serious challenging behaviors including aggression. The classical antipsychotics received some study and are still often used in antipsychotic polypharmacy however individuals with ASD are more susceptible to the neuromotor side effects which may further impair already compromised mobility as well as cause tardive dyskinesia and neuroleptic malignant syndrome. The novel antipsychotics risperidone and aripiprazole have received most study in ASD and are FDA-approved for irritability in children over age 5 years. However individuals with ASD are more prone to weight gain, Type II diabetes and associated side effects, for which most novel antipsychotics carry a black box warning. The common practice of prescribing SSRIs that inhibit metabolism of many psychoactive drugs together with antipsychotics compounds the side effects. Low dose loxapine has properties of classical as well as novel antipsychotics but importantly appears more weight neutral, and with promising use in adolescents and adults with ASD. Amitriptyline appears effective in ASD for irritability, impulsive aggression, gastrointestinal problems, and insomnia, in children, adolescents and adults however our adult data on amitriptyline in ASD is still in preparation for publication. Both loxapine and amitriptyline may have positive BDNF effects. Further studies are warranted of both medications in ASD.

PMID: 28335658 

DOI: 10.1080/14656566.2017.1308483

Supplément de Loxapine pour les adolescents et les adultes avec des troubles du spectre autistique et de l'irritabilité

Traduction: G.M.

J Child Adolesc Psychopharmacol. 2015 Mar;25(2):150-159.

Loxapine Add-on for Adolescents and Adults with Autism Spectrum Disorders and Irritability

Hellings JA¹, Reed G, Cain SE, Zhou X, Barth FX, Aman MG, Palaguachi GI, Mikhnev D, Teng R, Andridge R, Logan M, Butler MG, Han JC.

Author information

• ¹1 The Ohio State University Nisonger Center , Columbus, Ohio.

Abstract

OBJECTIVES:

Our clinical experience with low dose loxapine (5-15 mg/day) suggests promising efficacy and safety for irritability in autism spectrum disorders (ASD). We studied low dose loxapine prospectively in adolescents and adults with ASD and irritability. Additionally, we measured loxapine and metabolite concentrations, and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a biomarker of neuromodulation.
Notre expérience clinique avec une faible dose de loxapine (5-15 mg / jour) suggère une efficacité et une sécurité prometteuse pour l'irritabilité dans les troubles du spectre autistique (TSA). Nous avons étudié potentiellement de faibles doses de loxapine chez les adolescents et adultes avec TSA et de l'irritabilité. En outre, nous avons mesuré la loxapine et les concentrations de métabolites, et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) en tant que biomarqueur de la neuromodulation.

METHODS:

We performed a 12 week open trial of add-on loxapine in subjects, ages 13-65 years, diagnosed with ASD, and Aberrant Behavior Checklist-Irritability (ABC-I) subscale scores >14. Loxapine was dosed flexibly up to 15 mg daily, starting with 5 mg on alternate days. From weeks 1 to 6, other psychoactive medications were tapered if possible; from weeks 6 to 12, all medication doses were held stable. The primary outcome was the Clinical Global Impressions-Improvement subscale (CGI-I), ratings of Much Improved or Very Much Improved. Secondary outcomes were the ABC-I, Repetitive Behavior Scale-Revised, and Schalock Quality of Life scale. Serum BDNF and loxapine and metabolite concentrations were assayed. BDNF rs6265 was genotyped.

RESULTS:

Sixteen subjects were enrolled; 12 completed all visits. Median age was 18 years (range 13-39). Median final loxapine dose was 7.5 mg/day (2.5-15). All 14 subjects (100%) with data at week 12 were rated as Much Improved on CGI-I at 12 weeks. Mean change on ABC-I at 12 weeks was -31%, p=0.01. Mean body mass index (BMI)-Z decreased between weeks 6 and 12, p=0.03. Side effects were minimal, and prolactin elevation occurred in only one subject. BDNF concentrations measured in 11 subjects increased significantly (p=0.04). Subjects with AG genotype for BDNF rs6265 required a lower dose of loxapine at study end, but had similar behavioral and BDNF concentration changes as the GG genotype.
Seize sujets ont été recrutés; 12 sont allés jusqu'au bout de toutes les visites. L'âge médian était de 18 ans (extrêmes 13-39). La dose médiane finale de loxapine était de 7,5 mg / jour (2,5 à 15). L'ensemble des 14 sujets (100%) avec des données à la semaine 12 ont été jugés comme étant grandement améliorés sur CGI-I (sous échelle de l'impression des améliorations cliniques globale) à 12 semaines. Des changements sur ABC (checklist d'irritabilité des comportements aberrants), les changements moyens à 12 semaines était -31%, p = 0,01. L'indice de masse corporelle moyen (IMC) -Z a diminué entre 6 semaines et 12, p = 0,03. Les effets secondaires sont minimes, et une élévation de la prolactine s'est produite chez un seul sujet. Les concentrations mesurées de BDNF chez 11 sujets ont augmenté de façon significative (p = 0,04). Les sujets avec le génotype AG pour rs6265 BDNF nécessitent une dose inférieure de loxapine à la fin de l'étude, mais ont des changements de concentration de BDNF et de comportements similaires au génotype GG.

CONCLUSIONS:

Low dose loxapine shows promise as a repurposed drug for irritability in ASD. Loxapine effects on BDNF warrant further study.
De faibles doses de loxapine se montrent prometteuses en tant que médicament utilisé pour l'irritabilité dans les TSA. Les effets de la Loxapine sur le BDNF justifient une étude plus approfondie.

PMID: 25782098