The familial risk of autism

Traduction: G.M.

JAMA. 2014 May 7;311(17):1770-7. doi: 10.1001/jama.2014.4144.

Le risque familial d'autisme

Sandin S1, Lichtenstein P2, Kuja-Halkola R2, Larsson H2, Hultman CM2, Reichenberg A3.

Author information

• 1Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden2Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London, United Kingdom.
• 2Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden.
• 3Department of Psychiatry, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York4Department of Preventive Medicine, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York5Seaver Autism Center and Friedman Brain Institute, Ichan School of Medicin.

IMPORTANCE

Le trouble du spectre autistique ( TSA ) se regroupe dans les familles, mais le risque individuel et dans quelle mesure cela est provoqué par des facteurs génétiques ou des facteurs environnementaux 

partagé ou non partagés reste en suspens .

OBJECTIF

Fournir des estimations sur l'agrégation familiale et l'héritabilité des TSA.

Schéma, environnement et participants

Une cohorte basée sur la population , comprenant 2 049 973 enfants suédois nés de 1982 à 2006. Nous avons identifié 37 570 paires de jumeaux , 2 642 064 paires de frères complets , 432 281 demi paires de frères et soeurs marternelles et 445 531 paternelles et 5 799 875 paires de cousins ​​. Les diagnostiques de TSA étaient assurés au 31 Décembre 2009.

RÉSULTATS ET MESURES PRINCIPALES

Le risque de récidive relatif ( RRR ) mesure l'agrégation familiale de la maladie . Le RRR est le risque relatif de l'autisme chez un participant avec un frère ou un cousin qui a le diagnostic ( exposé ) par rapport au risque du participant avec aucun membre de la famille diagnostiqué ( non exposée ) . 

Nous avons calculé le RRR pour les TSA et le trouble autistique après ajustement pour l'âge , l'année de naissance, le sexe , les antécédents psychiatriques des parents , et l'âge des parents . Nous avons estimé le montant de la probabilité de développer un TSA peut être liée à des facteurs génétiques ( additif et dominante ) et à l'environnement (partagé et non partagé ) . 

RÉSULTATS 

Dans l'échantillon , 14 516 enfants ont été diagnostiqués avec TSA , dont 5689 avaient un trouble autistique . Le RRR et le taux pour 100.000 personnes pour les TSA chez les jumeaux monozygotes ont été estimés à 153,0 ( IC à 95% , de 56,7 à 412,8 ; taux , 6274 pour exposé vs 27 pour non exposé) ; pour les jumeaux dizygotes , 8,2 (IC 95% , 3,7 à 18,1 ; taux , 805 pour exposés contre 55 pour non exposé) ; pour les frères et sœurs , 10,3 (IC 95% , 09.04 à 11.03 ; taux , 829 pour exposés vs 49 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs maternels , 3,3 (IC 95% , 2.6 à 4.2 ; taux , 492 pour exposés vs 94 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs paternels , 2,9 (IC 95% , 2.2 à 3.7 ; taux , 371 pour exposés vs 85 pour non exposé) ; et pour les cousins ​​, 2,0 (IC 95% , 1,8-2,2 ; taux , 155 pour exposés vs 49 pour non exposée ) . 

Le modèle pour RRR était similaire pour les troubles autistiques mais de magnitude légèrement plus élevée. Nous avons trouvé un appui pour une étiologie de la maladie , incluant seulement les effets environnementaux  et les effets génétiques non partagées.

L'héritabilité de TSA a été estimé à 0,50 (IC 95% , 0,45 à 0,56 ) et l'héritabilité du trouble autistique a été estimé à 0,54 ( IC à 95% , de 0,44 à 0,64 ) .

CONCLUSIONS ET PERTINENCE

Parmi les enfants nés en Suède , le risque individuel de TSA et de troubles autistiques a augmente

 avec la parenté génétique . L'héritabilité du TSA et du trouble autistique ont été estimées à environ 50 % . 

Ces résultats peuvent informer le conseil des familles avec des enfants touchés .

Extraits de la discussion :

Incluant plus de 2 millions de familles, c'est, à notre connaissance, la plus grande étude longitudinale basée sur la population pour évaluer le risque familial de TSA. Le RRR de TSA augmente avec la parenté génétique. Les influences génétiques et non génétiques sur le risque pour les TSA et le trouble autistique sont aussi importantes. Le RRR (risque relatif de l'autisme) de TSA était de 10,3 pour plus de frères et sœurs, 3,3 pour les demi frères et sœurs maternels, 2,9 pour les demi frères et sœurs paternels , et 2,0 pour les cousins ​​. Il y a un biais de sexe bien documenté dans l'autisme , et il a été suggéré que les femmes peuvent exiger plus de charge étiologique familiale pour manifester le phénotype autiste . Nous n'avons pas trouvé de soutien pour toutes les différences selon le sexe dans la RRR .

L'héritabilité de TSA a été estimée à 50 % , ce qui suggère que les facteurs génétiques expliquent la moitié du risque de l'autisme . Ceci est considérablement plus faible que les 90% dans les études antérieures sur les  jumeaux et plus proche des 38% (IC 95% , 14 % -67 %) trouvés dans une récente étude de jumeaux en Californie,  mais estimés avec une précision beaucoup plus élevée. Dans une cohorte suédoise de jumeaux de 12 000 enfants , une héritabilité de 49% à 72 % a été signalée pour les traits autistiques ( altération du fonctionnement social , communication déficience , et restreint et répétitif des comportements et des intérêts ) .

Des études antérieures ont montré une contribution minimale de l'environnement non partagé chez les jumeaux avec risque de TSA. Une étude de jumeaux en Californie , a en revanche, suggéré des influences environnementales partagées importantes . Les données sur les familles étendues dans notre étude ont indiqué que ces influences n'ont qu'un effet négligeable sur l'étiologie des TSA. Malgré les différences dans l'environnement partagé maternel prénatal , les jumeaux dizygotes et les frères et sœurs avaient des risques comparables pour les TSA et les demi frères et sœurs maternels , les demi frères et sœurs paternels avaient des risques comparables pour les TSA. En présence de facteurs de confusion familiale , les facteurs affectant tous les membres d'une famille , le RRR devrait être plus faible pour les jumeaux dizygotes comparés avec les frères et sœurs et aux demi frères et sœurs materels par rapport aux demi frères et sœurs maternels paternels .

L'interprétation de la RRR de l'autisme peut être mise dans un contexte plus large en la comparant avec la RRR de la schizophrénie , une autre maladie neurologique du développement qui affecte les individus , bien que plus tardivement dans la vie que pour l'autisme , mais avec un chevauchement dans le diagnostic et des caractéristiques cliniques et étiologiques communes. Dans un échantillon de chevauchement avec les parents et les grands-parents de notre étude , le RRR pour la schizophrénie a été estimée à 8,5 pour les frères et sœurs , 2,5 pour les demi frères et sœurs,  et 2,3 pour les cousins. 

Les différences avec les recherches antérieures peuvent être attribuées à l'échantillonnage , la détermination des cas et l'approche analytique . Notre étude a utilisé un échantillon de la population , continu à la suite de la naissance des participants . Les études de jumeaux précédents utilisaient des méthodes beaucoup moins fiables pour la détermination des cas , y compris l'auto-saisine , les registres de service , et les rapports des parents pour le diagnostic . Même lorsque l'évaluation de diagnostic détaillé a été faite , les taux de participation sont faibles , et il ne peut être exclu que la participation a été associée à la présence d'un enfant avec de l'autisme dans la famille , limitant la généralisation. Nous avons ajusté pour la cohorte de naissance , les biais dus aux différences de durée de suivi avec les participants dans les différentes années de naissance . On ne sait pas comment cela a été abordé dans les études précédentes , mais un tel biais pourrait gonfler la composante environnement partagé . Notre faible précision dans le RRR pour les jumeaux monozygotes et dizygotes illustre le problème pour les petites études antérieures sur les jumeaux .

Un facteur possible affectant la variance pour l'environnement non partagé est la mauvaise classification des cas , peut-être due à des différences dans l'étiologie à travers les différentes formes de TSA. Nos données ne soutiennent pas ceci cependant, nos résultats pour la responsabilité des TSA et des troubles autistiques étaient semblables.

Le RRR entre les différentes paires de membres de la famille reflète les influences génétiques et offre une mesure quantitative du risque familial . Ainsi , le RRR a une interprétation importante qui le distingue des mesures plus théorique de l'héritabilité . Par exemple , bien que des facteurs génétiques comptent pour 50 % des différences individuelles dans le risque de TSA , un frère d'un cas atteint de TSA qui partage 50 % des gènes a un risque multiplié par 10 . Cela peut potentiellement être appliqué au niveau individuel pour le conseil de famille .

Peu d'études antérieures ont pu calculer le RRR . Deux études ont utilisé des échantillons auto-sélectionnés et avaient peu de données sur la famille . Une étude danoise récente a fourni des estimations fiables à l'aide d'un échantillon épidémiologique semblable au nôtre . Ils ont trouvé un RRR inférieure ( 7,5) pour la fratrie, mais les relations entre frères et sœurs et demi fratries maternelles et paternelles étaient similaires. Notre échantillon comprenait deux fois plus de cas de TSA et des données de la famille plus détaillées , y compris pour les jumeaux monozygotes et dizygotes, les cousins ​​et cousines . Notre plus grand échantillon nous a également permis d'enquêter sur le sexe de la progéniture plus en détail . Plusieurs études antérieures ont signalé un risque de récurrence dans la fratrie, mais le risque absolu est une mesure cumulative qui dépend de la durée du suivi ( supérieur à l'âge de 15 ans par rapport à 5 ans) et diffère entre les populations . Comme ailleurs en épidémiologie , où le risque relatif est une mesure préférée du risque de maladie , la RRR contourne ces limitations .

Cette étude a plusieurs points forts , incluant un échantillon très large, basée sur la population avec suivi prospectif et un système de santé d'égal accès . En plus des paires de fratrie, nous avons également été en mesure d'inclure les cousins ​​et les jumeaux, y compris les informations de zygosité , et d'ajuster pour des antécédents psychiatriques des parents . Pour estimer le RRR , nous avons utilisé des méthodes temps écoulé jusqu'à l'occurrence des évènements pour éviter l'introduction de biais dû à des différences de temps de suivi pour les différents participants . 
L'analyse des risques entre frères et sœurs et ne pas courir le risque d'agir à partir d'une soeur plus jeune ou plus âgée, ce qui est souvent fait , a également ajusté le biais potentiel en raison de changements dans la prévalence de l'autisme dans les années plus tard, lorsque les frères et sœurs nés plus tard peuvent être susceptibles d'avoir un risque plus élevé d'être diagnostiqué . 

Notre approche de cohorte avec suivi prospectif , de tous les participants depuis  la naissance à l'aide de registres cliniques , évite les biais de sélection en raison de l'état de la maladie ou des facteurs tels que l'éducation parentale . Elle permet également d'éviter les problèmes liés à l'auto-évaluation et la collecte rétrospective de données . Les limitations comprennent le manque d' information sur l'éducation parentale ou le statut socio-économique . En Suède, il y a un libre et égal accès aux services de santé , qui minimise le risque de biais de sélection . En outre, nous n'avons pas été en mesure d'étudier les jumeaux monozygotes élevés ensemble et séparément et dizygotes élevés ensemble et séparément , ce qui pourrait avoir contribué à l'estimation des informations de l'environnement partagé et non partagé .

PMID : 24794370

Abstract

IMPORTANCE Autism spectrum disorder (ASD) aggregates in families, but the individual risk and to what extent this is caused by genetic factors or shared or nonshared environmental factors remains unresolved. OBJECTIVE To provide estimates of familial aggregation and heritability of ASD. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A population-based cohort including 2 049 973 Swedish children born 1982 through 2006. We identified 37 570 twin pairs, 2 642 064 full sibling pairs, 432 281 maternal and 445 531 paternal half sibling pairs, and 5 799 875 cousin pairs. Diagnoses of ASD to December 31, 2009 were ascertained. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The relative recurrence risk (RRR) measures familial aggregation of disease. The RRR is the relative risk of autism in a participant with a sibling or cousin who has the diagnosis (exposed) compared with the risk in a participant with no diagnosed family member (unexposed). We calculated RRR for both ASD and autistic disorder adjusting for age, birth year, sex, parental psychiatric history, and parental age. We estimated how much of the probability of developing ASD can be related to genetic (additive and dominant) and environmental (shared and nonshared) factors. RESULTS In the sample, 14 516 children were diagnosed with ASD, of whom 5689 hadautistic disorder. The RRR and rate per 100 000 person-years for ASD among monozygotic twins was estimated to be 153.0 (95% CI, 56.7-412.8; rate, 6274 for exposed vs 27 for unexposed ); for dizygotic twins, 8.2 (95% CI, 3.7-18.1; rate, 805 for exposed vs 55 for unexposed); for full siblings, 10.3 (95% CI, 9.4-11.3; rate, 829 for exposed vs 49 for unexposed); for maternal half siblings, 3.3 (95% CI, 2.6-4.2; rate, 492 for exposed vs 94 for unexposed); for paternal half siblings, 2.9 (95% CI, 2.2-3.7; rate, 371 for exposed vs 85 for unexposed); and for cousins, 2.0 (95% CI, 1.8-2.2; rate, 155 for exposed vs 49 for unexposed). The RRR pattern was similar for autistic disorder but of slightly higher magnitude.We found support for a disease etiology including only additive genetic and nonshared environmental effects. The ASD heritability was estimated to be 0.50 (95% CI, 0.45-0.56) and the autistic disorder heritability was estimated to 0.54 (95% CI, 0.44-0.64). CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among children born in Sweden, the individual risk of ASD and autistic disorder increased with increasing genetic relatedness. Heritability of ASD and autistic disorder were estimated to be approximately 50%. These findings may inform the counseling of families with affected children.

The need for a comprehensive molecular characterization of autism spectrum disorders

Traduction : G.M.

Int J Neuropsychopharmacol. 2013 Nov 12:1-23. [Epub ahead of print]

La nécessité d'une caractérisation moléculaire complète des troubles du spectre autistique 

Broek JA, Brombacher E, Stelzhammer V, Guest PC, Rahmoune H, Bahn S.

Source

Department of Chemical Engineering and Biotechnology, University of Cambridge, Cambridge, UK.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a heterogeneous group of disorders which have complex behavioural phenotypes. Although ASD is a highly heritable neuropsychiatric disorder, genetic research alone has not provided a profound understanding of the underlying causes. Recent developments using biochemical tools such as transcriptomics, proteomics and cellular models, will pave the way to gain new insights into the underlying pathological pathways. This review addresses the state-of-the-art in the search for molecular biomarkers for ASD. 

En particulier , les résultats les plus importants dans le domaine de la biochimie sont mis en évidence et la nécessité d' établir une interaction simplifiée entre les études comportementales ,  la génétique et  la protéomique est soulignée. 
Finalement, ces approches conduisent à des modèles TSA translationnels appropriés et, par conséquent , une meilleure compréhension du trouble qui peut faciliter de nouveaux efforts de découverte de médicaments dans ce domaine difficile .

 In particular, the most important findings in the biochemical field are highlighted and the need for establishing streamlined interaction between behavioural studies, genetics and proteomics is stressed. Eventually, these approaches will lead to suitable translational ASD models and, therefore, a better disease understanding which may facilitate novel drug discovery efforts in this challenging field.

PMID: 24229490

Common genetic variants on 1p13.2 associate with risk of autism

Traduction: G.M.

Mol Psychiatry. 2013 Nov 5. doi: 10.1038/mp.2013.146.

Variants génétiques communs sur 1p13.2 associés avec le risque d'autisme

Xia K, Guo H, Hu Z, Xun G, Zuo L, Peng Y, Wang K, He Y, Xiong Z, Sun L, Pan Q, Long Z, Zou X, Li X, Li W, Xu X, Lu L, Liu Y, Hu Y, Tian D, Long L, Ou J, Liu Y, Li X, Zhang L, Pan Y, Chen J, Peng H, Liu Q, Luo X, Su W, Wu L, Liang D, Dai H, Yan X, Feng Y, Tang B, Li J, Miedzybrodzka Z, Xia J, Zhang Z, Luo X, Zhang X, St Clair D, Zhao J, Zhang F.

Source

1] State Key Laboratory of Medical Genetics, Central South University, Changsha, Hunan, China [2] School of Biological Science and Technology, Central South University, Hunan, China.

Abstract

L'autisme est un trouble neurologique hautement héritable et les variants génétiques connus, pour la plupart rares, représentent seulement une petite proportion des cas.
 Here we report a genome-wide association study on autism using two Chinese cohorts as gene discovery (n=2150) and three data sets of European ancestry populations for replication analysis of top association signals. Meta-analysis identified three single-nucleotide polymorphisms, rs936938 (P=4.49 × 10^-8), non-synonymous rs6537835 (P=3.26 × 10^-8) and rs1877455 (P=8.70 × 10^-8), and related haplotypes, AMPD1-NRAS-CSDE1, TRIM33 and TRIM33-BCAS2, associated with autism; all were mapped to a previously reported linkage region (1p13.2) with autism. These genetic associations were further supported by a cis-acting regulatory effect on the gene expressions of CSDE1, NRAS and TRIM33 and by differential expression of CSDE1 and TRIM33 in the human prefrontal cortex of post-mortem brains between subjects with and those without autism.

 Notre étude suggère TRIM33 et ARN-CSDE1 comme gènes candidats pour l'autisme et peut fournir un éclairage nouveau sur l'étiologie de l'autisme.

PMID: 24189344

Association of the FGA and SLC6A4 Genes with Autistic Spectrum Disorder in a Korean Population

Traduction: G.M.

Neuropsychobiology. 2013 Nov 1;68(4):212-220.

Association des gènes FGA et SLC6A4 avec les  troubles du spectre autistique dans une population coréenne

Ro M, Won S, Kang H, Kim SY, Lee SK, Nam M, Bang HJ, Yang JW, Choi KS, Kim SK, Chung JH, Kwack K.

Source

Department of Biomedical Science, College of Life Science, CHA University, Seongnam, Republic of Korea.

Abstract

Le troubles du spectre autistique (TSA) est un trouble neurobiologique, caractérisé par des déficiences distinctives dans la fonction cognitive, le langage et le comportement. Les études de génétique et de la population suggèrent un lien génétique entre des variants de solute carrier family 6 member 4 (SLC6A4) et le TSA.

Méthode

Une régression logistique a permis d'identifier les associations entre les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) et le TSA avec 3 modèles alternatifs (additif, dominant et récessif). Une analyse de régression linéaire a été réalisée pour déterminer l'influence de SNP sur les scores du CARS (Childhood Autism Rating Scale) en tant que phénotype quantitatif.

Résultats

Dans la présente étude, nous avons examiné les associations de SNP dans le gène SLC6A4 et dans le gène de la chaîne alpha (FGA) de fibrinogène. L'analyse de régression logistique amontré une association significative entre le risque de TSA et rs2070025 et rs2070011 du gène FGA.  L'interaction des gènes entre SLC6A4 et FGA n'était pas significativement associée à la susceptibilité au TSA. Cependant, les polymorphismes à la fois dans les gènes de SLC6A4 et de FGA affectent significativement les symptômes du TSA.

Conclusion

Nos résultats indiquent que des interactions entre les gènes de  FGA et de SLC6A4 peuvent contribuer aux phénotypes des TSA, plutôt qu'à l'incidence des TSA.

 

Background:  Autism spectrum disorder (ASD) is a neurobiological disorder characterized by distinctive impairments in cognitive function, language, and behavior. Linkage and population studies suggest a genetic association between solute carrier family 6 member 4 (SLC6A4) variants and ASD. Method: Logistic regression was used to identify associations between single-nucleotide polymorphisms (SNPs) and ASD with 3 alternative models (additive, dominant, and recessive). Linear regression analysis was performed to determine the influence of SNPs on Childhood Autism Rating Scale (CARS) scores as a quantitative phenotype. Results: In the present study, we examined the associations of SNPs in the SLC6A4 gene and the fibrinogen alpha chain (FGA) gene. Logistic regression analysis showed a significant association between the risk of ASD and rs2070025 and rs2070011 in the FGA gene. The gene-gene interaction between SLC6A4 and FGA was not significantly associated with ASD susceptibility. However, polymorphisms in both SLC6A4 and the FGA gene significantly affected the symptoms of ASD. Conclusion: Our findings indicate that FGA and SLC6A4 gene interactions may contribute to the phenotypes of ASD rather than the incidence of ASD.

PMID: 24192574

Neuropathology and Animal Models of Autism: Genetic and Environmental Factors

Traduction: G.M.

Autism Res Treat. 2013;2013:731935. Epub 2013 Sep 16.

Neuropathologie et modèles animaux de l'autisme: les facteurs génétiques et environnementaux

Gadad BS, Hewitson L, Young KA, German DC.

Source

Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-9070, USA.

Abstract

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental défini par les des comportements hétérogènes. Il est défini par la présence de déficits sociaux marqués , des anomalies spécifiques du langage et des schéma comportementaux répétitifs et stéréotypés.
En raison de la variabilité dans le phénotype comportemental de la maladie chez les patients , le terme de trouble du spectre autistique a été établi.  
Dans la première partie de cette revue, nous présentons un aperçu des résultats d'études neuropathologiques de cerveaux post mortem dans l'autisme et identifions le cervelet comme l'une des régions clés du cerveau qui peut jouer un rôle dans le phénotype de l'autisme.  
Nous passons en revue les résultats des recherches qui indiquent les liens possibles entre l'environnement et l'autisme , y compris le rôle du mercure et des facteurs liés au système immunitaire .  
Parce que les gènes et l'environnement peuvent tous deux , modifier la structure du cerveau en développement de différentes manières, il n'est pas surprenant qu'il existe une hétérogénéité dans les phénotypes comportementaux et neuropathologiques de troubles du spectre autistique . 
Enfin, nous décrivons des modèles animaux de l'autisme qui se produisent après l'insertion de différents gènes et l'exposition à des facteurs environnementaux liés à l'autisme , soulignant les modèles qui présentent à la fois un comportement semblable à l'autisme et la neuropathologie .

PMID: 24151553

Sex-specific association of a common variant of the XG gene with autism spectrum disorders

Traduction partielle: G.M.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2013 Oct;162(7):742-50. doi: 10.1002/ajmg.b.32165.

Association spécifique au sexe d'un variant commun du gène XG avec les troubles du spectre autistique

Chang SC, Pauls DL, Lange C, Sasanfar R, Santangelo SL.

Source

Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; Department of Social and Behavioral Sciences, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts.

Abstract

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont beaucoup plus fréquents chez les hommes que chez les femmes.  
Les études utilisant à la fois les  approches sur les liens et les associations entre gènes candidats ont identifié des variants génétiques spécifiques aux familles dont tous les cas concernés étaient de sexe masculin, ce qui suggère que le sexe peut interagir avec ou autrement influencer l'expression de gènes spécifiques en liaison avec TSA.

In this study, we specifically evaluated the sex-specific genetic effects of ASD with a family-based genome-wide association study approach using the data from the Autism Genetic Resource Exchange repository. We evaluated the male-specific genetic effects of ASD in 374 multiplex families of European ancestry in which all affected were male (male-only; MO) and identified a novel genome-wide significant association in the pseudoautosomal boundary on chromosome Xp22.33/Yp11.31 in the MO families of predominantly paternal origin (rs2535443, p = 3.8 × 10(-8) ). 

Cinq marqueurs qui résident dans une région intergénique de 550 kb sur le chromosome 13q33.3  entre les gènes MYO16 et  IRS2, ont également montré une association suggestive avec le TSA dans les familles avec seulement des garçons (MO) (p = 3,3 × 10 (-5) à 5,3 × 10 (-7 )). 
En revanche, aucun de ces marqueurs semble être associé avec le TSA dans les familles avec des femmes touchées.

Nos résultats suggèrent que la frontière pseudoautosomale sur Xp22.33/Yp11.31 peut héberger des variantes génétiques spécifiques aux hommes pour les TSA.

PMID: 24132906

The contribution of epigenetics to understanding genetic factors in autism

Traduction partielle : G.M.

Autism. 2013 Oct 14.

La contribution de l'épigénétique à la compréhension des facteurs génétiques dans l'autisme

Hall L, Kelley E.

Source

Queen's University, Canada.

Abstract

Les troubles du spectre autistique sont un regroupement de troubles neurologiques du développement  caractérisés par des déficits dans la communication sociale et la langage, ainsi que par des comportements répétitifs et stéréotypés .  
Alors que l'environnement est censé jouer un rôle dans le développement des troubles du spectre de l'autisme , il y a maintenant des preuves solides d'un lien génétique à l'autisme. En dépit de ces éléments de preuve , des études portant sur une cause génétique unique potentielle pour l'autisme , quoique judicieuses, ont été très non concluantes.

A consideration of an epigenetic approach proves to be very promising in clarifying genetic factors involved in autism. 
Le présent article vise à fournir un examen des principales conclusions relatives à l'épigénétique dans l'autisme afin qu'un public plus large de personnes qui n'ont pas une solide expérience en génétique puisse mieux comprendre ce contenu hautement spécifique et scientifique.
L'épigénétique désigne les changements qui modifient l'expression des gènes sans modifier la séquence d'ADN elle-même et considère le rôle de l'environnement dans cette modulation de l'expression génique .

This review provides a brief description of epigenetic processes, highlights evidence in the literature of epigenetic dysregulation in autism, and makes use of noteworthy findings to illustrate how a consideration of epigenetic factors can deepen our understanding of the development of autism. 

 

 

Furthermore, this discussion will present a promising new way for moving forward in the investigation of genetic factors within autism.

Pmid: 24126868

The role of AUTS2 in neurodevelopment and human evolution

Traduction: G.M.

Trends Genet. 2013 Sep 2. pii: S0168-9525(13)00129-7. doi: 10.1016/j.tig.2013.08.001. 

Le rôle de AUTS2 dans le développement neurologique et l'évolution humaine

Oksenberg N, Ahituv N.

Source

Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences, and Institute for Human Genetics, University of California, San Francisco (UCSF), 1550 4th Street, San Francisco, CA 94158, USA.

Résumé

Le gène candidat de susceptibilité à l'autisme 2 (AUTS2) est associé à plusieurs maladies neurologiques, dont l'autisme, et a été désigné comme étant un gène important dans l'évolution humaine spécifique. 

L'analyse fonctionnelle récente de ce gène a révélé un rôle potentiel dans le développement neuronal.

Ici, nous passons en revue la littérature concernant AUTS2, y compris sa découverte, son expression, son association avec l'autisme et d'autres traits neurologiques et non neurologiques, son implication dans l'évolution humaine, sa fonction, sa régulation et les voies génétiques.

Grâce à des progrès dans l'analyse génomique clinique, l'importance médicale de ce gène est de plus en plus évidente, comme l'a souligné cette étude, mais il reste du travail à faire pour découvrir la fonction précise et les voies génétiques associées à AUTS2.

A Danish population-based twin study on autism spectrum disorders

Traduction : G.M

Eur Child Adolesc Psychiatry. 2013 May 10. int]

Une étude danoise basée sur des jumeaux sur les troubles du spectre autistique

Nordenbæk C, Jørgensen M, Kyvik KO, Bilenberg N.

Source

Department of Child and Adolescent Psychiatry Odense, University of Southern Denmark, Sdr. Boulevard 29, 5000, Odense C, Denmark, claudia@dadlnet.dk

Résumé

Les études génétiques épidémiologiques des troubles du spectre autistique (TSA) basées sur les paires de jumeaux constatés dans la population et soigneusement évaluées pour obtenir un haut degré de validité du diagnostic sont peu nombreuses.

Toutes les paires de jumeaux âgés de 3-14 ans du registre national danois des jumeaux ont été approchés.

Une procédure en trois étapes a été utilisée. Cinq éléments de la «Liste des comportements de l'enfant» (CBCL) ont été utilisés dans la première phase de sélection, tandis que le dépistage dans la deuxième phase comprenait le "Questionnaire social et de la communication» et le «questionnaire de dépistage du spectre autistique ". 
L'évaluation clinique finale se fonde sur les procédures "standard or" du diagnostic de recherche, y compris des entrevues diagnostiques, l'observation et l'examen cognitif. 
La classification a été basée sur les critères du DSM-IV-TR.  
L'échantillon initial comprenait 7.296 paires de jumeaux de même sexe et, après deux phases de sélection et d'évaluation clinique, les derniers calculs étaient basés sur 36 paires.

Le taux de concordance des proposants pour les TSA était de 95,2% pour les jumeau monozygotes (MZ) (n = 13 paires) et de 4,3% pour les jumeaux dizygotes (DZ) (n = 23 paires).  

Le haut taux de concordance MZ et le faible taux de concordance DZ soutiennent une étiologie génétique des  TSA.

Scientists home in on key spot in brain for autism risk

Traduction : J.V.

 

Les scientifiques se dirigent sur une place clé dans le cerveau pour le risque d'autisme

 
Emily Singer - 4 mai 2013 – SFARI / IMFAR

Brain Maps

L’analyse de l'expression des gènes peut aider à diagnostiquer le rôle des gènes candidats pour l'autisme.

En analysant les profils d'expression de neuf gènes candidats pour l'autisme, les chercheurs ont identifié une population de cellules et un temps de sélection au cours du développement du fœtus qui peuvent être la clé de la maladie.

Les chercheurs, membres du laboratoire de Matthew State de l'Université Yale, ont présenté les résultats préliminaires de ces travaux vendredi à la Conférence internationale 2013 pour Autism Research à San Sebastián, en Espagne.

L'équipe de State a précédemment identifié ces neuf candidats par séquençage des exomes - les portions codant pour des protéines du génome - de centaines de familles qui ont un enfant avec l'autisme. Chacun des gènes s'est avéré être muté dans deux ou plusieurs personnes atteintes d'autisme.

Lors d'une conférence publique tenue à la Fondation Simons à New York en Avril, State a dit que quand il a demandé à un collègue biologiste cellulaire comment explorer davantage le rôle de ces mutations, la réponse du collègue, c'est qu'ils doivent d'abord déterminer sur quel type de cellule se concentrer et quel moment du développement est le plus pertinent pour l'autisme.

La même mutation peut avoir des effets différents dans diverses cellules, et à des moments différents, ce qui rend difficile de déterminer le rôle des mutations qui jouent dans l'autisme.

L'équipe de State a utilisé une base de données accessible au public appelée BrainSpan qui cartographie l'expression du gène dans différentes régions du cerveau du développement du fœtus à l'adolescence et l'âge adulte. State s’est déplacé en Mars à l'Université de Californie, San Francisco, où il est directeur de l'Institut Langley Porter Psychiatric.

En analysant les données d'expression génique des gènes candidats, les chercheurs se sont dirigés sur un ensemble spécifique de neurones dans le cortex préfrontal et le cortex somatosensoriel primaire moteur à un moment qui est à mi-chemin à travers le développement du fœtus. Ils peuvent étudier les effets des mutations dans ces cellules dans des modèles animaux, ou utiliser des cellules souches humaines pour générer des neurones avec les mutations.

«Nous avons des généticiens et des neurobiologistes qui travaillent ensemble, c'est incroyable", dit Thomas Bourgeron, directeur de l’Unité des fonctions cognitives et de la génétique humaine à l'Institut Pasteur de Paris, qui n'était pas impliqué dans l'étude. "Le lien entre les mutations génétiques et l'expression des gènes est si important."

State et son équipe ont créé un réseau intégrant les 9 gènes candidats et 20 autres dont les modes d'expression du gène sont corrélés plus étroitement avec eux. Ils ont également

examiné une liste de gènes candidats de second rang - ceux mutés dans au moins une personne avec autisme - et ont constaté que ces gènes sont plus susceptibles de faire partie du réseau que de se produire par hasard.

"L'hypothèse est que si les gènes partagent étroitement des modes d'expression à travers le développement, il y a une bonne probabilité qu’à un certain moment, ils sont impliqués dans une fonction partagée», a déclaré State à la conférence d’avril.

Les chercheurs ont également examiné le point dans le temps et dans l'espace au cours duquel la plupart des gènes dans le réseau sont exprimés. Ce sommet a lieu à mi-chemin à travers le développement du fœtus, dans le cortex préfrontal et le cortex somatosensoriel.

"Les résultats aident à mettre ces neuf gènes dans le contexte du développement», explique Daniel Geschwind, distingué président en génétique humaine et professeur de neurologie et de psychiatrie à l'Université de Californie, Los Angeles École de médecine. Geschwind n'était pas impliqué dans cette étude, mais travaille sur une approche similaire.

Les gènes exprimés dans le réseau de State ont tendance à être impliqués dans le développement neuronal et la différenciation, la croissance des axones - projections neuronales qui forment les connexions avec d'autres neurones - et la transcription de l'ARN à partir d'ADN, selon Jeremy Willsey, étudiant diplômé dans le laboratoire de State qui a présenté la recherche vendredi.

Les chercheurs disposent de données préliminaires provenant d'une base plus fine à l'Institut Allen pour la science du cerveau à Seattle, qui a cartographié l'expression des gènes dans des types cellulaires spécifiques du cerveau. Ils ont constaté, par exemple, que les profils d'expression des gènes semblent converger sur les neurones qui produisent le glutamate, un messager chimique dans le cerveau qui a été liée à l'autisme.

Les données d'imagerie cérébrale et une meilleure information clinique de personnes avec les diverses mutations aideraient les chercheurs à interpréter les résultats, dit Bourgeron.

Le réseau permet également aux chercheurs de prioriser les gènes de la liste des 100 candidats de second rang pour une étude plus approfondie. «Cela nous donne un moyen de réduire la liste et de le traduire pour la compréhension des suites", a déclaré Willsey.