Traduction: G.M.
PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e80737. doi: 10.1371/journal.pone.0080737.
L'interaction de PRICKLE1 with SYNAPSIN I joue un rôle dans les troubles du spectre autistique
Paemka L, Mahajan VB, Skeie JM, Sowers LP, Ehaideb SN, Gonzalez-Alegre P, Sasaoka T, Tao H, Miyagi A, Ueno N, Takao K, Miyakawa T, Wu S, Darbro BW, Ferguson PJ, Pieper AA, Britt JK, Wemmie JA, Rudd DS, Wassink T, El-Shanti H, Mefford HC, Carvill GL, Manak JR, Bassuk AG.
Source
The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Department of Pediatrics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Interdisciplinary Program in Genetics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America.Résumé
La comorbidité fréquente de troubles du spectre autistique ( TSA ) avec l'épilepsie suggère une susceptibilité génétique sous-jacente commune ; plusieurs gènes , lorsqu'ils sont mutés, peuvent contribuer à ces deux troubles .Récemment, des mutations faux-sens de PRICKLE1 ont été trouvées comme pouvant isoler les TSA.
Cependant, le mécanisme par lequel des mutations dans ce gène pourraient contribuer au TSA est inconnue .
Pour élucider le rôle de PRICKLE1 dans le TSA , nous avons réalisé des études sur des souris PRICKLE1 (+/-) et sur la drosophile, des levures , et des lignées de cellules neuronales.
Nous montrons que les souris présentant des mutations PRICKLE1 présentent des comportements ressemblant au TSA.
Pour trouver des protéines qui interagissent avec PRICKLE1 dans le système nerveux central , nous avons effectué un criblage à deux hybrides de levure avec une banque d'ADN de cerveau humain et nous avons isolé un peptide ayant une homologie avec la synapsine I ( SYN1 ), une protéine impliquée dans la synaptogenèse , la formation de vésicules synaptiques , et la régulation de la libération de neurotransmetteurs .
PRICKLE1 endogène et SYN1 co- localisent dans les neurones et interagissent physiquement par la région SYN1 mutée dans les TSA et dans l'épilepsie.
Enfin, une mutation dans PRICKLE1 perturbe sa capacité à augmenter la taille des vésicules à cœur dense dans les cellules PC12 .
Pris ensemble, ces résultats suggèrent que des mutations de PRICKLE1 contribuent au TSA en perturbant l'interaction avec SYN1 et la régulation des vésicules synaptiques .
Abstract
The frequent comorbidity of Autism
Spectrum Disorders (ASDs) with epilepsy suggests a shared underlying
genetic susceptibility; several genes, when mutated, can contribute to
both disorders. Recently, PRICKLE1 missense mutations were found to
segregate with ASD. However, the mechanism by which mutations in this
gene might contribute to ASD is unknown. To elucidate the role of
PRICKLE1 in ASDs, we carried out studies in Prickle1(+/-) mice and
Drosophila, yeast, and neuronal cell lines. We show that mice with
Prickle1 mutations exhibit ASD-like behaviors. To find proteins that
interact with PRICKLE1 in the central nervous system, we performed a
yeast two-hybrid screen with a human brain cDNA library and isolated a
peptide with homology to SYNAPSIN I (SYN1), a protein involved in
synaptogenesis, synaptic vesicle formation, and regulation of
neurotransmitter release. Endogenous Prickle1 and Syn1 co-localize in
neurons and physically interact via the SYN1 region mutated in ASD and
epilepsy. Finally, a mutation in PRICKLE1 disrupts its ability to
increase the size of dense-core vesicles in PC12 cells. Taken together,
these findings suggest PRICKLE1 mutations contribute to ASD by
disrupting the interaction with SYN1 and regulation of synaptic
vesicles.
- PMID: 24312498
