Le risque génétique hérité et de novo pour l'autisme impacte les réseaux partagés

Aperçu: G.M.

Nous avons effectué une évaluation complète de la variation héréditaire rare du trouble du spectre de l'autisme (TSA) en analysant les séquences du génome complet de 2 308 personnes issues de familles comptant plusieurs enfants atteints. Nous impliquons 69 gènes dans le risque de TSA, y compris 24 nouveaux gènes de risque de TSA corrigés à l'échelle du génome et 16 nouveaux gènes de risque de TSA, soutenus pour la plupart par des variants héréditaires rares, une extension substantielle des résultats précédents. Les voies biologiques enrichies pour les gènes hébergeant des variants hérités représentent l'organisation du cytosquelette et le transport des ions, qui sont différentes des voies impliquées dans des études antérieures. Néanmoins, les gènes de novo et hérités contribuent à un réseau d'interaction protéine-protéine commun. Nous avons également identifié des variantes structurelles (SV) affectant des régions non codantes, impliquant des délétions récurrentes dans les promoteurs de DLG2 et NR3C2. La perte de la fonction nr3c2 chez le poisson-zèbre perturbe le sommeil et la fonction sociale, faisant double emploi avec les phénotypes humains liés aux TSA Ces données soutiennent l'utilité d'étudier les familles multiplexes dans l'ASD et sont disponibles sur le portail Hartwell Autism Research and Technology.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):850-866.e26. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.015.

Inherited and De Novo Genetic Risk for Autism Impacts Shared Networks

Ruzzo EK¹, Pérez-Cano L², Jung JY³, Wang LK¹, Kashef-Haghighi D³, Hartl C⁴, Singh C⁵, Xu J⁵, Hoekstra JN¹, Leventhal O¹, Leppä VM², Gandal MJ¹, Paskov K³, Stockham N³, Polioudakis D², Lowe JK¹, Prober DA⁵, Geschwind DH⁶, Wall DP⁷.

Author information

1

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

2

Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA.

4

Bioinformatics IDP, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA.

5

Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.

6

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA. Electronic address: dhg@mednet.ucla.edu.

7

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA. Electronic address: dpwall@stanford.edu.

Abstract

We performed a comprehensive assessment of rare inherited variation in autism spectrum disorder (ASD) by analyzing whole-genome sequences of 2,308 individuals from families with multiple affected children. We implicate 69 genes in ASD risk, including 24 passing genome-wide Bonferroni correction and 16 new ASD risk genes, most supported by rare inherited variants, a substantial extension of previous findings. Biological pathways enriched for genes harboring inherited variants represent cytoskeletal organization and ion transport, which are distinct from pathways implicated in previous studies. Nevertheless, the de novo and inherited genes contribute to a common protein-protein interaction network. We also identified structural variants (SVs) affecting non-coding regions, implicating recurrent deletions in the promoters of DLG2 and NR3C2. Loss of nr3c2 function in zebrafish disrupts sleep and social function, overlapping with human ASD-related phenotypes. These data support the utility of studying multiplex families in ASD and are available through the Hartwell Autism Research and Technology portal.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID:31398340

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.015

La survenue non aléatoire de multiples mutations codantes chez un proband indique l'existence d'un modèle oligogénique dans l'autisme

Aperçu: G.M.

OBJET:
L'élucidation de l'architecture génétique sous-jacente des 3troubles du spectre de l'autisme" (TSA) aidera à comprendre son étiologie génétique et son diagnostic clinique.
MÉTHODES:
Un ensemble complet de codage de nouvelles mutations (DNM) de 4504 trios avec un diagnostic de TSA (dTSA)et de 3012 trios contrôle / frères / soeurs issus de plusieurs études de séquençage à grande échelle a été rassemblé et combiné. Plusieurs analyses approfondies comprenant des DNM, des phénotypes cliniques et des réseaux fonctionnels sous-jacents à l'ensemble de données combinées ont été utilisées pour évaluer l'occurrence non aléatoire de multiples DNM extrêmes (variantes de perte de fonction et de faux-sens dommageables) chez les mêmes patients.
RÉSULTATS:
Nous avons observé un excès significatif de DNM extrêmes multiples chez les patients avec un dTSA par rapport aux témoins. Pendant ce temps, les patients avec un dTSA portant plus de 2 DNM extrêmes avaient un QI significativement plus bas que les patients porteurs de 0 ou 1 DNM. En outre, une connectivité fonctionnelle beaucoup plus importante que prévue a été observée entre 2 gènes ou plus présentant des DNM extrêmes provenant des mêmes individus. En particulier, nous avons identifié 56 gènes clés comme étant des gènes TSA plus surs que d’autres gènes TSA connus. De plus, nous avons détecté 23 nouveaux gènes candidats au TSA présentant des DNM récurrents, dont VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4 et CAPRIN1.
CONCLUSIONS:
Nos résultats fournissent des preuves statistiques convaincantes à l'appui d'un modèle oligogénique (mutation d'un gène important) et fournissent de nouvelles informations sur l'architecture génétique des TSA.

Genet Med. 2019 Jul 23. doi: 10.1038/s41436-019-0610-2.

Nonrandom occurrence of multiple de novo coding mutations in a proband indicates the existence of an oligogenic model in autism

Du Y¹, Li Z¹, Liu Z¹, Zhang N¹, Wang R¹, Li F¹, Zhang T¹, Jiang Y¹, Zhi X¹, Wang Z², Wu J³.

Author information

1

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China.

2

Research Center of Blood Transfusion Medicine, Education Ministry Key Laboratory of Laboratory Medicine, Zhejiang Provincial People's Hospital, People's Hospital of Hangzhou Medical College, Hangzhou, China.

3

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China. iamwujy@gmail.com.

Abstract

PURPOSE:

Elucidating the genetic architecture underlying autism spectrum disorder (ASD) will aid in the understanding of its genetic etiology and clinical diagnosis.

METHODS:

A comprehensive set of coding de novo mutations (DNMs) from 4504 trios with ASD and 3012 control/sibling trios from several large-scale sequencing studies were collected and combined. Multiple in-depth analyses including DNMs burden, clinical phenotypes, and functional networks underlying the combined data set were used to evaluate the nonrandom occurrence of multiple extreme DNMs (loss-of-function and damaging missense variants) in the same patients.

RESULTS:

We observed a significant excess of multiple extreme DNMs among patients with ASD compared with controls. Meanwhile, patients with ASD carrying 2+ extreme DNMs had significantly lower IQs than patients carrying 0 or 1 DNM. Moreover, much closer functional connectivity than expected was observed among 2 or more genes with extreme DNMs from the same individuals. In particular, we identified 56 key genes as more confident ASD genes compared with other known ASD genes. In addition, we detected 23 new ASD candidate genes with recurrent DNMs, including VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4, and CAPRIN1.

CONCLUSIONS:

Our findings present compelling statistical evidence supporting an oligogenic model and provide new insights into the genetic architecture of ASD.

PMID:31332282

DOI:10.1038/s41436-019-0610-2

Associations entre les taux familiaux de troubles psychiatriques et de mutations génétiques De Novo dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner la confluence des facteurs de risque génétiques et familiaux chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) avec des événements génétiques de novo distincts. L'équipe a émis l'hypothèse que des mutations perturbant les gènes seraient associées à des taux réduits de troubles psychiatriques familiaux par rapport aux mutations structurelles. Les participants comprenaient des familles d'enfants avec dTSA en quatre groupes: variations de nombre de copies de duplication (DUP, n = 62), variations de nombre de copies de suppression (DEL, n = 74), mutations de novo susceptibles de perturber le gène (LGDM, n = 267), et les enfants sans étiologie génétique connue (NON, n = 2111).  

Les taux familiaux de troubles psychiatriques ont été calculés à partir d'entrevues semi-structurées. Les résultats ont indiqué des taux globaux accrus de troubles psychiatriques dans les familles DUP par rapport aux familles DEL et LGDM, spécifiques aux antécédents psychiatriques paternels, et particulièrement évident pour les troubles dépressifs.  

Des taux plus élevés de troubles dépressifs dans les antécédents psychiatriques maternels ont été observés dans l'ensemble par rapport aux antécédents paternels et des taux plus élevés de troubles anxieux ont été observés dans les histoires paternelles pour les familles LGDM par rapport aux familles DUP.

Ces résultats renforce l'idée qu'une contribution additive de l'étiologie génétique et des facteurs familiaux sont associés au risque de TSA et mettent en évidence le besoin critique d'un travail continu ciblant ces relations.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Autism Res Treat. 2017;2017:9371964. doi: 10.1155/2017/9371964. Epub 2017 Nov 8.

Associations between Familial Rates of Psychiatric Disorders and De Novo Genetic Mutations in Autism

Luhrs K¹, Ward T², Hudac CM³, Gerdts J³, Stessman HAF^4,5, Eichler EE^4,6, Bernier RA³.

Author information

1

University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 91895, USA.

2

School of Psychology, Family, and Community, Seattle Pacific University, Seattle, WA 98119, USA.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

4

Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

5

Department of Pharmacology, Creighton University Medical School, Omaha, NE 68178, USA.

6

Howard Hughes Medical Institute, Seattle, WA 91895, USA.

Abstract

The purpose of this study was to examine the confluence of genetic and familial risk factors in children with Autism Spectrum Disorder (ASD) with distinct de novo genetic events. We hypothesized that gene-disrupting mutations would be associated with reduced rates of familial psychiatric disorders relative to structural mutations. Participants included families of children with ASD in four groups: de novo duplication copy number variations (DUP, n = 62), de novo deletion copy number variations (DEL, n = 74), de novo likely gene-disrupting mutations (LGDM, n = 267), and children without a known genetic etiology (NON, n = 2111). Familial rates of psychiatric disorders were calculated from semistructured interviews. Results indicated overall increased rates of psychiatric disorders in DUP families compared to DEL and LGDM families, specific to paternal psychiatric histories, and particularly evident for depressive disorders. Higher rates of depressive disorders in maternal psychiatric histories were observed overall compared to paternal histories and higher rates of anxiety disorders were observed in paternal histories for LGDM families compared to DUP families. These findings support the notion of an additive contribution of genetic etiology and familial factors are associated with ASD risk and highlight critical need for continued work targeting these relationships.

PMID:29250444

PMCID:PMC5698792

DOI:10.1155/2017/9371964

Taux, répartition et implications des mutations de la mosaïque poszygotique dans le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les chercheurs ont systématiquement analysé les mutations postzygotiques (PZM) dans des séquences entières de la plus grande collection de trios (5 947) avec le trouble du spectre de l'autisme (TSA) disponible, y compris 282 trios non publiés, et effectué un re-séquencement en utilisant de multiples technologies indépendantes. Ils ont identifié 7,5% des mutations de novo en tant que PZM, dont 83,3% n'ont pas été décrits dans des études antérieures.

Les PZM constituent une proportion importante de mutations de novo et contribuent de manière importante au risque de TSA. 

Nat Neurosci. 2017 Jul 17. doi: 10.1038/nn.4598.

Rates, distribution and implications of postzygotic mosaic mutations in autism spectrum disorder

Lim ET^1,2,3,4, Uddin M⁵, De Rubeis S^6,7, Chan Y^3,4, Kamumbu AS^1,2,3, Zhang X^1,2,3, D'Gama AM^1,2,3, Kim SN^1,2,3, Hill RS^1,2,3, Goldberg AP^6,7, Poultney C^6,7, Minshew NJ⁸, Kushima I⁹, Aleksic B⁹, Ozaki N⁹, Parellada M¹⁰, Arango C¹⁰, Penzol MJ¹¹, Carracedo A^12,13,14, Kolevzon A^6,7,15,16,17, Hultman CM¹⁸, Weiss LA¹⁹, Fromer M^6,7,20, Chiocchetti AG²¹, Freitag CM²¹; Autism Sequencing Consortium, Church GM^3,4, Scherer SW^22,23,24,25, Buxbaum JD^6,7,15,16, Walsh CA^1,2,3.

Author information

1

Division of Genetics and Genomics, Manton Center for Orphan Disease Research and Howard Hughes Medical Institute, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts, USA.

2

Departments of Pediatrics and Neurology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA.

3

Program in Medical and Population Genetics, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts, USA.

4

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering, Harvard University, Boston, Massachusetts, USA.

5

Mohammed Bin Rashid University of Medicine and Health Sciences, College of Medicine, Dubai, United Arab Emirates.

6

Seaver Autism Center for Research and Treatment, Icahn School of Medicine at Mount Sinai,New York, New York, USA.

7

Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.

8

Department of Psychiatry, Center For Excellence in Autism Research, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania, USA.

9

Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine, Nagoya, Japan.

10

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, School of Medicine, Universidad Complutense, IiSGM, CIBERSAM, Madrid, Spain.

11

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, IiSGM, CIBERSAM, Madrid, Spain.

12

Grupo de Medicina Xenomica, Universidade de Santiago de Compostela, Centro Nacional de Genotipado-Plataforma de Recursos Biomoleculares y Bioinformaticos-Instituto de Salud Carlos III (CeGen-PRB2-ISCIII), Santiago de Compostela, Spain.

13

Grupo de Medicina Xenomica, CIBERER, Fundacion Publica Galega de Medicina Xenomica-SERGAS, Santiago de Compostela, Spain.

14

Center of Excellence in Genomic Medicine Research, King Abdulaziz University, Jeddah, Saudi Arabia.

15

Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.

16

The Mindich Child Health and Development Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.

17

Department of Pediatrics, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.

18

Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.

19

Department of Psychiatry and Institute for Human Genetics, University of California, San Francisco, San Francisco, California, USA.

20

Department of Genetics and Genomic Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York, USA.

21

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, Autism Research and Intervention Center of Excellence, University Hospital Frankfurt, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany.

22

The Centre for Applied Genomics, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

23

Program in Genetics and Genome Biology (GGB), The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

24

Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

25

McLaughlin Centre, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

We systematically analyzed postzygotic mutations (PZMs) in whole-exome sequences from the largest collection of trios (5,947) with autism spectrum disorder (ASD) available, including 282 unpublished trios, and performed resequencing using multiple independent technologies. We identified 7.5% of de novo mutations as PZMs, 83.3% of which were not described in previous studies. Damaging, nonsynonymous PZMs within critical exons of prenatally expressed genes were more common in ASD probands than controls (P < 1 × 10^-6), and genes carrying these PZMs were enriched for expression in the amygdala (P = 5.4 × 10^-3). Two genes (KLF16 and MSANTD2) were significantly enriched for PZMs genome-wide, and other PZMs involved genes (SCN2A, HNRNPU and SMARCA4) whose mutation is known to cause ASD or other neurodevelopmental disorders. PZMs constitute a significant proportion of de novo mutations and contribute importantly to ASD risk.

PMID:28714951

DOI:10.1038/nn.4598

La mutation RELN R2290C de novo liée au TSA réduit la sécrétion de réeline et augmente l'expression des isomérases de disulfure de protéines.

Aperçu: G.M.

Malgré l'identification récente de plus de 40 mutations hétérozygotes de RELN dans les TSA, aucune de ces caractéristiques n'a été fonctionnellement caractérisée. Reelin est un ligand de signalisation fondamental pour le développement correct du cerveau et la fonction de la synapse postnatale - les propriétés sont probablement perturbées chez les personnes avec un diagnostic de TSA.

L'étude montre que  la mutation R2290C, qui a surgi de novo dans un proband avec TSA,  et d'autres mutations analogues dans les domaines RXR réduisent la sécrétion de protéines.Cet effet est récapitulé dans un mutant de souris RELN hétérozygote qui se caractérise par une sécrétion défectueuse de Reelin. Ces résultats suggèrent qu'une déficience de la signalisation de Reelin et une altération pathologique de la sécrétion de Reelin peuvent contribuer au risque de TSA.

 

J Neurochem. 2017 Apr 17. doi: 10.1111/jnc.14045.

The de novo Autism Spectrum Disorder RELN R2290C Mutation Reduces Reelin Secretion and Increases Protein Disulfide Isomerase Expression

Lammert DB¹, Middleton FA¹, Pan J², Olson EC¹, Howell BW¹.

Author information

1

Department of Neuroscience and Physiology, SUNY Upstate Medical University, 505 Irving Ave, Syracuse, NY, 13210, USA.

2

The Broad Institute, Stanley Center Neurobiology, 75 Ames Street, Cambridge, MA, 02142.

Abstract

Despite the recent identification of over 40 missense heterozygous RELN mutations in ASD, none of these has been functionally characterized. Reelin is an integral signaling ligand for proper brain development and postnatal synapse function - properties likely disrupted in ASD patients. We find that the R2290C mutation, which arose de novo in an affected ASD proband, and other analogous mutations in RXR domains reduce protein secretion. Closer analysis of RELN R2290C heterozygous neurospheres reveals upregulation of Protein Disulfide Isomerase A1, best known as an ER-chaperone protein, which has been linked to neuronal pathology. This effect is recapitulated in a heterozygous RELN mouse mutant that is characterized by defective Reelin secretion. These findings suggest that both a deficiency in Reelin signaling and pathologic impairment of Reelin secretion may contribute to ASD risk. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28419454

DOI 10.1111/jnc.14045

Bref rapport: différences phénotypiques et leur relation avec l'âge paternel et le genre dans les troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.

J Autism Dev Disord. 2014 Dec 20.

Brief Report: Phenotypic Differences and their Relationship to Paternal Age and Gender in Autism Spectrum Disorder

Vierck E¹, Silverman JM.

Author information

• ¹Department of Psychological Medicine, University of Otago, BO Box 4345, Christchurch, 8140, New Zealand, esther.vierck@otago.ac.nz

Résumé

Deux modes de transmission ont été proposés dans le trouble du spectre autistique, la transmission à travers des variantes pré-existantes et des mutations de novo. Différents modes peuvent conduire à différentes expressions de symptômes chez les personnes touchées. Les mutations De novo deviennent plus susceptibles avec l'âge paternel avancé suggérant que l'âge paternel peut prédire des différences phénotypiques.  
Pour tester cette possibilité, nous avons mesuré le QI, le comportement adaptatif et les symptômes autistiques chez 830 proposants de familles simplex. Nous avons effectué plusieurs analyses de régression linéaire pour estimer la valeur prédictive de l'âge paternel, de l'âge maternel, et du sexe sur les mesures comportementales et du QI. Nous avons trouvé un effet différentiel de l'âge des parents et du sexe sur les comportements répétitifs et restreints.  
Les résultats suggèrent des effets de l'âge paternel sur les différences phénotypiques dans les familles simplex avec TSA.

Abstract

Two modes of inheritance have been proposed in autism spectrum disorder, transmission though pre-existing variants and de novo mutations. Different modes may lead to different symptom expressions in affected individuals. De novo mutations become more likely with advancing paternal age suggesting that paternal age may predict phenotypic differences. To test this possibility we measured IQ, adaptive behavior, and autistic symptoms in 830 probands from simplex families. We conducted multiple linear regression analysis to estimate the predictive value of paternal age, maternal age, and gender on behavioral measures and IQ. We found a differential effect of parental age and sex on repetitive and restricted behaviors. Findings suggest effects of paternal age on phenotypic differences in simplex families with ASD.

PMID: 25526953

De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions

Traduction: G.M.

Nat Commun. 2014 Sep 18;5:4954. doi: 10.1038/ncomms5954.

Des mutations de novo TBR1 dans l'autisme sporadique perturbent les fonctions des protéines

Deriziotis P¹, O'Roak BJ², Graham SA¹, Estruch SB¹, Dimitropoulou D¹, Bernier RA³, Gerdts J³, Shendure J⁴, Eichler EE⁵, Fisher SE⁶.

Author information

• ¹Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands.
• ²1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health &Science University, Portland, Oregon 97239, USA.
• ³Department of Psychiatry and Behavioural Sciences, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁴Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁵1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Howard Hughes Medical Institute, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁶1] Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands [2] Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen 6525EN, The Netherlands.

Abstract

Next-generation sequencing recently revealed that recurrent disruptive mutations in a few genes may account for 1% of sporadic autism cases. Coupling these novel genetic data to empirical assays of protein function can illuminate crucial molecular networks. 
Le séquençage de nouvelle génération a récemment révélé que les mutations perturbatrices récurrentes dans quelques gènes peuvent représenter 1% des cas d'autisme sporadiques. Le couplage de ces données génétiques originales aux tests empiriques de la fonction de la protéine peut éclairer les réseaux moléculaires essentiels.
 
Here we demonstrate the power of the approach, performing the first functional analyses of TBR1 variants identified in sporadic autism. De novo truncating and missense mutations disrupt multiple aspects of TBR1 function, including subcellular localization, interactions with co-regulators and transcriptional repression. Missense mutations inherited from unaffected parents did not disturb function in our assays. We show that TBR1 homodimerizes, that it interacts with FOXP2, a transcription factor implicated in speech/language disorders, and that this interaction is disrupted by pathogenic mutations affecting either protein. 

These findings support the hypothesis that de novo mutations in sporadic autism have severe functional consequences. Moreover, they uncover neurogenetic mechanisms that bridge different neurodevelopmental disorders involving language deficits.
Ces résultats soutiennent l'hypothèse que les mutations de novo dans l'autisme sporadique ont des conséquences fonctionnelles graves. En outre, ils mettent en évidence les mécanismes neurogénétiques qui font le lien entre les différents troubles neurodéveloppementaux impliquant des troubles du langage. 

PMID: 25232744

Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk

Traduction: G.M.  

Taux de mutations de novo et l'importance de l'âge du père au risque de la maladie 

Kong A , Frigge ML , Masson G , Besenbacher S , P Sulem , Magnusson G , Gudjonsson SA , Sigurdsson A , A Jonasdottir , Jonasdottir A , Wong WS , Sigurdsson G , F Walters , Steinberg S , H Helgason , Thorleifsson G , Gudbjartsson DF , Un Helgason , Magnusson OT , Thorsteinsdottir U , K Stefansson . 

Source 

deCODE Genetics, Sturlugata 8, 101 Reykjavik, en Islande. kong@decode.is 

Résumé 

Les mutations génèrent la diversité des séquences et de fournissent un substrat pour la sélection. 

Le taux de mutations de novo est donc d'une importance majeure pour l'évolution. 

 Ici, nous menons une étude sur les taux de mutation du génome entier par séquençage des génomes entiers de 78 trios islandaises parents-enfants islandais avec une couverture élevée. 

Nous montrons que, dans nos échantillons, avec l'âge moyen du père de de 29,7 ans, le taux moyen de mutation novo est de 1,20 × 10 (-8) par nucléotide par génération.

Plus particulièrement, la diversité des taux de mutation des polymorphismes nucléotidiques simples est dominé par l'âge du père au moment de la conception de l'enfant.t. 

L'effet est une augmentation d'environ deux mutations par an. 

Un modèle exponentiel estime que les mutations paternelles doublent tous les 16,5 ans. 

Après prise en compte des variations aléatoires de Poisson, l'âge du père est estimée expliquer la quasi-totalité de la variation résiduelle des mutations de novo.

Ces observations éclairent sur l'importance de l'âge du père sur le risque de maladies telles que la schizophrénie et l'autisme.