La mutation RELN R2290C de novo liée au TSA réduit la sécrétion de réeline et augmente l'expression des isomérases de disulfure de protéines.

Aperçu: G.M.

Malgré l'identification récente de plus de 40 mutations hétérozygotes de RELN dans les TSA, aucune de ces caractéristiques n'a été fonctionnellement caractérisée. Reelin est un ligand de signalisation fondamental pour le développement correct du cerveau et la fonction de la synapse postnatale - les propriétés sont probablement perturbées chez les personnes avec un diagnostic de TSA.

L'étude montre que  la mutation R2290C, qui a surgi de novo dans un proband avec TSA,  et d'autres mutations analogues dans les domaines RXR réduisent la sécrétion de protéines.Cet effet est récapitulé dans un mutant de souris RELN hétérozygote qui se caractérise par une sécrétion défectueuse de Reelin. Ces résultats suggèrent qu'une déficience de la signalisation de Reelin et une altération pathologique de la sécrétion de Reelin peuvent contribuer au risque de TSA.

 

J Neurochem. 2017 Apr 17. doi: 10.1111/jnc.14045.

The de novo Autism Spectrum Disorder RELN R2290C Mutation Reduces Reelin Secretion and Increases Protein Disulfide Isomerase Expression

Lammert DB¹, Middleton FA¹, Pan J², Olson EC¹, Howell BW¹.

Author information

1

Department of Neuroscience and Physiology, SUNY Upstate Medical University, 505 Irving Ave, Syracuse, NY, 13210, USA.

2

The Broad Institute, Stanley Center Neurobiology, 75 Ames Street, Cambridge, MA, 02142.

Abstract

Despite the recent identification of over 40 missense heterozygous RELN mutations in ASD, none of these has been functionally characterized. Reelin is an integral signaling ligand for proper brain development and postnatal synapse function - properties likely disrupted in ASD patients. We find that the R2290C mutation, which arose de novo in an affected ASD proband, and other analogous mutations in RXR domains reduce protein secretion. Closer analysis of RELN R2290C heterozygous neurospheres reveals upregulation of Protein Disulfide Isomerase A1, best known as an ER-chaperone protein, which has been linked to neuronal pathology. This effect is recapitulated in a heterozygous RELN mouse mutant that is characterized by defective Reelin secretion. These findings suggest that both a deficiency in Reelin signaling and pathologic impairment of Reelin secretion may contribute to ASD risk. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28419454

DOI 10.1111/jnc.14045