Le récepteur de l'adénosine A2A module la fonction neuro-immune à l'aide de la signalisation gamma t (RORγt) dérivée de Th17 / rétinoïde (RORγt) dans un modèle de souris BTBR T + Itpr3tf / J de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble complexe du développement neurologique caractérisé par des interactions sociales anormales, des comportements répétitifs qui nuisent à la communication sociale et des intérêts circonscrits. Les souris consanguines BTBR T + tf / J (BTBR) sont généralement utilisées comme modèle pour le TSA, car elles montrent des comportements répétitifs et des déficits sociaux qui ressemblent à des signes de TSA chez les humains. Les récepteurs de l'adénosine A2A (A2AR) sont considérés comme des cibles potentielles dans le traitement des maladies immunitaires, inflammatoires et neurodégénératives.

Cette étude, a exploré les effets potentiels de l'antagoniste SCHA 5826 (SCH) et de l'agoniste CGS 21680 (CGS) du récepteur  de l'adénosine A2A sur le comportement (auto-toilettage), les résultats du test de la plaque chauffante et les niveaux d'expression de l'IL-17A + , RORγt +, Foxp3 + et IL-10 + dans des cellules de sécrétion CD4 + T chez des souris BTBR et C57BL / 6 (B6). 

Les souris traitées par CGS ont montré un score d'auto-toilettage significativement modifié et une réponse réduite au test de la plaque chauffante. Les résultats ont également révélé que le SCH augmentait efficacement les niveaux d'expression de IL-17A + et RORγt + et diminuait les niveaux d'expression Foxp3 + et IL-10 + dans les cellules CD4 +. Cependant, le traitement avec CGS a considérablement inversé ces effets. En outre, CGS a considérablement diminué les niveaux d'IL-17A, RORγt, Stat3 et pStat3 et a augmenté les niveaux d'expression de l'ARNm et des protéines Foxp3 et IL-10 par rapport au contrôle BTBR et aux traitements SCH.  

Ces résultats indiquent clairement que l'agoniste de la CGS A2AR peut représenter une cible unique pour les futures stratégies thérapeutiques pour la dysfonction neuro-immune.

Cell Signal. 2017 Apr 21. pii: S0898-6568(17)30114-6. doi: 10.1016/j.cellsig.2017.04.014.

Adenosine A2A receptor modulates neuroimmune function through Th17/retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) signaling in a BTBR T+ Itpr3tf/J mouse model of autism

Ansari MA¹, Nadeem A¹, Attia SM², Bakheet SA¹, Mohammad R³, Ahmad SF⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

2

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia; Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Al-Azhar University, Cairo, Egypt.

3

Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

4

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. Electronic address: fashaikh@ksu.edu.sa

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder characterized by abnormal social interactions, repetitive behaviors that impair social communication, and circumscribed interests. BTBR T+tf/J (BTBR) inbred mice are generally used as a model for ASD, as they show repetitive behaviors and social deficits that resemble signs of ADS in humans. Adenosine A2A receptors (A2ARs) are considered as potential targets in the treatment of immune, inflammatory, and neurodegenerative diseases. In this study, we investigated the potential effects of the A2A adenosine receptor (A2AR) antagonist SCH 5826 (SCH) and agonist CGS 21680 (CGS) on behavior (self-grooming), hot plate test results, and expression levels of IL-17A⁺, RORγt⁺, Foxp3⁺, and IL-10⁺ in CD4⁺ T spleen cells in BTBR and C57BL/6 (B6) mice. We also assessed IL-17A, RORγt, Stat3, pStat3, Foxp3, and IL-10 mRNA and protein expression levels in the brain tissue. The CGS-treated mice showed a significantly altered self-grooming score and a reduced response to the hot plate test. The results further revealed that the SCH efficiently increased the IL-17A⁺ and RORγt⁺ expression levels and decreased the Foxp3⁺ and IL-10⁺ expression levels in CD4⁺ cells. However, the treatment with CGS significantly reversed these effects. In addition, CGS significantly decreased the IL-17A, RORγt, Stat3, and pStat3 levels and increased the Foxp3 and IL-10 mRNA and protein expression levels as compared with the BTBR control and SCH treatments. Our results clearly indicate that the CGS A2AR agonist may represent a unique target for future therapeutic strategies for neuroimmune dysfunction.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28438638

DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.04.014