La régulation développementale de la phosphorylation de KCC2 a des effets à long terme sur la fonction cognitive

Aperçu: G.M.

Les courants médiés par les récepteurs GABAA passent de l'excitation à l'inhibition pendant le développement cérébral postnatal chez les rongeurs. Une augmentation postnatale de l'expression de la protéine KCC2 est considérée comme le seul mécanisme contrôlant le début du développement de la transmission synaptique hyperpolarisante, mais nous identifions ici un rôle clé pour la phosphorylation de KCC2 dans le changement de développement de l'EGABA. 

La prévention de la phosphorylation de KCC2 in vivo au niveau du résidu sérine 940 (S940) ou des résidus thréonine 906 et thréonine 1007 (T906 / T1007) a respectivement retardé ou accéléré l’apparition postnatale de la fonction KCC2. Plusieurs modèles de troubles neurodéveloppementaux, y compris le syndrome de Rett, le syndrome fragile de Frett et le syndrome de Down, montrent un retard postnatal de l'inhibition hyperpolarisante GABAergique, mais on ignore si le moment de l'apparition de l'inhibition synaptique hyperpolarisante pendant le développement joue un rôle dans l'établissement de la fonction cognitive de l'âge adulte; 

Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé les modèles de souris KK2-S940A et KCC2-T906A / T1007A distincts. 

La modification de la fonction KCC2 a entraîné des anomalies à long terme du comportement social et de la rétention de mémoire. 

Une régulation stricte de la phosphorylation de KCC2 est donc nécessaire pour le timing typique du début du développement de l'inhibition synaptique hyperpolarisante, et joue un rôle fondamental dans la régulation de la fonction cognitive de l'âge adulte.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 23;12:173. doi: 10.3389/fnmol.2019.00173. eCollection 2019.

Developmental Regulation of KCC2 Phosphorylation Has Long-Term Impacts on Cognitive Function

Moore YE¹, Conway LC², Wobst HJ³, Brandon NJ³, Deeb TZ¹, Moss SJ^1,2,4.

Author information

1

Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

2

AstraZeneca-Tufts University Laboratory for Basic and Translational Neuroscience Research, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

3

Neuroscience, R&D Biopharmaceuticals, AstraZeneca, Boston, MA, United States.

4

Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London, United Kingdom.

Abstract

GABA_A receptor-mediated currents shift from excitatory to inhibitory during postnatal brain development in rodents. A postnatal increase in KCC2 protein expression is considered to be the sole mechanism controlling the developmental onset of hyperpolarizing synaptic transmission, but here we identify a key role for KCC2 phosphorylation in the developmental E_GABA shift. Preventing phosphorylation of KCC2 in vivo at either residue serine 940 (S940), or at residues threonine 906 and threonine 1007 (T906/T1007), delayed or accelerated the postnatal onset of KCC2 function, respectively. Several models of neurodevelopmental disorders including Rett syndrome, Fragile × and Down's syndrome exhibit delayed postnatal onset of hyperpolarizing GABAergic inhibition, but whether the timing of the onset of hyperpolarizing synaptic inhibition during development plays a role in establishing adulthood cognitive function is unknown; we have used the distinct KCC2-S940A and KCC2-T906A/T1007A knock-in mouse models to address this issue. Altering KCC2 function resulted in long-term abnormalities in social behavior and memory retention. Tight regulation of KCC2 phosphorylation is therefore required for the typical timing of the developmental onset of hyperpolarizing synaptic inhibition, and it plays a fundamental role in the regulation of adulthood cognitive function.

PMID:31396048

PMCID:PMC6664008

DOI:10.3389/fnmol.2019.00173

Les déficits psychosociaux à travers les spectres schématique et autistique sont modulés de manière interactive par neurotransmission excitatrice et inhibitrice

Aperçu: G.M.

La recherche continue sur l'homme et les animaux a renforcé les preuves des processus neuronaux aberrants inhibiteurs excitateurs sous-jacents de la psychopathologie des troubles du spectre de la schizophrénie, en particulier du fonctionnement psychosocial, dans les populations cliniques et non cliniques. Nous avons étudié la mesure dans laquelle les caractéristiques autistiques et les dimensions schizotypiques étaient modulées par la relation internationale entre les concentrations de glutamate excitateur et de neurotransmetteur GABA inhibiteur dans la zone de traitement social du cortex temporal supérieur au moyen de la spectroscopie à résonance magnétique proton. 

Au total, 38 participants non cliniques (20 femmes; tranche d'âge = 18-35 ans, moyenne (écart type) = 23,22 (5,52) ont rempli le questionnaire du quotient du spectre autistique et de la personnalité schizotypique et ont subi une spectroscopie à résonance magnétique du proton pour quantifier le glutamate et les concentrations de GABA dans les cortex temporaux supérieurs droit et gauche. 

Les analyses de régression ont révélé que le glutamate et le GABA modulaient de manière interactive les compétences sociales autistiques et les caractéristiques interpersonnelles schizotypiques (pcorr <0,05), de sorte que les personnes présentant un glutamate de cortex temporal supérieur droit mais de faibles concentrations de GABA présentaient des compétences sociales et interpersonnelles plus faibles. 

Ces résultats démontrent un déséquilibre excitation-inhibition spécifique aux caractéristiques psychosociales des spectres de l’autisme et de la schizophrénie.

Autism. 2019 Jul 24:1362361319866030. doi: 10.1177/1362361319866030.

Psychosocial deficits across autism and schizotypal spectra are interactively modulated by excitatory and inhibitory neurotransmission

Ford TC^1,2, Crewther DP², Abu-Akel A².

Author information

1

1 Deakin University, Australia.

2

2 Swinburne University of Technology, Australia.

Abstract

Continued human and animal research has strengthened evidence for aberrant excitatory-inhibitory neural processes underlying autism and schizophrenia spectrum disorder psychopathology, particularly psychosocial functioning, in clinical and nonclinical populations. We investigated the extent to which autistic traits and schizotypal dimensions were modulated by the interactive relationship between excitatory glutamate and inhibitory GABA neurotransmitter concentrations in the social processing area of the superior temporal cortex using proton magnetic resonance spectroscopy. In total, 38 non-clinical participants (20 females; age range = 18-35 years, mean (standard deviation) = 23.22 (5.52)) completed the autism spectrum quotient and schizotypal personality questionnaire, and underwent proton magnetic resonance spectroscopy to quantify glutamate and GABA concentrations in the right and left superior temporal cortex. Regression analyses revealed that glutamate and GABA interactively modulated autistic social skills and schizotypal interpersonal features (p_corr < 0.05), such that those with high right superior temporal cortex glutamate but low GABA concentrations exhibited poorer social and interpersonal skills. These findings evidence an excitation-inhibition imbalance that is specific to psychosocial features across the autism and schizophrenia spectra.

PMID:31339349

DOI:10.1177/1362361319866030

Étude exploratoire sur la faisabilité à la maison d'un outil portable pour l'apprentissage social et affectif chez les enfants autistes

Aperçu: G.M.

Bien que les interventions comportementales standards pour les "troubles du spectre de l'autisme (TSA) soient des thérapies efficaces pour les déficits sociaux, elles sont critiquées pour le fait qu'elles prennent beaucoup de temps et dépendent de manière excessive des spécialistes. 

L'âge précoce du traitement est un facteur prédictif de réussite, mais les listes d'attente pour les traitements peuvent durer 18 mois. Pour remédier à ces complications, nous avons développé Superpower Glass, un système logiciel assisté par apprentissage automatique fonctionnant sur Google Glass et sur un smartphone Android, conçu pour être utilisé lors d'interactions sociales. Cette étude exploratoire pilote examine le potentiel de notre outil prototype pour un apprentissage socio-affectif chez les enfants autistes. 

Nous avons envoyé notre outil à la maison dans 14 familles et évalué les changements, de l’admission à la conclusion, au moyen de l’Échelle de réactivité sociale (SRS-2), d’une tâche de reconnaissance des affections faciales (EGG) et de rapports qualitatifs aux parents. 

Une ANOVA à mesures répétées a montré une diminution moyenne de 7,14 points du score total SRS-2 (F (1,13) = 33,20, p = <0,001, des scores plus élevés indiquant une gravité plus élevée du TSA). Les scores EGG ont également augmenté en moyenne de 9,55 réponses correctes (F (1,10) = 11,89, p = <0,01). 

Les parents ont signalé un contact visuel accru et une plus grande acuité sociale. Cette étude de faisabilité prend en charge l'utilisation des technologies mobiles à des fins thérapeutiques potentielles.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

NPJ Digit Med. 2018 Aug 2;1:32. doi: 10.1038/s41746-018-0035-3. eCollection 2018.

Exploratory study examining the at-home feasibility of a wearable tool for social-affective learning in children with autism

Daniels J¹, Schwartz JN¹, Voss C², Haber N¹, Fazel A¹, Kline A¹, Washington P², Feinstein C³, Winograd T², Wall DP^1,3,4.

Author information

1

1Division of Systems Medicine, Department of Pediatrics, Stanford University, Palo Alto, CA USA.

2

2Department of Computer Science, Stanford University, Palo Alto, CA USA.

3

3Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University, Palo Alto, CA USA.

4

4Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Palo Alto, CA USA.

Abstract

Although standard behavioral interventions for autism spectrum disorder (ASD) are effective therapies for social deficits, they face criticism for being time-intensive and overdependent on specialists. Earlier starting age of therapy is a strong predictor of later success, but waitlists for therapies can be 18 months long. To address these complications, we developed Superpower Glass, a machine-learning-assisted software system that runs on Google Glass and an Android smartphone, designed for use during social interactions. This pilot exploratory study examines our prototype tool's potential for social-affective learning for children with autism. We sent our tool home with 14 families and assessed changes from intake to conclusion through the Social Responsiveness Scale (SRS-2), a facial affect recognition task (EGG), and qualitative parent reports. A repeated-measures one-way ANOVA demonstrated a decrease in SRS-2 total scores by an average 7.14 points (F(1,13) = 33.20, p = <.001, higher scores indicate higher ASD severity). EGG scores also increased by an average 9.55 correct responses (F(1,10) = 11.89, p = <.01). Parents reported increased eye contact and greater social acuity. This feasibility study supports using mobile technologies for potential therapeutic purposes.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorders; Empathy; Social behaviour; Translational research

PMID:31304314

PMCID:PMC6550272

DOI:10.1038/s41746-018-0035-3

Modélisation de l'autisme chez les primates non humains: opportunités et défis.

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits de communication sociale et des schémas de comportement restrictifs et répétitifs. Pendant plus d'une décennie, des modèles génétiquement modifiés, induits par les facteurs de risque, ainsi que des modèles de rongeurs naturels pour les TSA ont été utilisés comme outils prédominants pour disséquer les mécanismes moléculaires et les circuits sous-jacents aux TSA. Cependant, les différences apparentes d'évolution en termes de comportement social et d'anatomie du cerveau entre les rongeurs et les humains sont devenues un sujet de débat concernant la valeur translationnelle des modèles de rongeurs pour l'étude des TSA. Plus récemment, la manipulation du génome de primates non humains à l'aide de l'expression génique à base de lentivirus, TALEN et les techniques d'édition de gène à médiation par CRISPR / Cas9, a été rapportée. 

Des modèles de primates non humains génétiquement modifiés pour les TSA ont été produits et caractérisés. Bien que la faisabilité, la valeur et les possibilités excitantes offertes par les modèles de primates non humains aient été clairement démontrées, de nombreux défis demeurent.

Ici, les chercheurs passent en revue les progrès actuels, discutent des défis restants, et mettent en évidence les questions clés dans le développement de modèles de primates non humains pour le TSA.

Autism Res. 2018 Mar 23. doi: 10.1002/aur.1945.

Modeling autism in non-human primates: Opportunities and challenges

Zhao H^1,2, Jiang YH³, Zhang YQ^1,2.

Author information

1

State Key Laboratory of Molecular Developmental Biology, Institute of Genetics and Developmental Biology, Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.

2

University of Chinese Academy of Sciences, Beijing, China.

3

Department of Pediatrics and Department of Neurobiology, Duke University, Durham, North Carolina, 27710.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social communication deficits and restricted, repetitive patterns of behavior. For more than a decade, genetically-modified, risk factor-induced, as well as naturally occurring rodent models for ASD have been used as the most predominant tools to dissect the molecular and circuitry mechanisms underlying ASD. However, the apparent evolutionary differences in terms of social behavior and brain anatomy between rodents and humans have become an issue of debate regarding the translational value of rodent models for studying ASD. More recently, genome manipulation of non human primates using lentivirus-based gene expression, TALEN and CRISPR/Cas9 mediated gene editing techniques, has been reported. Genetically modified non-human primate models for ASD have been produced and characterized. While the feasibility, value, and exciting opportunities provided by the non-human primate models have been clearly demonstrated, many challenges still remain. Here, we review current progress, discuss the remaining challenges, and highlight the key issues in the development of non-human primate models for ASD research and drug development. Autism Res 2018,. © 2018 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

LAY SUMMARY:

Over the last two decades, genetically modified rat and mouse models have been used as the most predominant tools to study mechanisms underlying autism spectrum disorder (ASD). However, the apparent evolutionary differences between rodents and humans limit the translational value of rodent models for studying ASD. Recently, several non-human primate models for ASD have been established and characterized. Here, we review current progress, discuss the challenges, and highlight the key issues in the development of non-human primate models for ASD research and drug development.

© 2018 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:29573234

DOI:10.1002/aur.1945

Agression accrue et absence de comportement maternel chez les souris déficientes en DIO3 sont associés à des anomalies dans les systèmes d'oxérocine et de vasopressine

Aperçu: G.M.

Les hormones thyroïdiennes régulent de nombreux aspects du développement et de la fonction du cerveau, et les altérations dans les niveaux d'action de l'hormone thyroïdienne conduisent à des comportements d'anxiété et de dépression anormaux.  

Un facteur critique est la deiodinase de type 3 (DIO3), qui est située dans les neurones et protège le cerveau de l'hormone thyroïdienne en excès.

Les chercheurs ont examiné si une augmentation locale de l'action de l'hormone thyroïdienne cérébrale secondaire à la carence en DIO3 est une conséquence pour les comportements sociaux. 

Bien que nous n'ayons pas observé d'altérations dans la sociabilité, les souris Dio3 - / - des deux sexes ont montré une augmentation significative des comportements liés à l'agression et des déficits légers dans la fonction olfactive. En outre, 85% des Dio3 - / - femelles n'ont manifesté aucun comportement de récupération des pupins et une agression accrue envers les nouveau-nés.

Les comportements sociaux anormaux des souris Dio3 - / - ont été associés à des altérations sexuellement dimorphiqueses dans la physiologie de l'ocytocine (OXT) et de l'arginine vasopressine (AVP), deux neuropeptides ayant des rôles importants dans la détermination des interactions sociales. Ces altérations comprenaient des taux sériques élevés d'OXT et d'AVP, et une expression anormale d'OXT, d'AVP et de leurs récepteurs dans l'hypothalamus néonatal et adulte. 

 

Genes Brain Behav. 2017 Jul 17. doi: 10.1111/gbb.12400.

Increased Aggression and Lack of Maternal Behavior in DIO3-Deficient Mice are Associated with Abnormalities in Oxytocin and Vasopressin Systems

Stohn JP¹, Martinez ME¹, Zafer M², López-Espíndola D¹, Keyes LM², Hernandez A¹.

Author information

1

Maine Medical Center Research Institute, Center for Molecular Medicine, Scarborough, Maine, USA.

2

Department of Medicine, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, New Hampshire, USA.

Abstract

Thyroid hormones regulate many aspects of brain development and function, and alterations in the levels of thyroid hormone action lead to abnormal anxiety- and depression-like behaviors. A complement of factors in the brain function independently of circulating levels of hormone to strictly controlled local thyroid hormone signaling. A critical factor is the type 3 deiodinase (DIO3), which is located in neurons and protects the brain from excessive thyroid hormone. Here we examined whether a local increase in brain thyroid hormone action secondary to DIO3 deficiency is of consequence for social behaviors. Although we did not observe alterations in sociability, Dio3 -/- mice of both sexes exhibited a significant increase in aggression-related behaviors and mild deficits in olfactory function. In addition, 85% of Dio3 -/- dams manifested no pup-retrieval behavior and increased aggression towards the newborns. The abnormal social behaviors of Dio3 -/- mice were associated with sexually dimorphic alterations in the physiology of oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP), two neuropeptides with important roles in determining social interactions. These alterations included low adult serum levels of OXT and AVP, and an abnormal expression of Oxt, Avp and their receptors in the neonatal and adult hypothalamus. Our results demonstrate that DIO3 is essential for normal aggression and maternal behaviors, and indicate that abnormal local regulation of thyroid hormone action in the brain may contribute to the social deficits associated with neurodevelopmental disorders.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28715127

DOI:10.1111/gbb.12400

Réciprocité chez les enfants et les adolescents autistes et au développement typique avec ou sans déficience intellectuelle légère

Aperçu: G.M.

L'évaluation de l'autisme chez les personnes ayant une déficience intellectuelle légère (MID) est compliquée en raison du chevauchement entre les traits autistiques et les limitations intellectuelles. 

L'altération de la réciprocité sociale et émotionnelle est un critère essentiel de diagnostic pour l'autisme. Cependant, on ne sait pas si le comportement réciproque diffère entre les individus MID avec ou sans un "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).

Cette étude a exploré les différences dans le comportement réciproque de 35 enfants et adolescents avec MID (quotient intellectuelle 50-85): 15 avec TSA (TSA-MID) et 20 avec un développement typique (TD-MID) à l'aide du Test de dessin interactif (IDT). 

Les participants avec TSA-MID ont montré une qualité inférieure de comportement réciproque par rapport aux participants TD-MID.  

La différence de qualité du comportement réciproque entre les participantsTSA -MID et TD-MID n'a pas été significativement associée aux résultats de test Peabody Picture Vocabulary et est donc non attribuable à la capacité verbale.  

L'IDT semble bien adapté pour mesurer les déficiences du comportement réciproque chez les enfants et les adolescents avec MID. 

J Intellect Disabil Res. 2017 Aug;61(8):810-817. doi: 10.1111/jir.12395.

Reciprocity in autistic and typically developing children and adolescents with and without mild intellectual disabilities

Backer van Ommeren T¹, Koot HM¹, Begeer S¹.

Author information

1

Section Clinical Developmental Psychology and EMGO Institute for Health and Care Research, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands.

Abstract

The assessment of autism in individuals with mild intellectual disabilities (MID) is complicated because of the overlap between autistic traits and intellectual limitations. Impaired social emotional reciprocity is a core diagnostic criterion for autism. However, it is unknown whether reciprocal behaviour differs between MID individuals with or without an autism spectrum disorder (ASD). This study explored differences in reciprocal behaviour of 35 children and adolescents with MID (intelligence quotient 50-85): 15 with ASD (ASD-MID) and 20 with typical development (TD-MID) using the Interactive Drawing Test (IDT). ASD-MID participants showed a lower quality of reciprocal behaviour compared with TD-MID participants. The difference in quality of reciprocal behaviour between ASD-MID and TD-MID participants was not significantly related with Peabody Picture Vocabulary Test scores and thus not attributable to verbal capacity. The IDT is likely to reflect the child's inclination to display reciprocal behaviour in everyday situations, as its scale scores were meaningfully associated with the level of social cognition assessed with the Social Responsiveness Scale. Thus, the IDT seems well suited for measuring impairments in reciprocal behaviour in children and adolescents with MID.

© 2017 MENCAP and International Association of the Scientific Study of Intellectual and Developmental Disabilities and John Wiley & Sons Ltd.

PMID:28707360

DOI:10.1111/jir.12395

Phénotypage comportemental pour les troubles du spectre de l'autismechez les souris

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) représente un groupe hétérogène de troubles caractérisés par des altérations dans trois domaines de symptômes comportementaux: interactions sociales, communication verbale et non verbale et comportements répétitifs. L'augmentation de la prévalence de la TSA ces dernières années suggère que l'exposition aux substances toxiques pour l'environnement peut être critique dans la modulation de l'étiologie de cette maladie. Étant donné que le diagnostic clinique de l'autisme repose toujours sur une évaluation comportementale, il est important de pouvoir évaluer des traits comportementaux similaires dans les modèles animaux, afin de fournir une plausibilité biologique des associations entre les expositions environnementales et les TSA. Les rongeurs présentent naturellement un grand nombre de comportements qui peuvent être liés à des comportements similaires chez l'homme. Dans cette unité, des tests comportementaux sont décrits qui sont pertinents pour les domaines affectés dans le TSA.

Curr Protoc Toxicol. 2017 May 2;72:11.22.1-11.22.21. doi: 10.1002/cptx.19.

Behavioral Phenotyping for Autism Spectrum Disorders in Mice

Chang YC¹, Cole TB^1,2, Costa LG^1,3.

Author information

1

Department of Environmental and Occupational Health Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.

2

Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, Washington.

3

Department of Neuroscience, University of Parma Medical School, Parma, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) represents a heterogeneous group of disorders characterized by alterations in three behavioral symptom domains: Social interactions, verbal and nonverbal communication, and repetitive behaviors. Increasing prevalence of ASD in recent years suggests that exposure to environmental toxicants may be critical in modulating etiology of this disease. As clinical diagnosis of autism still relies on behavioral evaluation, it is important to be able to assess similar behavioral traits in animal models, to provide biological plausibility of associations between environmental exposures and ASD. Rodents naturally exhibit a large number of behaviors that can be linked to similar behaviors in human. In this unit, behavioral tests are described that are relevant to the domains affected in ASD. For the repetitive domain, the T-maze spontaneous alternation test and marble burying test are described. For the communication domain, neonatal ultrasonic vocalization and olfactory habituation test toward social and non-social odor are described. Finally, for the sociability domain, the three-chambered social preference test and the reciprocal interaction test are presented. © 2017 by John Wiley & Sons, Inc.

Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Inc.

PMID: 28463420

DOI: 10.1002/cptx.19

Les modèles primates naturels des processus psychosociaux

Traduction: G.M.

ILAR J. 2017 May 2:1-9. doi: 10.1093/ilar/ilx012.

Naturally Occurring Nonhuman Primate Models of Psychosocial Processes

Capitanio JP¹.

Author information

1

John P. Capitanio, PhD, is a Research Psychologist in the Department of Psychology, and a Core Scientist at the California National Primate Research Center, at the University of California in Davis, California.

Abstract

La recherche humaine sur les processus psychologiques tels que l'anxiété, la dépression ou la solitude implique habituellement des cas où le phénomène auquel on s'intéresse se produit naturellement, puis on compare un tel échantillon avec des cas témoins. En revanche, la recherche animale conçue pour modéliser des processus similaires pour tester des hypothèses mécanistes implique typiquement d'induire le phénomène d'intérêt par une procédure administrée de manière exogène (c'est-à-dire humaine).  
Dans l'analyse actuelle, l'auteur propose que les modèles animaux naturels peuvent compléter les modèles induits dans la compréhension des phénomènes psychologiques complexes. Les avantages et les inconvénients des modèles naturels versus induits sont décrits et des exemples détaillés de trois modèles naturels - pour la solitude et la santé, l'inhibition du comportement et l'asthme, le fonctionnement social et l'autisme - sont décrits, ainsi qu'un programme formel (le programme BioBehavioral Assessment ) au Centre national de recherches sur les primates de Californie, conçu pour quantifier la variation des processus bio-comportementaux dans les macaques Rhésus bébés afin de faciliter le développement de modèles naturels. On soutient qu'en raison de la similitude dans les processus comportementaux et psychologiques complexes entre les macaques et les humains, les modèles naturels de primates fournissent un pont entre les études humaines et les modèles de primates induits et ont le potentiel d'identifier de nouveaux modèles pour la recherche translationnelle.

Human research into psychological processes such as anxiety, depression, or loneliness typically involves accruing cases in which the phenomenon of interest is naturally occurring, and then comparing such a sample with control cases. In contrast, animal research designed to model similar processes to test mechanistic hypotheses typically involves inducing the phenomenon of interest via some exogenously (i.e., human) administered procedure. In the present review, the author proposes that naturally occurring animal models can complement induced models in understanding complex psychological phenomena. Advantages and disadvantages of naturally occurring versus induced models are described, and detailed examples of three naturally occurring models-for loneliness and health, behavioral inhibition and asthma, and social functioning and autism-are described, along with a formal program (the BioBehavioral Assessment program) at the California National Primate Research Center, that is designed to quantify variation in biobehavioral processes in infant rhesus macaques to facilitate development of naturally occurring models. It is argued that, because of the similarity in complex behavioral and psychological processes between macaques and humans, naturally occurring primate models provide a bridge between human studies and induced primate models and have the potential to identify new models for translational research.

© The Author 2017. Published by Oxford University Press on behalf of the Institute for Laboratory Animal Research. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.

PMID: 28472500

DOI:10.1093/ilar/ilx012

L'insuffisance haploïde Rai1 est associée à des anomalies sociales chez les souris

Aperçu: G.M.

L'autisme se caractérise par des difficultés dans l'interaction sociale, la communication et les comportements répétitifs; Avec différents degrés de sévérité dans chacun de ces domaines, l'haploinsuffisance et les mutations du gène RAI1(retinoic acid induced 1) sont associées au syndrome de Smith-Magenis (SMS), un état génétique qui touche la gamme du spectre de l'autisme pour la réceptivité sociale et la communication et se caractérise par des anomalies neuro-comportementales, un handicap intellectuel, un retard de développement, une perturbation du sommeil et des comportements auto-injuriants. 

L'évaluation de souris Rai1 +/-montre qu'elles présentaient une diminution de l'intérêt pour les odeurs sociales, les tendances de soumissions anormales et des comportements répétitifs accrus par rapportà leurs congénères non RAI1. Ces résultats suggèrent que Rai1 contribue au comportement social chez la souris et l'invite à devenir un gène candidat pour les comportements sociaux observés chez les malades du syndrome de Smith-Magenis.

 Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Biology (Basel). 2017 Apr 27;6(2). pii: E25. doi: 10.3390/biology6020025.

Rai1 Haploinsufficiency Is Associated with Social Abnormalities in Mice

Rao NR¹, Abad C², Perez IC³, Srivastava AK⁴, Young JI^5,6, Walz K^7,8.

Author information

1

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. nalini.rao326@gmail.com

2

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. cabad@med.miami.edu.

3

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. irene.perez28@gmail.com.

4

J.C. Self Research Institute, Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC 29646, USA. anand@ggc.org.

5

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

6

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. jyoung3@med.miami.edu.

7

John P. Hussman Institute for Human Genomics, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

8

Dr. John T. Macdonald Foundation Department of Human Genetics, Miller School of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33136, USA. kwalz@med.miami.edu.

Abstract

Background: Autism is characterized by difficulties in social interaction, communication, and repetitive behaviors; with different degrees of severity in each of the core areas. Haploinsufficiency and point mutations of RAI1 are associated with Smith-Magenis syndrome (SMS), a genetic condition that scores within the autism spectrum range for social responsiveness and communication, and is characterized by neurobehavioral abnormalities, intellectual disability, developmental delay, sleep disturbance, and self-injurious behaviors. Methods: To investigate the relationship between Rai1 and social impairment, we evaluated the Rai1^+/- mice with a battery of tests to address social behavior in mice. Results: We found that the mutant mice showed diminished interest in social odors, abnormal submissive tendencies, and increased repetitive behaviors when compared to wild type littermates. Conclusions: These findings suggest that Rai1 contributes to social behavior in mice, and prompt it as a candidate gene for the social behaviors observed in Smith-Magenis Syndrome patients.

PMID: 28448442

DOI: 10.3390/biology6020025

La perspective du clinicien sur les différences sexuelles dans les troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

Autism. 2017 Apr 1:1362361316681481. doi: 10.1177/1362361316681481.

The clinician perspective on sex differences in autism spectrum disorders

Jamison R¹, Bishop SL², Huerta M³, Halladay AK⁴.

Author information

1

1 University of Kansas Medical Center, USA.

2

2 UCSF School of Medicine, USA.

3

3 Weill Cornell Medical College and New York Presbyterian Hospital, USA.

4

4 Autism Science Foundation, USA; Rutgers, The State University of New Jersey, USA.

Abstract

Des études de recherche utilisant des échantillons existants d'individus avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme ont identifié des différences de symptômes chez les hommes et les femmes. Les différences sont généralement signalées à 'âge scolaire et à l'adolescence, avec des similitudes dans la présentation des symptômes à des âges plus précoces. Cependant, les études existantes sur les différences sexuelles sont considérablement limitées, ce qui rend difficile de discerner si, comment et à quel stade du développement, les femmes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme présentent réellement une présentation comportementale différente de celle des hommes.
Le but de cette étude était de recueillir des impressions d'un grand groupe de cliniciens pour isoler des domaines spécifiques pour une étude future sur les différences sexuelles. Les cliniciens ont été interrogés sur leurs opinions et leur perception de la gravité des symptômes chez les femmes, par rapport aux hommes, à différents moments du développement. Ils ont également été invités à fournir des réponses ouvertes sur la présentation des symptômes féminins. Conformément à la littérature précédente, les cliniciens ont noté plus de différences liées au sexe dans les comportements restreints et répétitifs et moins de différences pour les caractéristiques de la communication sociale. Les différences ont été observées le plus souvent à l'âge scolaire et l'adolescence, ce qui suggère cette période comme une fenêtre critique et particulièrement vulnérable pour les femmes avec un diagnostic de troubles du spectre de l'autisme. Les résultats sont discutés dans le contexte des différences entre les hommes et les femmes dans l'ensemble du développement, plus large que les enquêtes plus ciblées sur les différences sexuelles liées aux troubles du spectre de l'autisme à travers le développement.
Research studies using existing samples of individuals with autism spectrum disorders have identified differences in symptoms between males and females. Differences are typically reported in school age and adolescence, with similarities in symptom presentation at earlier ages. However, existing studies on sex differences are significantly limited, making it challenging to discern if, how, and at what point in development females with autism spectrum disorder actually exhibit a different behavioral presentation than males. The purpose of this study was to gather impressions from a large group of clinicians to isolate specific areas for future study of sex differences. Clinicians were surveyed about their opinions and perceptions of symptom severity in females, as compared to males, at different points during development. They were also asked to provide open-ended responses about female symptom presentation. Consistent with previous literature, clinicians noted more sex-related differences in restricted and repetitive behaviors and fewer differences for social communication features. Differences were most commonly observed in school age and adolescence, suggesting this time period as a critical and particularly vulnerable window for females with autism spectrum disorder. The results are discussed in the context of other male/female differences across development so that more targeted investigations of autism spectrum disorder sex differences across development.

PMID: 28429618

DOI: 10.1177/1362361316681481

L'expression d'une mutation DISC1 dans les cellules de Purkinje augmente leur activité spontanée et affecte les comportements cognitifs et sociaux chez la souris

Aperçu: G.M.

En plus de la fonction motrice, le cervelet a été impliqué dans les comportements cognitifs et sociaux. Diverses anomalies structurelles et fonctionnelles des cellules de Purkinje (PC) ont été observées dans la schizophrénie et l'autisme.

Les résultats indiquent que le DISC1 mutant modifie la physiologie des PC, ce qui peut conduire à une mémoire de reconnaissance anormale chez la souris.

Neurobiol Dis. 2017 Apr 6. pii: S0969-9961(17)30082-7. doi: 10.1016/j.nbd.2017.04.008.

Expression of mutant DISC1 in Purkinje cells increases their spontaneous activity and impairs cognitive and social behaviors in mice

Shevelkin AV¹, Terrillion CE², Abazyan BN², Kajstura TJ³, Jouroukhin YA², Rudow GL⁴, Troncoso JC⁴, Linden DJ³, Pletnikov MV⁵.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology, Moscow, Russian Federation.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

3

Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

4

Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

5

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Electronic address: mpletnik@jhmi.edu

Abstract

In addition to motor function, the cerebellum has been implicated in cognitive and social behaviors. Various structural and functional abnormalities of Purkinje cells (PCs) have been observed in schizophrenia and autism. As PCs express the gene Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1), and DISC1 variants have been associated with neurodevelopmental disorders, we evaluated the role of DISC1 in cerebellar physiology and associated behaviors using a mouse model of inducible and selective expression of a dominant-negative, C-terminus truncated human DISC1 (mutant DISC1) in PCs. Mutant DISC1 male mice demonstrated impaired social and novel placement recognition. No group differences were found in novelty-induced hyperactivity, elevated plus maze test, spontaneous alternation, spatial recognition in Y maze, sociability or accelerated rotarod. Expression of mutant DISC1 was associated with a decreased number of large somata PCs (volume: 3000-5000μm³) and an increased number of smaller somata PCs (volume: 750-1000μm³) without affecting the total number of PCs or the volume of the cerebellum. Compared to control mice, attached loose patch recordings of PCs in mutant DISC1 mice revealed increased spontaneous firing of PCs; and whole cell recordings showed increased amplitude and frequency of mEPSCs without significant changes in either R_input or parallel fiber EPSC paired-pulse ratio. Our findings indicate that mutant DISC1 alters the physiology of PCs, possibly leading to abnormal recognition memory in mice.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28392471

DOI: 10.1016/j.nbd.2017.04.008