La déficience en Ptchd1 induit des dysfonctionnements synaptiques et cognitifs excitateurs chez la souris

Aperçu: G.M.

Le développement de la synapse et l'activité neuronale représentent des processus fondamentaux pour l'établissement de la fonction cognitive. L'organisation structurale ainsi que les voies de signalisation allant de la stimulation des récepteurs à la régulation de l'expression des gènes sont médiées par l'activité synaptique et mal interprétées dans les troubles du développement neurologique tels que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) et la déficience intellectuelle (DI).

Des mutations délétères dans le gène PTCHD1 ont été décrites chez des patients mâles avec une DI ou un TSA lié à l'X.

Les résultats confirment que la carence en PTCHD1 induit un trouble du développement neurologique entraînant une dysfonction synaptique excitatrice.  

Mol Psychiatry. 2017 Apr 18. doi: 10.1038/mp.2017.39.

Ptchd1 deficiency induces excitatory synaptic and cognitive dysfunctions in mouse

Ung DC^1,2, Iacono G³, Méziane H⁴, Blanchard E^1,5,6, Papon MA^1,2, Selten M⁷, van Rhijn JR⁷, Montjean R^8,9,10,11, Rucci J^8,9,10,11, Martin S¹², Fleet A¹³, Birling MC⁴, Marouillat S^1,2, Roepman R^14,15, Selloum M⁴, Lux A⁴, Thépault RA^1,2, Hamel P¹³, Mittal K¹⁶, Vincent JB¹⁶, Dorseuil O^8,9,10,11, Stunnenberg HG³, Billuart P^8,9,10,11, Nadif Kasri N^7,14, Hérault Y^{4,17,18,19,20}, Laumonnier F^1,2,6.

Author information

1

University François-Rabelais, UMR Imaging and Brain, Tours, France.

2

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U930, Tours, France.

3

Department of Molecular Biology, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands.

4

CELPHEDIA PHENOMIN, Institut Clinique de la Souris (ICS), CNRS, INSERM, University of Strasbourg, Illkirch-Graffenstaden, France.

5

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U966, Tours, France.

6

Centre Hospitalier Régional Universitaire, Tours, France.

7

Department of Cognitive Neuroscience, Department of Human Genetics, Radboudumc, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen, The Netherlands.

8

Institut Cochin, 24 rue du Fg St Jacques, Paris, France.

9

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1016 Paris, France.

10

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8104, Paris, France.

11

University Paris Descartes, Institut Cochin, Paris, France.

12

Université Côte d'Azur, INSERM, CNRS, IPMC, France.

13

Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.

14

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

15

Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

16

Molecular Neuropsychiatry & Development (MiND) Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada.

17

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire Illkirch, Illkirch-Graffenstaden, France.

18

University of Strasbourg, Illkirch, France.

19

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.

20

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.

Abstract

Synapse development and neuronal activity represent fundamental processes for the establishment of cognitive function. Structural organization as well as signalling pathways from receptor stimulation to gene expression regulation are mediated by synaptic activity and misregulated in neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID). Deleterious mutations in the PTCHD1 (Patched domain containing 1) gene have been described in male patients with X-linked ID and/or ASD. The structure of PTCHD1 protein is similar to the Patched (PTCH1) receptor; however, the cellular mechanisms and pathways associated with PTCHD1 in the developing brain are poorly determined. Here we show that PTCHD1 displays a C-terminal PDZ-binding motif that binds to the postsynaptic proteins PSD95 and SAP102. We also report that PTCHD1 is unable to rescue the canonical sonic hedgehog (SHH) pathway in cells depleted of PTCH1, suggesting that both proteins are involved in distinct cellular signalling pathways. We find that Ptchd1 deficiency in male mice (Ptchd1^-/y) induces global changes in synaptic gene expression, affects the expression of the immediate-early expression genes Egr1 and Npas4 and finally impairs excitatory synaptic structure and neuronal excitatory activity in the hippocampus, leading to cognitive dysfunction, motor disabilities and hyperactivity. Thus our results support that PTCHD1 deficiency induces a neurodevelopmental disorder causing excitatory synaptic dysfunction.Molecular Psychiatry advance online publication, 18 April 2017; doi:10.1038/mp.2017.39.

PMID: 28416808

DOI: 10.1038/mp.2017.39

Identification of Four Novel Synonymous Substitutions in the X-Linked Genes Neuroligin 3 and Neuroligin 4X in Japanese Patients with Autistic Spectrum Disorder

Traduction: G.M.

(Note de traduction ! Une substitution synonyme (également appelée une substitution silencieuse) est la substitution évolutionnaire d'une base pour des autres dans un exon d'un codage de gène pour une protéine, telle que la séquence d'acide aminé produit n'est pas modifiée.)

Identification des quatre nouvelles substitutions silencieuses dans les gènes liés à l'X de neuroligine 3 et neuroligine 4X chez des patients japonais atteints de troubles du spectre autistique

Yanagi K, Kaname T, Wakui K, Hashimoto O, Fukushima Y, Naritomi K.

Source

Department of Medical Genetics, Graduate School of Medicine, University of The Ryukyus, 207 Uehara, Nishihara, Okinawa 903-0215, Japan.

Résumé

Des mutations dans les gènes liés à l'X neuroligine 3 (NLGN3) et neuroligine 4X (NLGN4X), lié à l'X, ont d'abord été impliquées dans la pathogénie de l'autisme dans les familles suédoises. 

Cependant, les rapports de mutations dans ces gènes dans les troubles du spectre autistique (TSA) des patients de diverses origines ethniques présentent des résultats contradictoires concernant l'étiologie des TSA, peut-être en raison de l'hétérogénéité génétique et/ou des différences dans leur origine ethnique. 

Des études supplémentaires de dépistage de mutation sur une autre origine ethnique pourraient aider à clarifier la pertinence des gènes de TSA. 

Nous avons scanné les régions codantes entières de NLGN3 et NLGN4X chez 62 patients japonais atteints de TSA par fusion en chaîne par polymérase courbe de réaction à haute résolution et des analyses de séquençage direct. 

Quatre substitutions synonymes, l'un en NLGN3 et trois en NLGN4X, ont été identifiés dans quatre des 62 patients. 

Ces substitutions ne sont pas présents dans 278 chromosomes X controle de personnes japonaises indépendantes et n'ont pas été enregistrés dans la base de données de polymorphismes nucléotidiques simples 132 ou dans la base de données japonaise polymorphismes nucléotidiques simples, ce qui indique qu'elles étaient nouvelles et spécifiques aux TSA.

Bien qu'une analyse plus approfondie soit nécessaire pour déterminer l'importance physiologique et clinique de ces substitutions, la possibilité de la pertinence de ces deux substitutions synonymes et non synonyme avec l'étiologie des TSA doit être envisagée.

335,4 kb microduplication in chromosome band Xp11.2p11.3 associated with developmental delay, growth retardation, autistic disorder and dysmorphic features

Traduction: G.M. 

Une microduplication 335,4 ko dans la bande chromosomique Xp11.2p11.3 associée à un retard de développement, un retard de croissance, des troubles autistiques et des caractéristiques dysmorphiques.

Alesi V , Bertoli M , G Barrano , Torres B , Pusceddu S , M Pastorino , Perria C , Nardone AM , Novelli A , G Serra .  

Source 

S. Pietro Hôpital Fatebenefratelli, UOSD génétique médicale, Istituto di NeuroPsichiatria infantile. 

Résumé

Environ 10% des mutations responsables de retard mental chez les patients de sexe masculin impliquent le chromosome X (retard mental lié à X, XLMR).Nous rapportons le cas d'un garçon de 3 ans présentant un retard de développement, des traits autistiques et un retard de langage et de croissance.Une analyse Array-CGH a détecté un microduplication sur le chromosome X (Xp11.2p11.3), couvrant 335,4 ko et incluant 3 gènes connus (ZNF81, ZNF182 et SPACA5).Les études sur les associations à l'échelle du génome entier montrent qu'environ 30% des mutations responsables de XLMR sont situés sur Xp11.2p11.3, où peu de gènes pathogènes ont été identifiés à ce jour (comme ZNF41, PQB1 et ZNF81).ZNF81 code une protéine en doigt de zinc et des mutations (mutations non-sens, des suppressions et des réarrangements structuraux) impliquant ce gène ont déjà été décrites en association avec un retard mental. De grandes duplications dans la même région ont également été observées en association avec un retard mental, et, dans un cas, la sur-expression de ZNF81 a également été vérifiée par la quantification mRNA. Aucune duplication de gène unique n'a été identifiée.A notre connaissance, le microduplication trouvé chez notre patient est le plus petit jamais décrit dans Xp11.2p11.3. Ceci suggère que la sur-expression de ZNF81 pourrait avoir des effets pathologiques.

[X-chromosome-linked ichthyosis associated to epilepsy, hyperactivity, autism and mental retardation, due to the Xp22.31 microdeletion]

Traduction: G.M.

L'ichtyose liée au chromosome X associée à l'épilepsie, hyperactivité, l'autisme et au retard mental, en raison de la microdélétion Xp22.31

Carrascosa-Romero MC, Suela J, Alfaro-Ponce B, Cepillo-Boluda AJ.

Source

Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Albacete, España.

Résumé

La lichtyose liée au chromosome X  est causée par une mutation ou une délétion du gène STS associée à une déficience de l'enzyme sulfatase stéroïde, située dans la partie distale du bras court du chromosome X (Xp22.3-pter), à proximité de la région pseudo-autosomique . 

Selon sa taille, elle peut se présenter comme une entité isolée ou combinée à un syndrome causé par des gènes voisins, et de ce fait s'associant à d'autres maladies monogenic aussi bien que d'autres troubles mentaux
Les conclusions les plus pertinentes de la revue de la littérature sont l'importance de la région Xp22.3-pter et l'incidence plus élevée de troubles neurologiques chez les hommes (déficit de l'attention avec hyperactivité, l'autisme et  retard mental lié au chromosome X).
Le rôle et l'implication de ces gènes dans la maladie sont discutés et les auteurs suggèrent une possible contribution du gène, qui a été PNPLA4 initialement décrite comme GS2 et code pour la beta phospholipase A2 indépendant du calcium, impliquée dans le métabolisme des lipoprotéines, comme l'une des causes de l'autisme.
Des améliorations ont été observées après un traitement par citicoline grâce au rôle que joue ce  nootrope dans la biosynthèse  de phospholipides structuraux impliqués dans la formation et la réparation de la membrane des neurones.

Fine mapping of Xq11.1-q21.33 and mutation screening of RPS6KA6, ZNF711, ACSL4, DLG3, and IL1RAPL2 for autism spectrum disorders (ASD).

Traduction G.M.

La cartographie fine de Xq11.1-q21.33 et le dépistage de la mutation RPS6KA6, ZNF711, ACSL4, DLG3, et IL1RAPL2 des troubles du spectre autistique (TSA).

K Kantojärvi, Kotala I, K Rehnstrom, Ylisaukko-Oja T, R Vanhala, TN Wendt von, von L Wendt, Järvelä I du département de génétique médicale, Institut Haartman, Université d'Helsinki, Helsinki, Finlande.

Résumé

Environ 80% des cas d'autisme présentent une déficience intellectuelle. Dans l'autisme et le retard mental sans autisme, la majorité des cas sont des hommes, suggérant une implication du chromosome X. En fait, certains éléments de preuve moléculaire ont été obtenus sur un fond génétique commun entre les Troubles du Spectre Autistique (TSA) et le retard mental lié au chromosome X (X-linked mental retardation : XLMR).
Dans plusieurs analyses du génome entier (GWS), la preuve d'un lien avec le chromosome X a été rapportée, y compris le GWS des familles TSA finlandais avec le plus haut score multipoint lod (MLS) de 2,75 obtenu près du segment DXS7132 dans la région chromosomique Xq11.1.
Afin de mieux décortiquer la relation entre l'autisme et des gènes impliqués dans le retard mental lié à l'X, nous avons cartographié la partie Xq11.1-q21.33 du chromosome X et analysé cinq gènes candidats. Nous avons affiné la région en utilisant 26 marqueurs microsatellites et l'analyse de liaison chez 99 familles finlandaises atteints de TSA.
La preuve la plus importante d'une liaison a été observée à DXS1225 sur Xq21.1 avec un multipoint non paramétrique NPL d'une valeur de 3,43 (P = 0,0004).
Nous avons séquencé les régions codantes et des sites d'épissage (Note de traduction : mécanisme permettant à un ARN transcrit à partir d'un gène, de se débarrasser des séquences introniques,(apriori non condantes) pour donner de l'ARN messager traduit ensuite en protéine) de RPS6KA6 et ZNF711 situé dans la région pointue de 42 patients de sexe masculin issus de familles contribuant au lien.
Nous avons également analysé ACSL4 et DLG3, qui est déjà connu pour être à la cause de XLMR et IL1RAPL2, un gène homologue pour IL1RAPL1 qui est muté dans l'autisme et le retard mental lié au chromosome X.
Un total de six nouveaux polymorphismes d'un seul nucléotide et de 11 déjà connus ont été identifiés.
Des études supplémentaires sont nécessaires pour analyser les gènes candidats à Xq11.1-q21.33.

Inherited Retardation And Autism Corrected In Mice

ScienceDaily — Researchers at MIT's Picower Institute for Learning and Memory have corrected key symptoms of mental retardation and autism in mice. They have significantly alleviated a wide range of abnormalities due to fragile X syndrome by altering only a single gene, countering the effects of the fragile X mutation.

The work also indicates that a certain class of drugs could have the same effect. These drugs are not yet approved by the FDA, but will soon be entering into human clinical trials. There is currently no treatment or therapy for fragile X syndrome, whose symptoms include mental retardation, epilepsy, and abnormal body growth.

Fragile X syndrome (FXS), affecting 100,000 Americans, is the most common inherited cause of mental retardation and autism. The MIT researchers corrected FXS in mice modeling the disease. "These findings have major therapeutic implications for fragile X syndrome and autism," said study lead author Mark F. Bear, director of the Picower Institute and Picower Professor of Neuroscience at MIT.

The findings support the theory that many of FXS's psychiatric and neurological symptoms-learning disabilities, autistic behavior, childhood epilepsy- stem from too much activation of one of the brain's chief network managers-the metabotropic glutamate receptor mGluR5.

"Fragile X is a disorder of excess-excess synaptic connectivity, protein synthesis, memory extinction, body growth, excitability-and remarkably, all these excesses can be reduced by reducing mGluR5," said Bear, a Howard Hughes Medical Institute investigator.

Individuals with FXS have mutations in the X chromosome's FMR1 gene, which encodes the fragile X mental retardation protein, FMRP. The MIT study found that FMRP and mGluR5 are at opposite ends of a kind of molecular seesaw. They keep each other in check, and without FMRP, mGluR5 signals run rampant.

Bear and colleagues study how genes and environment interact to refine connections in the brain. Synapses are the brain's connectors and their modifications are the basis for all learning and memory. There's a growing consensus among researchers that developmental brain disorders such as FXS, autism and schizophrenia should be considered "synapsopathies"- diseases of synaptic development and plasticity (the ability to change in response to experience).

Dendritic spines--little nubs on neurons' branchlike projections-receive many of the synaptic inputs from other neurons. Abnormal spines have long been associated with various forms of human mental retardation. In FXS, spines are more numerous, longer and more spindly than they should be. Thin spines tend to form weak connections.

The research team found that a 50 percent reduction in mGluR5 fixed multiple defects in the fragile X mice. In addition to correcting dendritic spines, reduced mGluR5 improved altered brain development and memory, restored normal body growth, and reduced seizures-many of the symptoms experienced by humans with FXS.

The researchers used genetic engineering to reduce mGluR5, but the same thing could be accomplished by a drug. Although not yet approved by the FDA, mGluR5 blockers are entering into human clinical trials. "Insights gained by this study suggest novel therapeutic approaches, not only for fragile X but also for autism and mental retardation of unknown origin," Bear said.

Earlier this year, MIT Picower Institute researcher Susumu Tonegawa and colleagues reported positive results using a different approach to reversing FXS symptoms. Tonegawa and colleagues identified a key enzyme called p21-activated kinase, or PAK, that affects the number, size and shape of connections between neurons.

This research is scheduled to be published in the Dec. 20 issue of Neuron. In addition to Bear, authors include Brown University graduate student Gul Dolen; Picower Institute postdoctoral fellow Emily Osterweil, B.S. Shankaranarayana Rao of the National Institute of Mental Health and Neuroscience in India; MIT graduate students Gordon B. Smith and Benjamin D. Auerbach; and Sumantra Chattarji of the National Center for Biological Sciences and Tata Institute of Fundamental Research in India.

This work is supported by the National Institute of Mental Health; the National Institute of Child Health and Human Development; the National Fragile X Foundation; FRAXA, a Fragile X research foundation; and the Simons Foundation.

Adapted from materials provided by Massachusetts Institute of Technology.

Researchers Reverse Symptoms In Mice Of Leading Inherited Cause Of Mental Retardation

Science Daily — Researchers at the Picower Institute for Learning and Memory at MIT have, for the first time, reversed symptoms of mental retardation and autism in mice.

In Fragile X, there is a mutation in a gene called FMR1 on the X chromosome. (Credit: Image courtesy of NIH/National Human Genome Research Institute)

The work will be reported in the online early edition of the Proceedings of the National Academy of Sciences the week of June 25-29.

The mice were genetically manipulated to model Fragile X Syndrome (FXS), the leading inherited cause of mental retardation and the most common genetic cause of autism. The condition, tied to a mutated X chromosome gene called fragile X mental retardation 1 (FMR1) gene, causes mild learning disabilities to severe autism.

According to the Centers for Disease Control, FXS affects one in 4,000 males and one in 6,000 females of all races and ethnic groups. The prevalence of autism ranges from one in 500 to one in 166 children. There is no effective treatment for FXS and other types of autism.

"Our study suggests that inhibiting a certain enzyme in the brain could be an effective therapy for countering the debilitating symptoms of FXS in children, and possibly in autistic kids as well," said co-author Mansuo L. Hayashi, a former Picower Institute postdoctoral fellow currently at Merck Research Laboratories in Boston.

The study identifies a key enzyme-a chemical reaction-inducing protein-as a possible target for an FXS drug. The enzyme, called p21-activated kinase, or PAK, affects the number, size and shape of connections between neurons in the brain.

Halting PAK's enzymatic activity reversed the structural abnormality of neuronal connections found in the FXS mice, said co-author Susumu Tonegawa, 1987 Nobel laureate and Picower Professor of Biology and Neuroscience. "Strikingly, PAK inhibition also restored electrical communication between neurons in the brains of the FXS mice, correcting their behavioral abnormalities in the process," he said.

There are known chemical compounds that inhibit the enzymatic activity of PAK. These compounds or versions of them may be useful in the future development of drugs for treating FXS, he said.

"These are intriguing findings because the expression of the gene that inhibits PAK occurs in the third week after birth, which means that the neuronal abnormalities in the fragile X mouse are reversed after they appear," said Eric Klann, a professor at New York University's Center for Neural Science. "This is very exciting because it suggests that PAK inhibitors could be used for therapeutic purposes to reverse already established mental impairments in fragile X children."

Restoring neuronal connections

Tonegawa, Hayashi, MIT graduate student Bridget M. Dolan of the Department of Biology and colleagues study the molecules that govern the formation of neuronal connections in the brain. They explore how abnormalities in these molecules could interfere with an animal's behavior.

In the brain, small protrusions called dendritic spines on the branch-like dendrites of one neuron receive chemical signals from other neurons and communicate them to the main cell body. The numbers and shapes of dendritic spines are key to normal brain function.

FXS patients have higher numbers of dendritic spines in their brains, but each spine is longer and thinner, and transmits weaker electric signals, than those in non-affected individuals. When the enzymatic activity of PAK was inhibited in the FXS mice, abnormalities in their spine number and structure-as well as the weaker electrical communication between their neurons-were reversed.

Reversing behavioral symptoms

The FXS mice exhibited symptoms similar to those in FXS patients. These included hyperactivity; purposeless, repetitive movements reminiscent of autistic people; attention deficits and difficulty with learning and memory tasks.

"These behavioral abnormalities are ameliorated, partially or fully, by inhibiting the enzymatic activity of PAK," Tonegawa said. "Notably, due to an elegant genetic manipulation method employed by the Picower Institute researchers, PAK inhibition in the FXS mice did not take place until a few weeks after appearance of disease symptoms. This implies that future treatment may still be effective even after symptoms are already pronounced."

"While future studies will be necessary to further characterize the precise molecular nature of the interaction between PAK and FMR1, our findings clearly demonstrate that PAK inhibition can counteract several key cellular and behavioral symptoms of FXS," the authors noted.

In addition to Tonegawa, a Howard Hughes Medical Institute investigator, Hayashi and Dolan, authors include colleagues at the National Institute of Mental Health and Neurosciences; the Tata Institute of Fundamental Research in India; and Seoul National University in Korea.

This work was supported by the FRAXA Foundation, the Simons Foundation, the Wellcome Trust and the National Institutes of Health.

Note: This story has been adapted from a news release issued by Massachusetts Institute of Technology.

Dan Olmsted, la propagation de rumeurs et la science

EDITORIAL

Dan Olmsted ferait mieux de s'occuper ne pas s'occuper de sujets qui le dépassent. Journaliste d'une série d'articles qui ne font que marteler les mêmes erreurs, dans l'espoir sans doute de les rendre plus crédibles, il finit surtout par lasser même les parents les plus crédules.

Dans le dernier opus, il nous parle des coïncidences et arrive à s'étonner lui-même. Ainsi, il affirme:

The autism rate rises in tandem with increasing numbers of vaccines that contain a known neurotoxin, ethyl mercury.

Public health authorities say that's coincidence.

Effectivement, les autorités médicales ont raison. Ce sont des coïncidences. Pour le prouver, il suffit d'en trouver d'autres. Le taux d'autisme augmente aussi avec l'utilisation des téléphones portables, des ordinateurs, de la crème solaire, des congés payés, de l'élargissement de la définition de l'autisme, etc. Bref, de tout ce qui augmente en fonction du temps. En statistiques, on appelle ça une corrélation temporelle. Dans le langage courant: une coïncidence.
Dan Olmsted oublie tout simplement de dire que la fameuse 'neurotoxine', le thimerosal, en fait un adjuvant permettant d'activer les défenses immunitaires et donc de limiter les doses et le nombre de piqures, a été retiré des vaccins infantiles depuis plus de dix ans et que le taux d'autisme n'a pas décru pour autant. Et ça, Mr Olmsted, ce n'est plus une coïncidence, c'est une démonstration de la fausseté flagrante de cette théorie.

Mr Olmsted continue dans son obsession:

Parents say their children became autistic after receiving mercury-containing vaccinations, sometimes several shots in one day.

Pediatricians call that coincidence, too.

Incroyable, l'autisme arrive dans une période de vaccin ! A-t-il eu des enfants ? Il suffit de calculer le nombres de vaccins que le nouveau-né reçoit dans les trois premières années de sa vie et de diviser par 36 pour savoir qu'il n'y a pas beaucoup de mois sans piqure. Quel est le risque qu'un autisme, qui se manifestera pendant ces trois premières années, soit remarqué à 15 jours maximum d'une piqure ? A peu près une chance sur une. Plus qu'il n'en faut pour que certains parents en quête de sens opèrent une corrélation douteuse.
Si l'autisme se déclenche aussi à chaque fois à moins de trois jours du dernier repas de votre bambin, faut-il aussi le priver de nourriture ? Ca aussi, c'est un événement qui a une chance sur un de se produire.
Rappelons encore que les vaccins, contrairement aux affirmations mensongères de Mr Olmsted ne comportent plus de thimerosal depuis plus de dix ans. Ou en est la fantastique décrue de l'autisme qu'on peut donc légitimement attendre depuis sept ans ?

Olmsted continue ses divagations:

Another remarkable fact that caught my attention: Autism was first identified in both the United States and Europe at almost exactly the same time. Child psychiatrist Leo Kanner published his landmark paper at Johns Hopkins University in Baltimore in 1943; pediatrician Hans Asperger published his -- about a slightly less severely affected group of children -- in Vienna in 1944. Cut off by a world war, neither knew of the other's work.

Coincidence, say the experts, who attribute the timing to improving diagnostic techniques in both countries.

Mr Olsmted devrait relire l'histoire des sciences. Il trouverait de nombreux exemples de ce genre de 'coïncidences'. Mais ce domaine n'est pas non plus son fort.

Et ici, il commence à affirmer sans la moindre preuve, sur la base de coïncidences avec des vaccins qui ne contiennent rien de ce qu'il prétend:

If it's not a coincidence that autism arose simultaneously on separate continents, that suggests something happened in two places at once to trigger the disorder.

Là, il affirme que l'autisme n'existait pas avant les vaccins et que ces troubles sont apparus juste à ce moment. Or l'autisme ne pouvait pas être diagnostiqué avant qu'on ait défini ce qu'on entend par là. Les cas d'autisme d'avant cette définition étaient classifiés parmi les "folies", "retard mentaux", etc. Normal qu'on ne trouve aucun cas d'autisme au moyen âge, le mot n'avait même pas été inventé. Ce qui ne veut pas dire que la chose que ce mot recouvre aujourd'hui n'existait pas. Mr Olmsted prétendrait certainement que l'ADN n'existait pas avant qu'on le découvre ! C'est la génération spontanée version XXIème siècle.

Et Mr Olmsted saute immédiatement sur une conclusion, assez bête puisque les cas génétiques ont été montrés par plusieurs études sérieuses (ce blog leur est dédié):

And that would suggest genes are not the fundamental factor, though they certainly could be implicated in making some children susceptible to whatever the new exposure was.

Récapitulons: le thimerosal aurait déclenché une épidémie d'autisme qui continuerait d'augmenter depuis dix ans malgré son retrait des vaccins. Les gènes ne seraient pas un facteur fondamental mais l'épidémie touche quatre fois plus de garçons que de filles, signe impliquant généralement une sensibilité génétique sur le chromosome X ou Y.

Et Olsmted rabâche le même mensonge ad libitum:

Remember, this type of mercury didn't exist in nature; it's man-made, and Kharasch is the man who made it marketable.

Il oublie une fois de plus que ce dont il parle n'existe plus. Il continue, de façon assez ridicule, en prévenant maintenant qu'il fait des hypothèses:

So what might have happened -- warning, hypothesis ahead -- is that some early exposures to ethyl mercury came from inhaling or otherwise coming into contact with it via that agricultural route. And some of the children exposed to this novel and neurotoxic form of mercury developed a novel neurological disorder called autism.

Là, Olmsted se rend compte qu'il fait des hypothèses ! Parce que jusqu'à présent, il croyait exposer des faits ! Et il dérape: maintenant il n'accuse plus les vaccins mais s'apprête à accuser les pesticides. Alors bien sûr, personne ne prétendrait qu'il est bon pour la santé de respirer des pesticides à hautes doses toute la journée. Il y a même des règlements de plus en plus sévères contre ça.
Olmsted change de produit, et passe du thimerosal aux pesticides. Quelle rigueur dans la pensée ! Donc les autismes se trouveraient principalement chez les agriculteurs, si nous comprenons bien le cheminement tortueux de cette personne. Très bien !

Olmsted continue ses imprécations:

Now check this out: Among the earliest cases seen in Europe were 10 identified by a Dutch researcher named D. Arn Van Krevelen. One of the 10 fathers was a horticulturalist; another was a florist's salesman.

Alors les agriculteurs qui vaporisent les pesticides à haute dose n'ont rien mais un pauvre fleuriste s'en prend plein la figure ! Là, Olmsted prend carrément les parents d'enfants autistes pour des imbéciles.

Je laisse la conclusion à Olmsted:

Maybe that's no coincidence.

En effet, il n'y en a pas: Olsmted est fait pour l'astrologie, les tarots et la lecture des lignes de la main. Vu son peu d'attachement aux faits réels, il devrait éviter la science et même le journalisme.

Autisme: un nouveau gène identifié

PARIS (AFP) - Un nouveau gène impliqué dans l'autisme, un trouble du développement dont l'origine reste mystérieuse, vient d'être identifié par des chercheurs de l'Institut Pasteur (Paris).
Ces travaux montrant "le rôle-clé de ce gène dans l'organisation des connections entre les neurones", sont publiés dimanche en ligne par la revue Nature Genetics.

L'autisme, qui apparaît avant l'âge de 3 ans, fait partie des troubles envahissants du développement. "Il touche environ un enfant sur 200, avec une fréquence quatre fois plus élevée chez les garçons", indique Thomas Bourgeron de l'Institut Pasteur (Paris), responsable de l'étude.

L'autisme est caractérisé par des déficits de la communication et des relations sociales, associés à des comportements répétitifs, stéréotypés.

"Ce gène, baptisé SHANK3, n'explique pas toutes les formes d'autisme", avertit le chercheur.

En 2003, son équipe avait identifié, chez des personnes atteintes d'autisme ou du syndrome d'Asperger (forme moins sévère de l'autisme), des anomalies (mutations) de deux gènes situés sur le chromosome X. Des défauts génétiques qui ont un impact sur des protéines, les neuroligines, impliquées dans la formation des zones de communication entre les neurones (synapses).

Ces chercheurs ont depuis analysé une région du chromosome 22 (dite 22q13). Des altérations de cette région sont en effet responsables de retard mental, d'autisme et de trouble du langage, mais jusqu'à présent le gène en cause n'avait pas été identifié.

En étudiant cinq enfants de trois familles différentes, les chercheurs ont maintenant identifié dans cette zone du chromosome, le gène en question. Ce gène SHANK3 commande la fabrication d'une protéine qui interagit avec les neuroligines et joue un rôle crucial pour le développement des synapses.

Les altérations génétiques observées présentent des degrés divers, pouvant aller jusqu'à des "délétions" (pertes) importantes du gène, avec absence d'acquisition du langage. Chez un enfant autiste, mais qui a appris à parler, le gène est "dupliqué" (une copie du gène en trop), relève le chercheur. Une façon de rappeler combien ce trouble du développement est "complexe".

Ces recherches ont été conduites en collaboration avec l'Inserm, les services de psychiatrie parisiens des professeurs Marion Leboyer et Marie-Christine Mouren-Siméoni et suédois de Christopher Gillberg (université de Göteborg, Suède).

Le risque d'avoir un 2e enfant atteint dans une famille déjà touchée est 45 fois plus élevé que dans la population générale. Mais le gène SHANK3 n'explique encore qu'un nombre limité des cas, d'après l'analyse de 155 autres individus ayant des troubles comportementaux sans anomalie apparente de ce gène. Des études complémentaires sont en cours pour identifier d'autres gènes en cause.

Un "X" marque la cachette des gènes de l'autisme

Un nouveau facteur de risque d'autisme, non reconnu précédemment, a peut-être été trouvé, sous forme de mutations qui affectent le développement neuronal dans une région du cerveau importante pour l'apprentissage et les interactions sociales.

L'autisme est a peu près quatre fois plus fréquent chez les garçons que chez les filles; ce qui suggère que les mutations sur le chromosome de X jouent un rôle, car les garçons n'ont pas de deuxième chromosome X qui pourrait compenser des anomalies génétiques. Les études ont bien identifié plusieurs centaines de gènes candidats, mais jusqu'à ce jour, aucun lien concluant à une mutation spécifique n'avait été trouvé.

Aujourd'hui, une recherche internationale d'une quinzaine d'années a identifié deux mutations différentes du même gène sur le chromosome X, qui semblent être liées à l'autisme dans deux familles indépendantes (/psychiatrie moléculaire/, DOI : 10.1038/sj.mp.4001883). Le gène code une protéine appelée L10, un composant essentiel des ribosomes; les structures qui construisent des protéines. L10 est généralement fabriqué au niveau de l'hippocampe, une région du cerveau importante pour l'apprentissage, la mémorisation ainsi que pour les fonctions sociales
et l'émotion.

Le principal auteur, Sabine Klauck de la Division of Molecular Genome Analysis au centre allemand de recherche sur le cancer d'Heidelberg dit que les mutations sont rares, et non présentes chez leurs autres patients. Mais ils indiquent une voie importante par laquelle les différents défauts génétiques pourraient mener à différents types d'autisme.

Essi Viding du Collège Universitaire de Londres indique que les résultats sont en conformité avec les changements structuraux de cerveau vus dans l'autisme, mais elle avertit que beaucoup d'autres gènes peuvent être impliqués.

Extrait du numéro 2568 du New Scientist magazine, 8 septembre 2006, page 20