La perturbation des complexes du récepteur SynGAP-dopamine D1 modifie la dynamique de l'actine et des microtubules et entrave la migration des interneurones GABAergiques

Aperçu: G.M.

La perturbation de la migration interneuronale de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est impliquée dans divers troubles du développement neurologique, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" et la schizophrénie. Le récepteur D1 de la dopamine (D1R) favorise la migration des interneurones GABAergiques, qui est perturbée par divers troubles neurologiques, dont certains sont également associés à des mutations du gène codant pour la protéine activant la Ras-guanosine triphosphatase synaptique (SynGAP).

Ici, nous avons exploré les mécanismes sous-jacents à ces associations et leurs liens possibles. Dans le tissu cérébral prénatal de souris, nous avons trouvé une interaction auparavant inconnue entre le D1R et SynGAP. Cette interaction D1R-SynGAP a facilité la localisation de D1R dans la membrane plasmique et a favorisé les voies de signalisation en aval médiées par D1R, notamment la phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase activée par le mitogene p38. 

Ces effets ont été bloqués par un peptide (TAT-D1Rpep) qui a perturbé l'interaction D1R-SynGAP. De plus, la perturbation de ce complexe chez la souris au cours du développement embryonnaire a entraîné des déficits prononcés et sélectifs dans la migration tangentielle des interneurones GABAergiques, probablement en raison de la dynamique de l'actine et des microtubules. 

Nos résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires régulant le développement des interneurones et suggèrent que la perturbation de l'interaction D1R-SynGAP pourrait être à la base de troubles neurologiques du développement liés à la mutation SYNGAP1.

Sci Signal. 2019 Aug 6;12(593). pii: eaau9122. doi: 10.1126/scisignal.aau9122.

Disruption of SynGAP-dopamine D1 receptor complexes alters actin and microtubule dynamics and impairs GABAergic interneuron migration

Su P¹, Lai TKY^1,2, Lee FHF¹, Abela AR^1,3, Fletcher PJ^1,3,4, Liu F^5,2,3.

Author information

1

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

2

Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

3

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

4

Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

5

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada. fang.liu@camh.ca.

Abstract

Disruption of γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic interneuron migration is implicated in various neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia. The dopamine D1 receptor (D1R) promotes GABAergic interneuron migration, which is disrupted in various neurological disorders, some of which are also associated with mutations in the gene encoding synaptic Ras-guanosine triphosphatase-activating protein (SynGAP). Here, we explored the mechanisms underlying these associations and their possible connection. In prenatal mouse brain tissue, we found a previously unknown interaction between the D1R and SynGAP. This D1R-SynGAP interaction facilitated D1R localization to the plasma membrane and promoted D1R-mediated downstream signaling pathways, including phosphorylation of protein kinase A and p38 mitogen-activated protein kinase. These effects were blocked by a peptide (TAT-D1R_pep) that disrupted the D1R-SynGAP interaction. Furthermore, disrupting this complex in mice during embryonic development resulted in pronounced and selective deficits in the tangential migration of GABAergic interneurons, possibly due to altered actin and microtubule dynamics. Our results provide insights into the molecular mechanisms regulating interneuron development and suggest that disruption of the D1R-SynGAP interaction may underlie SYNGAP1 mutation-related neurodevelopmental disorders.

Copyright © 2019 The Authors, some rights reserved; exclusive licensee American Association for the Advancement of Science. No claim to original U.S. Government Works.

PMID:31387938

DOI:10.1126/scisignal.aau9122

Le zinc en tant que thérapie dans un modèle d'autisme chez le rat induit prénatalement par l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

L'autisme est caractérisé par de nombreuses déficiences comportementales, telles que la communication, la socialisation et la cognition. Des études récentes ont suggéré que l'acide valproïque (VPA), un médicament antiépileptique avec une activité tératogène, est apparenté à l'autisme. Chez les rongeurs, l'exposition au VPA pendant la grossesse induit des effets analogues à ceux de l'autisme. L'exposition au VPA peut modifier le métabolisme du zinc, entraînant une carence transitoire en zinc. Par conséquent, nous avons choisi le zinc comme traitement prénatal pour prévenir les déficiences induites par le VPA dans un modèle d'autisme chez le rat. Les rats femelles Wistar ont reçu une solution saline ou du VPA (400 mg / kg, i.p) le jour de la gestation (GD) 12,5. Pour tester l'effet de supplémentation en zinc, après 1 heure de traitement avec une solution saline ou du VPA, une dose de zinc (2 mg / kg, s.c.) a été injectée. La progéniture a été testée pour des comportements de communication anormaux avec une tâche de vocalisation échographique au jour postnatal (PND) 11, des comportements répétitifs et des capacités cognitives avec une tâche T-labyrinthe à PND 29, et une interaction sociale avec une tâche comportementale à PND 30. L'expression de la protéine Tyrosine hydroxylase  (TH) a été évaluée dans le striatum.  

Le VPA prénatal a diminué la vocalisation ultrasonique, les comportements répétitifs / restreints induits et l'inflexibilité cognitive, la socialisation avec facultés diminuées et la réduction des taux de TH striataux par rapport au groupe témoin. Le traitement au zinc a réduit les comportements de type autistique induits par le VPA.  

Cependant, l'équipe n'a trouvé aucune preuve d'un effet du zinc sur la réduction de l'expression de TH induite par le VPA. La persistance d'une faible expression de TH dans le groupe VPA-Zn suggère que l'amélioration du comportement induite par le Zn chez les rats autistes peut ne pas dépendre de l'activité TH.

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2018 Feb 23. pii: S0278-5846(17)30859-X. doi: 10.1016/j.pnpbp.2018.02.008. ]

Zinc as a therapy in a rat model of autism prenatally induced by valproic acid

Cezar LC¹, Kirsten TB², da Fonseca CCN³, de Lima APN⁴, Bernardi MM², Felicio LF⁴.

Author information

1

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil. Electronic address: cezarlc@usp.br.

2

Paulista University, Environmental and Experimental Pathology, Sao Paulo, Brazil.

3

Federal University of Sao Paulo, Department of Morphology and Genetics, Sao Paulo, Brazil.

4

University of São Paulo, School of Veterinary Medicine, Department of Pathology, Sao Paulo, Brazil.

Abstract

Autism is characterized by numerous behavioral impairments, such as in communication, socialization and cognition. Recent studies have suggested that valproic acid (VPA), an anti-epileptic drug with teratogenic activity, is related to autism. In rodents, VPA exposure during pregnancy induces autistic-like effects. Exposure to VPA may alter zinc metabolism resulting in a transient deficiency of zinc. Therefore, we selected zinc as a prenatal treatment to prevent VPA-induced impairments in a rat model of autism. Wistar female rats received either saline solution or VPA (400 mg/kg, i.p) on gestational day (GD) 12.5. To test the zinc supplementation effect, after 1 h of treatment with saline or VPA, a dose of zinc (2 mg/kg, s.c.) was injected. The offspring were tested for abnormal communication behaviors with an ultrasound vocalization task on postnatal day (PND) 11, repetitive behaviors and cognitive ability with a T-maze task on PND 29, and social interaction with a play behavior task on PND 30. Tyrosine hydroxylase protein (TH) expression was evaluated in the striatum. Prenatal VPA decreased ultrasonic vocalization, induced repetitive/restricted behaviors and cognitive inflexibility, impaired socialization, and reduced striatal TH levels compared with control group. Zinc treatment reduced VPA-induced autistic-like behaviors. However, we found no evidence of an effect of zinc on the VPA-induced reduction in TH expression. The persistence of low TH expression in the VPA-Zn group suggests that Zn-induced behavioral improvement in autistic rats

PMID:29481896

DOI:10.1016/j.pnpbp.2018.02.008

Le DHA atténue les comportements autistiques accompagnés d'un changement dopaminergique dans un modèle de souris gène / stress prénatal

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des troubles de l'interaction sociale, de la communication sociale et des comportements répétitifs et stéréotypés. Des travaux récents ont commencé à explorer les interactions gènes/environnement dans l'étiologie des TSA. Les chercheurs ont précédemment rapporté que l'exposition au stress prénatal chez des femelles enceintes de KO porteuses de serotonine hétérozygotes sensibles au stress (SERT) dans un modèle de souris a entraîné un comportement semblable à celui de l'autisme chez la progéniture (souris SERT / S). L'association entre le stress prénatal et le TSA semble également être affectée par le génotype maternel du SERT dans les populations cliniques. En utilisant le modèle de la souris, l'équipe a examiné les comportements de type autistique plus en détail, et en outre exploré si la supplémentation alimentaire avec de l'acide docosahexaénoïque (DHA) peut atténuer les changements de comportement.  

Seules les souris SERT / S mâles ont montré une déficience sociale et un comportement stéréotypé, et la supplémentation en DHA a amélioré certains de ces comportements.   

Les chercheurs ont également mesuré les niveaux de monoamine chez les souris SERT / S après trois paradigmes de traitement: alimentation riche en DHA en continu (régime DHA), régime riche en DHA seulement après sevrage (régime CTL / DHA) et régime témoin seulement (régime CTL). La teneur en dopamine (DA) dans le striatum était significativement augmentée chez les souris SERT / S par rapport aux souris de type sauvage (WT), alors qu'aucune différence n'était observée avec la teneur en noradrénaline et en sérotonine.  

De plus, la teneur en DA dans le striatum était significativement réduite chez les souris SERT / S avec le régime riche en DHA fourni de manière continue à partir de la reproduction.  

Les résultats indiquent que les comportements associés à l'autisme et les changements dans le système dopaminergique dans ce contexte peuvent être atténués avec une supplémentation en DHA.

Neuroscience. 2017 Dec 27. pii: S0306-4522(17)30919-3. doi: 10.1016/j.neuroscience.2017.12.029.

DHA mitigates autistic behaviors accompanied by dopaminergic change in a gene/prenatal stress mouse model

Matsui F¹, Hecht P², Yoshimoto K³, Watanabe Y⁴, Morimoto M⁵, Fritsche K⁶, Will M⁷, Beversdorf D⁸.

Author information

1

Department of Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Pediatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

2

Interdisciplinary Neuroscience Program, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

3

Department of Food Science and Biotechnology, Hiroshima Institute of Technology, Hiroshima, Japan.

4

Department of Basic Geriatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

5

Department of Pediatrics, Kyoto Prefectural University of Medicine, Kyoto, Japan.

6

Department of Nutrition and Exercise Physiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

7

Department of Psychological Sciences, University of Missouri, Columbia, MO, USA.

8

Department of Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Interdisciplinary Neuroscience Program, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Psychological Sciences, University of Missouri, Columbia, MO, USA; Department of Radiology and Neurology, William and Nancy Thompson Chair in Radiology, University of Missouri, Columbia, MO, USA. Electronic address: beversdorfd@health.missouri.edu.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is characterized by impairments in social interaction, social communication, and repetitive and stereotyped behaviors. Recent work has begun to explore gene x environmental interactions in the etiology of ASD. We previously reported that prenatal stress exposure in stress-susceptible heterozygous serotonin transporter (SERT) KO pregnant dams in a mouse model resulted in autism-like behavior in the offspring (SERT/S mice). The association between prenatal stress and ASD appears to be affected by maternal SERT genotype in clinical populations as well. Using the mouse model, we examined autistic-like behaviors in greater detail, and additionally explored whether diet supplementation with docosahexaenoic acid (DHA) may mitigate the behavioral changes. Only male SERT/S mice showed social impairment and stereotyped behavior, and DHA supplementation ameliorated some of these behaviors. We also measured monoamine levels in the SERT/S mice after three treatment paradigms: DHA rich diet continuously from breeding (DHA diet), DHA rich diet only after weaning (CTL/DHA diet) and control diet only (CTL diet). The dopamine (DA) content in the striatum was significantly increased in the SERT/S mice compared with wild type (WT) mice, whereas no difference was observed with noradrenaline and serotonin content. Moreover, DA content in the striatum was significantly reduced in the SERT/S mice with the DHA-rich diet provided continuously from breeding. The results indicate that autism-associated behaviors and changes in the dopaminergic system in this setting can be mitigated with DHA supplementation.

PMID:29288796

DOI:10.1016/j.neuroscience.2017.12.029

Déficits dans le traitement temporel chez des souris exposées avant la naissance à l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

Le traitement temporel dans la plage de secondes à minutes, connu sous le nom de synchronisation d'intervalle, est une fonction cognitive cruciale qui nécessite l'activation des circuits cortico-striatés par voie dopaminergique-glutamatérgique. Chez l'homme, les enfants et les adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) présentent des altérations dans leur estimation des intervalles de temps. À l'heure actuelle, il n'existe aucun enregistrement des études de temps d'intervalle dans les modèles animaux de TSA. Par conséquent, l'objectif du présent travail était d'évaluer le calendrier d'intervalle dans un modèle de souris d'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) - un traitement utilisé pour induire des caractéristiques anthropiques chez les modèles de rongeurs.  

Les résultats indiquent que les souris femelles et mâles exposées prénatalement à la VPA présentent une réduction de la précision et une réduction de la chronométrie par rapport aux groupes témoins, ainsi que des écarts par rapport à la perception du temps.  

Eur J Neurosci. 2017 Jun 14. doi: 10.1111/ejn.13621.

Deficits in temporal processing in mice prenatally exposed to Valproic Acid

Acosta J¹, Campolongo MA², Höcht C³, Depino AM², Golombek DA¹, Agostino PV¹.

Author information

1

Laboratorio de Cronobiología, Universidad Nacional de Quilmes/CONICET.

2

Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias, CONICET-UBA.

3

Cátedra de Farmacología, Facultad de Farmacia y Bioquímica, UBA, Buenos Aires, Argentina.

Abstract

Temporal processing in the seconds-to-minutes range, known as interval timing, is a crucial cognitive function that requires activation of cortico-striatal circuits via dopaminergic-glutamatergic pathways. In humans, both children and adults with autism spectrum disorders (ASD) present alterations in their estimation of time intervals. At present, there are no records of interval timing studies in animal models of ASD. Hence, the objective of the present work was to evaluate interval timing in a mouse model of prenatal exposure to valproic acid (VPA) - a treatment used to induce human-like autistic features in rodent models. Animals were assessed for their ability to acquire timing responses in 15-s and 45-s peak-interval (PI) procedures. Our results indicate that both female and male mice prenatally exposed to VPA present decreased timing accuracy and precision compared to control groups, as well as deviations from the scalar property. Moreover, the observed timing deficits in male VPA mice were reversed after early social enrichment. Furthermore, catecholamine determination by HPLC-ED indicated significant differences in striatal dopaminergic, but not serotonergic, content in female and male VPA mice, consistent with previously identified alterations in dopamine metabolism in ASD. These deficits in temporal processing in a mouse model of autism complement previous results in humans, and provide a useful tool for further behavioral and pharmacological studies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28612411

DOI:10.1111/ejn.13621

Le lipopolysaccharide prénatal induit une hypoactivité dopaminergique hypothalamique et des comportements autistiques: auto-toilettage répétitif et stéréotypes

Aperçu: G.M.

Des recherches antérieures menées par ces deux chercheurs ont montré que l'exposition prénatale au lipopolysaccharide (LPS), qui imite l'infection par des bactéries gram-négatives, induit des déficits sociaux, cognitifs et de communication. Pour un dépistage complet des comportements autistiques, l'objectif de cette étude était d'évaluer si notre modèle de rat induit également des comportements stéréotypés restreints et répétitifs. Les chercheurs ont étudié la microstructure de l'auto-toilettage. Ils ont également étudié la neurochimie de l'hypothalamus et du cortex frontal, qui sont des zones cérébrales liées à l'autisme pour mieux comprendre les mécanismes centraux impliqués dans leur  modèle.

L'exposition prénatale au LPS au jour de la gestation 9,5 a augmenté les épisodes de lavage de la tête (fréquence et temps), ainsi que l'auto-toilettage total. En outre, le LPS prénatal a induit une hypoactivité dopaminergique (métabolite et rotation de HVA) dans l'hypothalamus. Par conséquent, le modèle de rat proposé a induit des comportements stéréotypés restreints et répétitifs et les autres principaux symptômes de l'autisme expérimentalement étudiés dans les modèles de rongeurs et également chez les personnes avec un diagnostic de TSA. 

Les altérations dopaminergiques de l'hypothalamie semblent être associées aux comportements autistiques. 

Behav Brain Res. 2017 May 16. pii: S0166-4328(17)30548-X. doi: 10.1016/j.bbr.2017.05.013.

Prenatal lipopolysaccharide induces hypothalamic dopaminergic hypoactivity and autistic-like behaviors: repetitive self-grooming and stereotypies

Kirsten TB¹, Bernardi MM².

Author information

1

Department of Pathology, School of Veterinary Medicine, University of São Paulo, Av. Prof. Dr. Orlando Marques de Paiva, 87, São Paulo, SP, 05508-270, Brazil; Environmental and Experimental Pathology, Paulista University, Rua Dr. Bacelar, 1212, São Paulo, SP, 04026-002, Brazil. Electronic address: thik@outlook.com.

2

Environmental and Experimental Pathology, Paulista University, Rua Dr. Bacelar, 1212, São Paulo, SP, 04026-002, Brazil.

Abstract

Previous investigations by our group have shown that prenatal exposure to lipopolysaccharide (LPS), which mimics infection by gram-negative bacteria, induces social, cognitive, and communication deficits. For a complete screening of autistic-like behaviors, the objective of this study was to evaluate if our rat model also induces restricted and repetitive stereotyped behaviors. Thus, we studied the self-grooming microstructure. We also studied the neurochemistry of hypothalamus and frontal cortex, which are brain areas related to autism to better understand central mechanisms involved in our model. Prenatal LPS exposure on gestational day 9.5 increased the head washing episodes (frequency and time), as well as the total self-grooming. However, body grooming, paw/leg licking, tail/genital grooming, and circling behavior/tail chasing did not vary significantly among the groups. Moreover, prenatal LPS induced dopaminergic hypoactivity (HVA metabolite and turnover) in the hypothalamus. Therefore, our rat model induced restricted and repetitive stereotyped behaviors and the other main symptoms of autism experimentally studied in rodent models and also found in patients. The hypothalamic dopaminergic impairments seem to be associated with the autistic-like behaviors.

Copyright © 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.

 

PMID: 28526515

DOI: 10.1016/j.bbr.2017.05.013

Signatures transcriptionnelles des sous-régions connectomiques du striatum humain

Aperçu: G.M.

On pense que les régions fonctionnellement distinctes du cerveau possèdent une empreinte digitale caractéristique - un profil des connexions entrantes et sortantes qui définit la fonction de cette zone. Cette observation a motivé les efforts visant à subdiviser les zones cérébrales en utilisant leurs modèles de connectivité. Cependant, il n'est pas certain que ces sous-régions connectées de façon connexe puissent être distinguées au niveau moléculaire. Ici, l'étude combine l'imagerie par résonance magnétique pondérée par diffusion à haute résolution avec des données transcriptomiques pour montrer que les sous-régions connectées à la connexion du striatum portent des signatures transcriptionnelles distinctes.Le protocole retenu permet  discriminer de manière précise les trois sous-régions à définition connexe avec une précision de classification de 80-90%.

Les gènes qui contribuent fortement à la classification ont été enrichis pour les catégories d'ontologie des gènes, y compris la signalisation de la dopamine, la sécrétion de glutamate, la réponse à l'amphétamine et les voies métaboliques et ont été impliqués dans le risque de troubles tels que la schizophrénie, l'autisme et la maladie de Parkinson. 

Genes Brain Behav. 2017 Apr 19. doi: 10.1111/gbb.12386.

Transcriptional signatures of connectomic subregions of the human striatum

Parkes L¹, Fulcher B¹, Yücel M¹, Fornito A¹.

Author information

1

Brain & Mental Health Laboratory, Monash Institute of Cognitive and Clinical Neurosciences and School of Psychological Sciences, Monash University, Victoria, Australia.

Abstract

Functionally distinct regions of the brain are thought to possess a characteristic connectional fingerprint - a profile of incoming and outgoing connections that defines the function of that area. This observation has motivated efforts to subdivide brain areas using their connectivity patterns. However, it remains unclear whether these connectomically-defined subregions can be distinguished at the molecular level. Here, we combine high-resolution diffusion-weighted magnetic resonance imaging with transcriptomic data to show that connectomically-defined subregions of the striatum carry distinct transcriptional signatures. Using data-driven clustering of diffusion tractography, seeded from the striatum, in 100 healthy individuals, we identify a tripartite organization of the caudate and putamen that comprises ventral, dorsal, and caudal subregions. We then use microarray data of gene expression levels in 19 343 genes, taken from 98 tissue samples distributed throughout the striatum, to accurately discriminate the three connectomically-defined subregions with 80-90% classification accuracy using linear support vector machines. This classification accuracy was robust at the group and individual level and was superior for our parcellation of the striatum when compared with parcellations based on anatomical boundaries or other criteria. Genes contributing strongly to classification were enriched for gene ontology categories including dopamine signaling, glutamate secretion, response to amphetamine, and metabolic pathways, and were implicated in risk for disorders such as schizophrenia, autism, and Parkinson's disease. Our findings highlight a close link between regional variations in transcriptional activity and inter-regional connectivity in the brain, and suggest that there may be a strong genomic signature of connectomically-defined subregions of the brain.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28421658

DOI: 10.1111/gbb.12386

Stéréotypies motrices: une revue pathophysiologique

Traduction: G.M.

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Front Neurosci. 2017 Mar 29;11:171. doi: 10.3389/fnins.2017.00171. eCollection 2017.

Motor Stereotypies: A Pathophysiological Review

Péter Z¹, Oliphant ME², Fernandez TV³.

Author information

1

Department of Biology, Sewanee: The University of the SouthSewanee, TN, USA; Department of Chemistry, Sewanee: The University of the SouthSewanee, TN, USA.

2

Yale Child Study Center, Yale University School of Medicine New Haven, CT, USA.

3

Department of Psychiatry, Yale Child Study Center, Yale University School of Medicine New Haven, CT, USA.

Abstract

Les stéréotypes motrices sont des mouvements rythmés, répétitifs et rythmés avec un début typique dans la petite enfance. Bien que le plus souvent décrits chez les enfants avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et un handicap intellectuel (ID), les stéréotypies peuvent également se manifester sans retard de développement et persévérer à l'âge adulte. Les stéréotypes sont souvent perturbatrices et nocives, à la fois physiquement et socialement, et des traitements efficaces fondés sur des preuves font défaut. Cela peut être attribué, en partie, à notre connaissance incomplète du risque biologique et environnemental sous-jacent. Plusieurs études impliquent divers neurotransmetteurs, circuits cérébrales, loci anatomiques et influences environnementales pré et post-natales dans l'apparition de la stéréotypie et la gravité des symptômes. Cependant, il existe peu de points de convergence parmi un nombre relativement restreint d'études, ce qui indique qu'une plus grande recherche est nécessaire pour confirmer les bases de risque sous-jacentes. Il est particulièrement important de noter que le manque d'études génétiques publiées sur les stéréotypies, en dépit de la preuve des tendances de l'hérédité mendélienne chez certaines familles. Mettre l'accent sur les études futures sur les enfants au développement typique avec des stéréotypies motrices primaires peut être une approche utile pour minimiser l'hétérogénéité biologique, environnementale et génétique potentielle qui pourrait théoriquement entraver des résultats cohérents. En fin de compte, une compréhension plus approfondie de la biologie sous-jacente et des facteurs de risque des stéréotypies motrices nous rapprochera de thérapies ciblées plus efficaces qui allègeront les souffrances chez les enfants touchés.
Motor stereotypies are common, repetitive, rhythmic movements with typical onset in early childhood. While most often described in children with autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID), stereotypies can also present without developmental delay and persist into adulthood. Stereotypies are often disruptive and harmful, both physically and socially, and effective evidence-based treatments are lacking. This can be attributed, in part, to our incomplete knowledge of the underlying biological and environmental risk. Several studies implicate various neurotransmitters, brain circuits, anatomical loci, and pre- and post-natal environmental influences in stereotypy onset and symptom severity. However, there are few points of convergence among a relatively small number of studies, indicating that more research is needed to confirm the underlying bases of risk. Of particular note is the lack of published genetic studies of stereotypies, despite evidence for Mendelian inheritance patterns in some families. Focusing future studies on typically-developing children with primary motor stereotypies may be a useful approach to minimize potential biological, environmental, and genetic heterogeneity that could theoretically hinder consistent findings. Ultimately, a deeper understanding of the underlying biology and risk factors for motor stereotypies will lead us closer to more effective targeted therapies that will alleviate suffering in affected children.

PMID: 28405185

PMCID:PMC5370241

DOI: 10.3389/fnins.2017.00171

Antagonistes de la dopamine pour la résistance au traitement dans les troubles du spectre de l'autisme: examiner et se concentrer sur les stimulateurs du BDNF, la loxapine et l'amitriptyline

Aperçu: G.M.

Le développement de médicaments est urgent pour les personnes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et des comorbidités psychiatriques, qui se présentent souvent comme l'agression et l'automutilation.

L'ancien antipsychotique loxapine est discuté en termes de preuves préliminaires, bien que limitées pour l'efficacité et la sécurité, ainsi que les possibles effets neurotrophiques dans le cerveau.

Les antipsychotiques classiques sont encore souvent utilisés dans la poly pharmacologie antipsychotique cependant les personnes avec TSA sont plus sensibles aux effets secondaires neuromoteurs qui peuvent tard compromettre la mobilité aussi bien que provoquer une dyskinésie tardive et un syndrome malin neuroleptique. 

Les nouveaux antipsychotiques risperidone et aripiprazole sont approuvés par la FDA pour l'irritabilité chez les enfants plus de 5 ans. Cependant, les personnes avec un diagnostic de TSA sont plus sujettes au gain de poids, au diabète de type II et aux effets secondaires associés.

La pratique courante de prescrire des ISRS qui inhibent le métabolisme de nombreux médicaments psychoactifs avec des antipsychotiques aggrave les effets secondaires.  

Une faible dose de loxapine possède des propriétés des antipsychotiques classiques et nouveaux mais elle semble surtout plus neutre en poids, et avec une utilisation prometteuse chez les adolescents et les adultes avec TSA. 

L'amitriptyline semble efficace dans les TSA pour l'irritabilité, l'agressivité impulsive, les problèmes gastro-intestinaux et l'insomnie, chez les enfants, les adolescents et les adultes. 

Expert Opin Pharmacother. 2017 Mar 24. doi: 10.1080/14656566.2017.1308483.

Dopamine antagonists for treatment resistance in autism spectrum disorders: review and focus on BDNF stimulators loxapine and amitriptyline

Hellings JA¹, Arnold LE², Han J³.

Author information

1

a University of Missouri-Kansas City , Kansas City Regional Center of Missouri Department of Mental Health , Kansas City Missouri , USA.

2

b The Ohio State University Nisonger Center , Columbus , Ohio , USA.

3

c University of Tennessee , 454R Le Bonheur Children's Foundation Research Center , Memphis , Tennessee , USA.

Abstract

INTRODUCTION:

Drug development is urgently needed for individuals with autism spectrum disorders (ASD) and psychiatric comorbidity, which often presents as aggression and self-injury. At the same time, most psychiatric medications are drugs that have been repurposed following clinical observations of efficacy for a new treatment purpose. Areas Covered: This review aims to provide an overview of dopamine antagonists, including classical and atypical, as well as unconventional antipsychotics in ASD, since they are a mainstay of treatment for such problems. In the event of only partial treatment response practitioners urgently need other prescribing options. The older antipsychotic loxapine is discussed in terms of preliminary albeit limited evidence for efficacy and safety, as well as possible neurotrophic effects in the brain. Emerging promise of the unconventional weak dopamine blocking/tricyclic antidepressant amitriptyline in ASD is discussed more briefly. Promising BDNF effects of loxapine and amitriptyline are included. The need for any antipsychotic tapering plan to be extremely gradual, unless neuroleptic malignant syndrome is present, is also emphasized. Expert Opinion: While behavioral treatments can improve core symptoms in ASD, pharmacotherapy and specifically dopamine antagonists are often prescribed for serious challenging behaviors including aggression. The classical antipsychotics received some study and are still often used in antipsychotic polypharmacy however individuals with ASD are more susceptible to the neuromotor side effects which may further impair already compromised mobility as well as cause tardive dyskinesia and neuroleptic malignant syndrome. The novel antipsychotics risperidone and aripiprazole have received most study in ASD and are FDA-approved for irritability in children over age 5 years. However individuals with ASD are more prone to weight gain, Type II diabetes and associated side effects, for which most novel antipsychotics carry a black box warning. The common practice of prescribing SSRIs that inhibit metabolism of many psychoactive drugs together with antipsychotics compounds the side effects. Low dose loxapine has properties of classical as well as novel antipsychotics but importantly appears more weight neutral, and with promising use in adolescents and adults with ASD. Amitriptyline appears effective in ASD for irritability, impulsive aggression, gastrointestinal problems, and insomnia, in children, adolescents and adults however our adult data on amitriptyline in ASD is still in preparation for publication. Both loxapine and amitriptyline may have positive BDNF effects. Further studies are warranted of both medications in ASD.

PMID: 28335658 

DOI: 10.1080/14656566.2017.1308483

Dopamine et le récepteur de la dopamine D1 associés à une interaction sociale réduite

Aperçu : G.M.

Un nouveau mécanisme génétique de perte du facteur cellulaire dendritique 1 (Dcf1) dans le système nerveux de la souris induit une carence en interaction sociale, comme dans l'autisme et influence l'interaction sociale via le système dopamine.

 

 

Behav Brain Res. 2017 May 1;324:51-57. doi: 10.1016/j.bbr.2017.01.045. Epub 2017 Feb 13.

Dopamine and dopamine receptor D1 associated with decreased social interaction

Liu Q¹, Shi J¹, Lin R¹, Wen T².

Author information

1

Laboratory of Molecular Neural Biology, School of Life Sciences, Shanghai University, 333 Nanchen Road, Shanghai, 200444, China.

2

Laboratory of Molecular Neural Biology, School of Life Sciences, Shanghai University, 333 Nanchen Road, Shanghai, 200444, China. Electronic address: wtq@shu.edu.cn

Abstract

Deficits in social interaction are hallmarks of neurological and psychiatric disorders. However, its underlying mechanism is still unclear. Here, we show that the loss of dendritic cell factor 1 (Dcf1) in the nervous system of mice induces social interaction deficiency, autism-like behaviour, and influences social interaction via the dopamine system. Dopamine receptor D1 agonist rescues this social cognition phenotype, and improves short-term plasticity. Together, this study presents a new genetic mechanism that affects social interaction and may provide a new way to improve positive social interaction and treat autism spectrum disorders.

Copyright © 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID: 28202411

DOI:10.1016/j.bbr.2017.01.045

Troubles du spectre de l'autisme et toxicomanies: voies communes, molécules communes, troubles distincts?

Traduction: G.M.

Front Neurosci. 2016 Feb 5;10:20. doi: 10.3389/fnins.2016.00020. eCollection 2016.

Autism Spectrum Disorders and Drug Addiction: Common Pathways, Common Molecules, Distinct Disorders?

Rothwell PE¹.

Author information

• ¹Department of Neuroscience, University of Minnesota Minneapolis, MN, USA.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) and drug addiction do not share substantial comorbidity or obvious similarities in etiology or symptomatology. It is thus surprising that a number of recent studies implicate overlapping neural circuits and molecular signaling pathways in both disorders. The purpose of this review is to highlight this emerging intersection and consider implications for understanding the pathophysiology of these seemingly distinct disorders. One area of overlap involves neural circuits and neuromodulatory systems in the striatum and basal ganglia, which play an established role in addiction and reward but are increasingly implicated in clinical and preclinical studies of ASDs. A second area of overlap relates to molecules like Fragile X mental retardation protein (FMRP) and methyl CpG-binding protein-2 (MECP2), which are best known for their contribution to the pathogenesis of syndromic ASDs, but have recently been shown to regulate behavioral and neurobiological responses to addictive drug exposure. These shared pathways and molecules point to common dimensions of behavioral dysfunction, including the repetition of behavioral patterns and aberrant reward processing. The synthesis of knowledge gained through parallel investigations of ASDs and addiction may inspire the design of new therapeutic interventions to correct common elements of striatal dysfunction. 
Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et la toxicomanie ne partagent pas une comorbidité importante ou des similitudes évidentes dans l'étiologie ou la symptomatologie. Il est donc surprenant qu'un certain nombre d'études récentes impliquent des circuits neuronaux et des voies de signalisation moléculaires qui se chevauchent dans les deux troubles. Le but de cette étude est de mettre en évidence cette intersection émergentes et examiner les implications pour la compréhension de la physiopathologie de ces troubles apparemment distincts. Une zone de recouvrement comporte des circuits neuronaux et les systèmes neuromodulateurs dans le striatum et ganglions de la base, qui jouent un rôle établi dans la dépendance et la récompense, mais sont de plus en plus impliqués dans les études cliniques et précliniques de TSA. Une deuxième zone de chevauchement concerne des molécules comme les protéines du retard mental lié à l'X fragile de  (FMRP) et à la  protein-2 de liaison méthyl CpG (MECP2), qui sont les mieux connues pour leur contribution à la pathogenèse des TSA syndromiques, mais il ont été récemment montré comme jouant un rôle dans la régulation des  réponses comportementales et neurobiologiques à l'exposition au drogues addictives. Ces réseaux et molécules partagés soulignent les dimensions communes du dysfonctionnement comportemental, y compris la répétition des comportements et de traitement de récompense aberrants. La synthèse des connaissances acquises grâce à des enquêtes parallèles sur les TSA et la toxicomanie peut inspirer la conception de nouvelles interventions thérapeutiques pour corriger les éléments communs de la dysfonction du striatum.

PMID: 26903789