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08 mai 2017

Analyse intégrative des Interactomes Shank3 spécifiques à la région du cerveau pour comprendre l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale liée aux mutations SHANK3

Aperçu: G.M.
Des études récentes sur la génétique moléculaire ont identifié 100 des gènes de risque pour divers troubles neuropsychatologiques et neuropsychiatriques. À mesure que le nombre de gènes de risque augmente, il devient évident que différentes mutations d'un seul gène peuvent causer différents types de troubles. L'un des meilleurs exemples d'un tel gène est SHANK3, qui code pour une protéine d'échafaudage de base de la post-synapse excitatrice neuronale. Les suppressions, les doublons et les mutations ponctuelles de SHANK3 sont associés aux troubles du spectre de l'autisme, à la déficience  intellectuelle, à la schizophrénie, au trouble bipolaire et au trouble de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité.  
Dans cette étude, les chercheurs ont vérifié si Shank3 pouvait former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à l'hétérogénéité de la pathophysiologie neuronale causée par les mutations SHANK3. Pour tester cela, ils ont généré un cortex préfrontal médian (mPFC) Shank3 in vivo consistant en 211 protéines et comparé cette liste de protéines avec un interaction Shank3 précédemment généré à partir de tissus mélangés d'hippocampe et de striatum (HP + STR). De façon inattendue, ils ont constaté que seulement 47 protéines (environ 20%) étaient fréquentes entre les deux interactions, tandis que 164 et 208 protéines étaient spécifiquement identifiées dans les protocoles mPFC et HP + STR respectivement. Chacun des interactomes Shank3 de mPFC et HP + STR est un réseau fortement interconnecté. En comparant les protéomes riches en région du cerveau, les chercheurs ont constaté que la grande différence entre les interactions entre les protocoles mPFC et HP + STR Shank3 ne pouvait pas être expliquée par des profils différentiels d'expression des protéines dans les régions du cerveau. Il est important de noter que l'analyse de la voie bioinformatique a révélé que les fonctions biologiques représentatives des interactomes avec  mPFC et HP + STR étaient différentes, ce qui suggère que ces interactions peuvent servir de médiateur aux fonctions spécifiques de la région du cerveau de Shank3. Pendant ce temps, la même analyse sur les interactions entre les alternateurs Shank3, y compris les protéines Homer et GKAP / SAPAP, a suggéré qu'elles fonctionnent principalement comme des protéines d'échafaudage de la densité post-synaptique. Enfin, nous avons constaté que les interactions entre les mPFC et HP + STR spécifiques à Shank3 contiennent un nombre significatif de protéines associées à des troubles neuropsychiatriques et neuropsychiatriques.  
Ces résultats suggèrent que Shank3 peut former des complexes de protéines de manière spécifique à une région du cerveau, ce qui pourrait contribuer à la diversité pathophysiologique et phénotypique des troubles liés aux mutations SHANK3.
 

Front Mol Neurosci. 2017 Apr 19;10:110. doi: 10.3389/fnmol.2017.00110. eCollection 2017.

Integrative Analysis of Brain Region-specific Shank3 Interactomes for Understanding the Heterogeneity of Neuronal Pathophysiology Related to SHANK3 Mutations

Lee Y1,2, Kang H3, Lee B1, Zhang Y1,2, Kim Y1, Kim S1,2, Kim WK1,2, Han K1,2.

Author information

1
Department of Neuroscience, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
2
Department of Biomedical Sciences, College of Medicine, Korea UniversitySeoul, South Korea.
3
HPC-enabled Convergence Technology Research Division, Korea Institute of Science and Technology InformationDaejeon, South Korea.

Abstract

Recent molecular genetic studies have identified 100s of risk genes for various neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. As the number of risk genes increases, it is becoming clear that different mutations of a single gene could cause different types of disorders. One of the best examples of such a gene is SHANK3, which encodes a core scaffold protein of the neuronal excitatory post-synapse. Deletions, duplications, and point mutations of SHANK3 are associated with autism spectrum disorders, intellectual disability, schizophrenia, bipolar disorder, and attention deficit hyperactivity disorder. Nevertheless, how the different mutations of SHANK3 can lead to such phenotypic diversity remains largely unknown. In this study, we investigated whether Shank3 could form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the heterogeneity of neuronal pathophysiology caused by SHANK3 mutations. To test this, we generated a medial prefrontal cortex (mPFC) Shank3 in vivo interactome consisting of 211 proteins, and compared this protein list with a Shank3 interactome previously generated from mixed hippocampal and striatal (HP+STR) tissues. Unexpectedly, we found that only 47 proteins (about 20%) were common between the two interactomes, while 164 and 208 proteins were specifically identified in the mPFC and HP+STR interactomes, respectively. Each of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes represents a highly interconnected network. Upon comparing the brain region-enriched proteomes, we found that the large difference between the mPFC and HP+STR Shank3 interactomes could not be explained by differential protein expression profiles among the brain regions. Importantly, bioinformatic pathway analysis revealed that the representative biological functions of the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes were different, suggesting that these interactors could mediate the brain region-specific functions of Shank3. Meanwhile, the same analysis on the common Shank3 interactors, including Homer and GKAP/SAPAP proteins, suggested that they could mainly function as scaffolding proteins at the post-synaptic density. Lastly, we found that the mPFC- and HP+STR-specific Shank3 interactomes contained a significant number of proteins associated with neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. These results suggest that Shank3 can form protein complexes in a brain region-specific manner, which might contribute to the pathophysiological and phenotypic diversity of disorders related to SHANK3 mutations.
PMID: 28469556
PMCID: PMC5395616
DOI: 10.3389/fnmol.2017.00110

04 avril 2017

L'appauvrissement ciblé de l'interneuron dans le striatum dorsal produit des anomalies comportementales autistiques chez les souris mâles mais pas femelles.

Aperçu: G.M.
La pathologie interneuronaire est impliquée dans de nombreux troubles neuropsychiatriques.
Les interneurons du striatum, y compris les interneurones à forte amplification exprimant la parvalbumine (FSI) et les grands interneurones cholinergiques (CIN), sont affectés chez les patients atteints de TS (Syndrome de la Tourette) et dans des modèles précliniques de TSA et TS.
Pour tester l'importance causale de ces anomalies neuronales, elles ont été récapitulés in vivo chez des souris normales en utilisant une combinaison de stratégie viral transgénique pour l'ablation ciblée par la toxine.
L'épuisement de 50% des FSI et des CIN dans le striatum dorsal de souris mâles produit une stéréotypie spontanée et des déficits marqués dans l'interaction sociale. D'une manière frappante, ces effets de comportement ne sont pas observés chez les souris femelles.

Biol Psychiatry. 2017 Feb 10. pii: S0006-3223(17)30095-1. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.01.020.

Targeted Interneuron Depletion in the Dorsal Striatum Produces Autism-like Behavioral Abnormalities in Male but Not Female Mice

Author information

1
Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut.
2
Department of Morphological Neural Science, Graduate School of Medicine, Kumamoto University, Honjo, Kumamoto, Japan.
3
Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut.
4
Department of Psychiatry, Yale University, New Haven, Connecticut; Department of Psychology, Yale University, New Haven, Connecticut; Child Study Center, Yale University, New Haven, Connecticut; Interdepartmental Neuroscience Program, Yale University, New Haven, Connecticut. Electronic address: christopher.pittenger@yale.edu

Abstract

BACKGROUND:

Interneuronal pathology is implicated in many neuropsychiatric disorders, including autism spectrum disorder (ASD) and Tourette syndrome (TS). Interneurons of the striatum, including the parvalbumin-expressing fast-spiking interneurons (FSIs) and the large cholinergic interneurons (CINs), are affected in patients with TS and in preclinical models of both ASD and TS.

METHODS:

To test the causal importance of these neuronal abnormalities, we recapitulated them in vivo in developmentally normal mice using a combination transgenic-viral strategy for targeted toxin-mediated ablation.

RESULTS:

We found that conjoint ~50% depletion of FSIs and CINs in the dorsal striatum of male mice produces spontaneous stereotypy and marked deficits in social interaction. Strikingly, these behavioral effects are not seen in female mice; because ASD and TS have a marked male predominance, this observation reinforces the potential relevance of the finding to human disease. Neither of these effects is seen when only one or the other interneuronal population is depleted; ablation of both is required. Depletion of FSIs, but not of CINs, also produces anxiety-like behavior, as has been described previously. Behavioral pathology in male mice after conjoint FSI and CIN depletion is accompanied by increases in activity-dependent signaling in the dorsal striatum; these alterations were not observed after disruption of only one interneuron type or in doubly depleted female mice.

CONCLUSIONS:

These data indicate that disruption of CIN and FSI interneurons in the dorsal striatum is sufficient to produce network and behavioral changes of potential relevance to ASD, in a sexually dimorphic manner.

KEYWORDS:

Anxiety; Autism spectrum disorder; Interneuron; Social preference; Stereotypy; Striatum

PMID: 28347488
DOI: 10.1016/j.biopsych.2017.01.020

20 octobre 2013

Changes in the Development of Striatum Are Involved in Repetitive Behavior in Autism

Traduction partielle: G.M.

Biol Psychiatry. 2013 Sep 30. pii: S0006-3223(13)00766-X. doi: 10.1016/j.biopsych.2013.08.013.

Des changements dans le développement du Striatum sont impliqués dans le comportement répétitif dans l'autisme

Source

NICHE Lab, Department of Psychiatry, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, The Netherlands. Electronic address: m.langen@umcutrecht.nl.

Abstract

BACKGROUND:

Repetitive behavior is a core feature of autism and has been linked to differences in striatum. In addition, the brain changes associated with autism appear to vary with age. However, most studies investigating striatal differences in autism are cross-sectional, limiting inferences on development. In this study, we set out to 1) investigate striatal development in autism, using a longitudinal design; and 2) examine the relationship between striatal development and repetitive behavior.

METHODS:

We acquired longitudinal structural magnetic resonance imaging scans from 86 individuals (49 children with autism, 37 matched control subjects). Each individual was scanned twice, with a mean scan interval time of 2.4 years. Mean age was 9.9 years at time 1 and 12.3 years at time 2. Striatal structures were traced manually with high reliability. Multivariate analyses of variance were used to investigate differences in brain development between diagnostic groups. To examine the relationship with behavior, correlations between changes in brain volumes and clinical measures were calculated.

RESULTS:

Nos résultats ont montré une augmentation du taux de croissance des structures du striatum pour les personnes avec de l'autisme par rapport aux sujets témoins.  
L'effet était spécifique au noyau caudé, où le taux de croissance a doublé.  
Deuxièmement, la croissance rapide du striatum a été corrélée avec un comportement répétitif plus sévère (insistance sur la similitude) à l'âge préscolaire.

CONCLUSIONS:

Cette étude longitudinale du développement du cerveau dans l'autisme confirme l'implication du striatum dans les comportements répétitifs.  
En outre, il souligne l'importance du développement du cerveau dans l'autisme, et que la gravité d'un comportement répétitif est liée à la croissance du striatum, plutôt que le volume en soi.

PMID: 24090791

04 juillet 2011

Fronto-striatal circuitry and inhibitory control in autism: Findings from diffusion tensor imaging tractography.

Traduction : G.M.

Circuits fronto-striatal et contrôle de l'inhibition dans l'autisme: résultats de l'imagerie par tenseur de diffusion.
Langen M, Leemans A, P Johnston, Ecker C, Daly E, Murphy CM, Dell'Acqua F, S Durston, l'AIMS Consortium, Murphy DG.

Source
Département de médecine légale et des sciences neurologiques du développement, Institut de Psychiatrie du King 's College London, Royaume-Uni; neuroimagerie (niche) Lab, département de pédopsychiatrie, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Pays-Bas.

(Note de traduction : Les circuits de frontostriatal sont des voies nerveuses qui relient des régions du lobe frontal avec les ganglions de la base qui interviennent dans la motricité, la cognition et les programmes comportementaux au sein du cerveau. Ils reçoivent des données de groupes de cellules dopaminergiques, sérotoninergiques, noradrénergiques et cholinergiques qui modulent le traitement de l'information.)

Introduction :
Les comportements répétitifs et les déficits du contrôle inhibiteur sont des caractéristiques essentielles de l'autisme, et il a été suggéré qu'elles résultent de différences dans l'anatomie du striatum, et / ou de la «connectivité» des régions sous-corticales au cortex frontal. Il y a peu d'études, cependant, qui ont mesuré l'organisation micro-structurelle des faisceaux de matière blanche reliant le striatum et le cortex frontal.

Objectifs :
Etudier les différences de volume apparent de striatum et l'organisation micro-structurelle de la matière blanche dans la zone fronto-striatale chez les personnes atteintes d'autisme ; et leur association avec un comportement répétitif et le contrôle inhibiteur.

Méthodes:
Nous avons comparé le volume en vrac du striatum (noyau caudé, putamen et noyau accumbens) et l'organisation de la matière blanche étendue du fronto-striatal en utilisant (respectivement) l'imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs) et des voies spécifiques Diffusion Tensor Imaging (DTI) des mesures chez 21 adultes avec autisme et 22 témoins sans autisme. Nous avons également évalué la performance sur une tâche d'inhibition cognitive (go / nogo).

Résultats :
Le volume en vrac des structures striatales ne différaient pas entre les groupes. Cependant, les adultes atteints d'autisme avaient un volume total de matière blanche significativement plus faible , une plus faible anisotropie (note de traduction : les propriétés d'un corps qui varient suivant la direction) fractionnelle des faisceaux de matière blanche reliant le putamen et les aires corticales frontales, une diffusivité moyenne des faisceaux de matière blanche reliant accumbens au cortex frontal et de moins bonnes performances sur la tâche go / nogo . Aussi, la performance sur la tâche go / nogo était significativement liée à la variation anatomique lorsque les deux groupes ont été combinées, mais pas seulement au sein du groupe de personnes avec autisme.

Conclusions :
Ces données suggèrent que l'autisme peut être associé à des différences dans l'anatomie des faisceaux du fronto-striatal dans la matière blanche.