Aperçu: G.M.
La famille de protéines PAK fonctionne comme des effecteurs clés des GTPases de la famille RHO dans les cellules de mammifères pour réguler de nombreuses voies, y compris Ras / Raf / MEK / ERK et Wnt / β-caténine, entre autres.
Nous rapportons ici le cas d'une personne présentant un nouveau trouble autosomique dominant caractérisé par un autisme régressif sévère, une déficience intellectuelle et de l'épilepsie.
Le séquençage de la candidate et de ses parents dans l’exome a révélé une variante de novo du gène PAK1 ([NM_001128620] c.362C> T / p.Pro121Leu).
Des études sur des cellules de patients ont montré un effet net sur la fonction de la protéine PAK1, notamment une phosphorylation modifiée des cibles (JNK et ERK), une diminution de l'abondance de la β-caténine et une expression modifiée concomitante en aval de ces régulateurs clés.
Nos résultats ajoutent PAK1 à la liste des protéines et kinases PAK qui, lorsqu'elles sont mutées, provoquent des maladies génétiques rares.
Clin Genet. 2019 Aug 7. doi: 10.1111/cge.13618.
p21 protein-activated kinase 1 (PAK1) is associated with severe regressive autism, and epilepsy
Kernohan KD1, McBride A2, Hartley T2, Rojas SK2; Care4Rare Canada Consortium2, Dyment DA2,3, Boycott KM2,3, Dyack S4.
Author information
- 1
- Newborn Screening Ontario, Children's Hospital of Eastern Ontario Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
- 2
- Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
- 3
- Department of Genetics, Children's Hospital of Eastern Ontario, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.
- 4
- Department of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K 6R8.
Abstract
The
PAK family of proteins function as key effectors of RHO family GTPases
in mammalian cells to regulate many pathways including Ras/Raf/MEK/ERK
and Wnt/β-catenin, amongst others. Here we report an individual with a
novel autosomal dominant disorder characterized by severe regressive autism,
intellectual disability, and epilepsy. Exome sequencing of the proband
and her parents revealed a de novo variant in the PAK1 gene
([NM_001128620] c.362C > T/p.Pro121Leu). Studies in patient cells
demonstrated a clear effect on PAK1 protein function, including altered
phosphorylation of targets (JNK and ERK), decreased abundance of
β-catenin, and concomitant altered expression downstream of these key
regulators. Our findings add PAK1 to the list of PAK proteins and
kinases which when mutated cause rare genetic diseases. This article is
protected by copyright. All rights reserved.
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- PMID:31392718
- DOI:10.1111/cge.13618
