Enquêtes protéomiques sur le cerveau autistique identifient des processus pathogénétiques connus et nouveaux

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont un ensemble de conditions neurodéveloppementales hétérogènes définies par des déficiences de la communication sociale et des comportements, intérêts ou activités limités et répétitifs. Seule une minorité de cas de TSA ont une étiologie définitive et la pathogénie de la plupart des TSA est mal comprise. 

Nous avons émis l'hypothèse qu'une analyse globale des protéomes des cerveaux de personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA) par rapport au cerveau de contrôle, qui n'avait pas encore été réalisée, fournirait des données importantes pour mieux comprendre la neurobiologie sous-jacente de l'autisme. 

Dans cette étude, nous avons caractérisé les protéomes de deux régions du cerveau, la région de Brodmann 19 (BA19) et le cervelet inférieur inférieur (CII), à partir de cas de TSA idiopathiques soigneusement sélectionnés et de contrôles appariés utilisant la spectrométrie de masse HPLC-tandem sans marqueur. 

Les données ont révélé des différences marquées entre les protéomes du TSA et du cerveau contrôle pour les deux régions du cerveau. Contrairement aux analyses transcriptomiques antérieures utilisant les cortex frontal et temporal, notre analyse protéomique n’a toutefois pas permis de prendre en charge les différences d’expression des gènes régionaux atténuant les TSA. Les analyses bioinformatiques des protéines différentiellement exprimées entre les cas et les témoins ont mis en évidence des voies canoniques impliquant la signalisation des récepteurs du glutamate et la détoxification induite par le glutathion dans les cellules BA19 et CB; d'autres voies telles que la signalisation cellulaire de Sertoli et l'oxydation des acides gras ont été spécifiquement enrichies en BA19 ou CB, respectivement. 

L'analyse de réseau des deux régions du cerveau TSA a révélé une régulation positive de plusieurs protéines membranaires pré-et post-synaptiques, notamment des canaux ioniques glutamatergiques et des protéines associées, une régulation positive des protéines impliquées dans la signalisation du calcium intracellulaire et une régulation négative des protéines de neurofilament , avec DLG4 et MAPT comme protéines centrales majeures dans les réseaux d’interaction des protéines BA19 et CB, respectivement. L’analyse des régulateurs en amont suggère que les protéines associées à la neurodégénérescence dirigent l’expression différentielle des protéines pour les TSA chez BA19 et CB. 

Globalement, les données protéomiques fournissent un support pour les voies dysrégulées partagées et les régulateurs en amont de deux régions cérébrales du cerveau des personnes avec un dTSA , suggérant une pathophysiologie commune des TSA ayant une expression régionale distincte.

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Sci Rep. 2019 Sep 11;9(1):13118. doi: 10.1038/s41598-019-49533-y.

Proteomic Investigations of Autism Brain Identify Known and Novel Pathogenetic Processes

Abraham JR¹, Szoko N¹, Barnard J², Rubin RA³, Schlatzer D⁴, Lundberg K⁴, Li X⁴, Natowicz MR^5,6.

Author information

1

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44195, USA.

2

Department of Quantitative Health Sciences, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44195, USA.

3

Department of Mathematics, Whittier College, Whittier, CA, 90602, USA.

4

Center for Proteomics, Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44106, USA.

5

Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University, Cleveland, OH, 44195, USA. natowim@ccf.org.

6

Pathology and Laboratory Medicine, Genomic Medicine, Neurological and Pediatrics Institutes, Cleveland Clinic, Cleveland, OH, 44195, USA. natowim@ccf.org.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a set of heterogeneous neurodevelopmental conditions defined by impairments in social communication and restricted, repetitive behaviors, interests or activities. Only a minority of ASD cases are determined to have a definitive etiology and the pathogenesis of most ASD is poorly understood. We hypothesized that a global analysis of the proteomes of human ASD vs. control brain, heretofore not done, would provide important data with which to better understand the underlying neurobiology of autism. In this study, we characterized the proteomes of two brain regions, Brodmann area 19 (BA19) and posterior inferior cerebellum (CB), from carefully selected idiopathic ASD cases and matched controls using label-free HPLC-tandem mass spectrometry. The data revealed marked differences between ASD and control brain proteomes for both brain regions. Unlike earlier transcriptomic analyses using frontal and temporal cortex, however, our proteomic analysis did not support ASD attenuating regional gene expression differences. Bioinformatic analyses of the differentially expressed proteins between cases and controls highlighted canonical pathways involving glutamate receptor signaling and glutathione-mediated detoxification in both BA19 and CB; other pathways such as Sertoli cell signaling and fatty acid oxidation were specifically enriched in BA19 or CB, respectively. Network analysis of both regions of ASD brain showed up-regulation of multiple pre- and post-synaptic membrane or scaffolding proteins including glutamatergic ion channels and related proteins, up-regulation of proteins involved in intracellular calcium signaling, and down-regulation of neurofilament proteins, with DLG4 and MAPT as major hub proteins in BA19 and CB protein interaction networks, respectively. Upstream regulator analysis suggests neurodegeneration-associated proteins drive the differential protein expression for ASD in both BA19 and CB. Overall, the proteomic data provide support for shared dysregulated pathways and upstream regulators for two brain regions in human ASD brain, suggesting a common ASD pathophysiology that has distinctive regional expression.

PMID: 31511657

DOI: 10.1038/s41598-019-49533-y

Les déficits psychosociaux à travers les spectres schématique et autistique sont modulés de manière interactive par neurotransmission excitatrice et inhibitrice

Aperçu: G.M.

La recherche continue sur l'homme et les animaux a renforcé les preuves des processus neuronaux aberrants inhibiteurs excitateurs sous-jacents de la psychopathologie des troubles du spectre de la schizophrénie, en particulier du fonctionnement psychosocial, dans les populations cliniques et non cliniques. Nous avons étudié la mesure dans laquelle les caractéristiques autistiques et les dimensions schizotypiques étaient modulées par la relation internationale entre les concentrations de glutamate excitateur et de neurotransmetteur GABA inhibiteur dans la zone de traitement social du cortex temporal supérieur au moyen de la spectroscopie à résonance magnétique proton. 

Au total, 38 participants non cliniques (20 femmes; tranche d'âge = 18-35 ans, moyenne (écart type) = 23,22 (5,52) ont rempli le questionnaire du quotient du spectre autistique et de la personnalité schizotypique et ont subi une spectroscopie à résonance magnétique du proton pour quantifier le glutamate et les concentrations de GABA dans les cortex temporaux supérieurs droit et gauche. 

Les analyses de régression ont révélé que le glutamate et le GABA modulaient de manière interactive les compétences sociales autistiques et les caractéristiques interpersonnelles schizotypiques (pcorr <0,05), de sorte que les personnes présentant un glutamate de cortex temporal supérieur droit mais de faibles concentrations de GABA présentaient des compétences sociales et interpersonnelles plus faibles. 

Ces résultats démontrent un déséquilibre excitation-inhibition spécifique aux caractéristiques psychosociales des spectres de l’autisme et de la schizophrénie.

Autism. 2019 Jul 24:1362361319866030. doi: 10.1177/1362361319866030.

Psychosocial deficits across autism and schizotypal spectra are interactively modulated by excitatory and inhibitory neurotransmission

Ford TC^1,2, Crewther DP², Abu-Akel A².

Author information

1

1 Deakin University, Australia.

2

2 Swinburne University of Technology, Australia.

Abstract

Continued human and animal research has strengthened evidence for aberrant excitatory-inhibitory neural processes underlying autism and schizophrenia spectrum disorder psychopathology, particularly psychosocial functioning, in clinical and nonclinical populations. We investigated the extent to which autistic traits and schizotypal dimensions were modulated by the interactive relationship between excitatory glutamate and inhibitory GABA neurotransmitter concentrations in the social processing area of the superior temporal cortex using proton magnetic resonance spectroscopy. In total, 38 non-clinical participants (20 females; age range = 18-35 years, mean (standard deviation) = 23.22 (5.52)) completed the autism spectrum quotient and schizotypal personality questionnaire, and underwent proton magnetic resonance spectroscopy to quantify glutamate and GABA concentrations in the right and left superior temporal cortex. Regression analyses revealed that glutamate and GABA interactively modulated autistic social skills and schizotypal interpersonal features (p_corr < 0.05), such that those with high right superior temporal cortex glutamate but low GABA concentrations exhibited poorer social and interpersonal skills. These findings evidence an excitation-inhibition imbalance that is specific to psychosocial features across the autism and schizophrenia spectra.

PMID:31339349

DOI:10.1177/1362361319866030

L'excitotoxicité du glutamate induite par l'acide propionique administré par voie orale, un acide gras à chaîne courte peut être améliorée par le pollen d'abeille

Aperçu: G.M.

Les modèles de rongeurs peuvent guider les recherches visant à identifier soit des neuro-toxiques environnementaux, soit des médicaments ayant des effets neuro-thérapeutiques.Ce travail vise à étudier les effets thérapeutiques du pollen d'abeille sur l'excitotoxicité du glutamate cérébral et le l'altération du circuit glutamine-glutamate-gamma amy-butyrique (GABA) induit par l'acide propionique (PPA), un acide gras à chaîne courte, chez les petits de rat. 

Les résultats ont montré que le PPA a provoqué de multiples signes d'excitotoxicité, mesurés par l'élévation du glutamate et du ratio glutamate / glutamine et la diminution de GABA, de la glutamine et du ratio GABA / glutamate. Le pollen d'abeille a été efficace pour contrer les effets neurotoxiques de la PPA dans une certaine mesure.En conclusion, le pollen d'abeille démontre des effets d'amélioration sur l'excitotoxicité du glutamate et sur l'altération du circuit glutamine-glutamate-GABA comme deux mécanismes étiologiques dans la neurotoxicité induite par le PPA.

Lipids Health Dis. 2017 May 22;16(1):96. doi: 10.1186/s12944-017-0485-7.

Glutamate excitotoxicity induced by orally administered propionic acid, a short chain fatty acid can be ameliorated by bee pollen

El-Ansary A^1,2,3,4, Al-Salem HS⁵, Asma A⁶, Al-Dbass A⁷.

Author information

1

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

2

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

3

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

4

Medicinal Chemistry Department, National Research Centre, Dokki, Cairo, Egypt. afafkelansary@gmail.com.

5

Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

6

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

7

Department of Biochemistry, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

Abstract

BACKGROUND:

Rodent models may guide investigations towards identifying either environmental neuro-toxicants or drugs with neuro-therapeutic effects. This work aims to study the therapeutic effects of bee pollen on brain glutamate excitotoxicity and the impaired glutamine-glutamate- gamma amino butyric acid (GABA) circuit induced by propionic acid (PPA), a short chain fatty acid, in rat pups.

METHODS:

Twenty-four young male Western Albino rats 3-4 weeks of age, and 45-60 g body weight were enrolled in the present study. They were grouped into four equal groups: Group 1, the control received phosphate buffered saline at the same time of PPA adminstration; Group 2, received 750 mg/kg body weight divided into 3 equal daily doses and served as acute neurotoxic dose of PPA; Group 3, received 750 mg/kg body weight divided in 10 equal doses of 75 mg/kg body weight/day, and served as the sub-acute group; and Group 4, the therapeutic group, was treated with bee pollen (50 mg/kg body weight) for 30 days after acute PPA intoxication. GABA, glutamate and glutamine were measured in the brain homogenates of the four groups.

RESULTS:

The results showed that PPA caused multiple signs of excitotoxicity, as measured by the elevation of glutamate and the glutamate/glutamine ratio and the decrease of GABA, glutamine and the GABA/glutamate ratio. Bee pollen was effective in counteracting the neurotoxic effects of PPA to a certain extent.

CONCLUSION:

In conclusion, bee pollen demonstrates ameliorating effects on glutamate excitotoxicity and the impaired glutamine-glutamate-GABA circuit as two etiological mechanisms in PPA-induced neurotoxicity.

PMID: 28532421

DOI: 10.1186/s12944-017-0485-7

Bases neurobiologiques de la comorbidité de l'autisme et de l'épilepsie: un accent sur le déséquilibre excitation / inhibition

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et l'épilepsie sont des maladies neurologiques courantes de l'enfance, avec une incidence estimée d'environ 0,5 à 1% de la population mondiale. Plusieurs études génétiques, de neuroimagerie  et neuropathologiques ont montré clairement que les TSA et l'épilepsie ont des origines développementales et un degré important d'héritabilité. Plus important encore, les TSA et l'épilepsie coexistent souvent chez la même personne, ce qui suggère une base neurodéveloppementale commune pour ces troubles.  

Les études d'association à l'échelle du génome ont récemment permis d'identifier un nombre important de gènes impliqués dans les TSA et l'épilepsie, dont certains sont mutés dans les syndromes présentant des caractéristiques cliniques du TSA et de l'épilepsie.  

Au niveau cellulaire, les études précliniques et cliniques indiquent que les différentes causes génétiques de la TSA et de l'épilepsie peuvent converger vers une perturbation de l'équilibre excitation / inhibition (E / I), en raison du dysfonctionnement des circuits excitateurs et inhibiteurs dans différentes régions du cerveau .  

Les dysfonctionnements métaboliques et immunitaires, ainsi que les causes environnementales, contribuent également à la pathogenèse des TSA.  

Ainsi, un déséquilibre E / I résultant de déficits neurodéveloppementaux d'origines multiples pourrait représenter un mécanisme pathogène commun pour les deux troubles.

Eur J Neurosci. 2017 Apr 27. doi: 10.1111/ejn.13595.

Neurobiological bases of autism-epilepsy comorbidity: a focus on excitation/inhibition imbalance

Bozzi Y^1,2, Provenzano G³, Casarosa S^2,4.

Author information

1

Neurodevelopmental Disorders Research Group, Centre for Mind/Brain Sciences, University of Trento, Italy.

2

CNR Neuroscience Institute, Pisa, Italy.

3

Laboratory of Molecular Neuropathology, Centre for Integrative Biology, University of Trento, Italy.

4

Laboratory of Neural Development and Regeneration, Centre for Integrative Biology, University of Trento, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) and epilepsy are common neurological diseases of childhood, with an estimated incidence of approximately 0.5 - 1% of the worldwide population. Several genetic, neuroimaging and neuropathological studies clearly showed that both ASD and epilepsy have developmental origins and a substantial degree of heritability. Most importantly, ASD and epilepsy frequently coexist in the same individual, suggesting a common neurodevelopmental basis for these disorders. Genome-wide association studies recently allowed for the identification of a substantial number of genes involved in ASD and epilepsy, some of which are mutated in syndromes presenting both ASD and epilepsy clinical features. At the cellular level, both pre-clinical and clinical studies indicate that the different genetic causes of ASD and epilepsy may converge to perturb the excitation/inhibition (E/I) balance, due to the dysfunction of excitatory and inhibitory circuits in various brain regions. Metabolic and immune dysfunctions, as well as environmental causes also contribute to ASD pathogenesis. Thus, an E/I imbalance resulting from neurodevelopmental deficits of multiple origins might represent a common pathogenic mechanism for both diseases. Here, we will review the most significant studies supporting these hypotheses. A deeper understanding of the molecular and cellular determinants of autism-epilepsy comorbidity will pave the way to the development of novel therapeutic strategies. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 28452083

DOI: 10.1111/ejn.13595

Une étude spectroscopique de résonance magnétique du proton dans le trouble du spectre de l'autisme utilisant un système d'imagerie par résonance magnétique clinique 3-Tesla (IRM): le cortex cingulaire antérieur gauche et le cervelet

Aperçu: G.M.

La pathophysiologie du trouble du spectre de l'autisme (TSA) n'est pas entièrement comprise. Cette étude a utilisé la spectroscopie de résonance magnétique proton pour étudier les rapports de concentration des métabolites dans le cortex cingulaire antérieur et le cervelet gauche dans le TSA.

Les sujets avec un diagnostic de TSA ont des altérations hypoGABAergiques dans le cortex cingulaire antérieur et des hyperglutamatères / hypoGABAergiques dans le cervelet gauche. 

J Child Neurol. 2017 Jan 1:883073817702981. doi: 10.1177/0883073817702981.

A Proton Magnetic Resonance Spectroscopic Study in Autism Spectrum Disorder Using a 3-Tesla Clinical Magnetic Resonance Imaging (MRI) System: The Anterior Cingulate Cortex and the Left Cerebellum

Ito H^1,2, Mori K³, Harada M⁴, Hisaoka S⁴, Toda Y², Mori T², Goji A², Abe Y², Miyazaki M², Kagami S².

Author information

1

1 Department of Special Needs Education, Graduate School of Education, Naruto University of Education, Tokushima, Japan.

2

2 Department of Pediatrics, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, Tokushima, Japan.

3

3 Department of Child Health & Nursing, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, Tokushima, Japan.

4

4 Department of Radiology, Institute of Biomedical Sciences, Tokushima University Graduate School, Tokushima, Japan.

Abstract

The pathophysiology of autism spectrum disorder (ASD) is not fully understood. We used proton magnetic resonance spectroscopy to investigate metabolite concentration ratios in the anterior cingulate cortex and left cerebellum in ASD. In the ACC and left cerebellum studies, the ASD group and intelligence quotient- and age-matched control group consisted of 112 and 114 subjects and 65 and 45 subjects, respectively. In the ASD group, γ-aminobutyric acid (GABA)+/ creatine/phosphocreatine (Cr) was significantly decreased in the anterior cingulate cortex, and glutamate (Glu)/Cr was significantly increased and GABA+/Cr was significantly decreased in the left cerebellum compared to those in the control group. In addition, both groups showed negative correlations between Glu/Cr and GABA+/Cr in the left cerebellum, and positive correlations between GABA+/Cr in the anterior cingulate cortex and left cerebellum. ASD subjects have hypoGABAergic alterations in the anterior cingulate cortex and hyperglutamatergic/hypoGABAergic alterations in the left cerebellum.

PMID: 28420309

DOI: 10.1177/0883073817702981

L'analyse des ensembles génétiques montre l'association entre les cibles FMRP et le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Malgré sa haute héritabilité et les progrès substantiels réalisés dans l'élucidation des associations génétiques, les mécanismes biologiques du TSA sont largement inconnus. L'objectif de la recherche est d'étudier la contribution de la variation génétique commune aux voies biologiques fonctionnellement impliquées dans les TSA.

La sélection des ensembles de gènes a été basée sur des associations de troubles psychiatriques précédemment rapportées et a permis de tester des ensembles synaptiques et gliales spécifiques, un ensemble de gènes de la voie glutamate, des ensembles de gènes mitochondriaux et des ensembles de gènes constitués de protéines fragiles , de protéines de retardement X (FMRP) .  

Au total, 32 ensembles de gènes ont été testés. 

Les résultats indiquent l'implication des transcriptions ciblées par FMRP dans les TSA dans les variations génétiques communes. Cette nouvelle découverte est conforme à la littérature, car le FMRP a été lié au syndrome du X fragile, au développement des troubles musculo-squelettiques et au développement cognitif dans des études de séquençage intégral et de variantes numériques. Cet ensemble de gènes a également été lié à la schizophrénie, ce qui suggère que les transcrits ciblés par le FMRP pourraient être impliqués dans un mécanisme général avec une étiologie génétique partagée entre les troubles psychiatriques.  

Eur J Hum Genet. 2017 Apr 19. doi: 10.1038/ejhg.2017.55.

Gene-set analysis shows association between FMRP targets and autism spectrum disorder

Jansen A^1,2, Dieleman GC², Smit AB³, Verhage M⁴, Verhulst FC², Polderman TJC¹, Posthuma D^1,2,4.

Author information

1

Department of Complex Trait Genetics, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Amsterdam Neuroscience, VU University, Amsterdam, The Netherlands.

2

Department of Child and Adolescent Psychiatry and Psychology, Erasmus University Medical Center-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, The Netherlands.

3

Department of Molecular and Cellular Neurobiology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Amsterdam Neuroscience, VU University, Amsterdam, The Netherlands.

4

Department of Clinical Genetics, VU University Medical Center, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous group of disorders characterized by problems with social interaction, communication, and repetitive and restricted behavior. Despite its high heritability and the substantial progress made in elucidating genetic associations, the corresponding biological mechanisms are largely unknown. Our objective is to investigate the contribution of common genetic variation to biological pathways functionally involved in ASD. We conducted gene-set analyses to identify ASD-associated functional biological pathways using the statistical tools MAGMA and INRICH. Gene-set selection was based on previously reported associations with psychiatric disorders and resulted in testing of specific synaptic and glial sets, a glutamate pathway gene-set, mitochondrial gene-sets and gene-sets consisting of fragile X mental retardation protein (FMRP) targets. In total 32 gene-sets were tested. We used Psychiatric Genomics Consortium genome-wide association studies summary statistics of ASD. The study is based on the largest ASD sample to date (N=5305). We found one significantly associated gene-set consisting of FMRP-targeting transcripts (MAGMA: p corr.=0.014, INRICH: p corr.=0.031; all competitive P-values). The results indicate the involvement of FMRP-targeted transcripts in ASD in common genetic variation. This novel finding is in line with the literature as FMRP has been linked to fragile X syndrome, ASD and cognitive development in whole-exome sequencing and copy number variant studies. This gene-set has also been linked to Schizophrenia suggesting that FMRP-targeted transcripts might be involved in a general mechanism with shared genetic etiology between psychiatric disorders.European Journal of Human Genetics advance online publication, 19 April 2017; doi:10.1038/ejhg.2017.55.

PMID: 28422133

DOI: 10.1038/ejhg.2017.55

La dysfonction striatopallide sous-tend un comportement répétitif dans un modèle d'autisme de Shank3 défectueux

Aperçu: G.M.

La protéine SH3 d'échafaudage postsynaptique SH3 et les domaines multiples de répression ankyrine 3 (SHANK3) sont essentiels au développement et à la fonction des synapses glutamatériques. La perturbation du gène codant pour SHANK3 a été fortement impliquée comme une cause monogénique de l'autisme, et les souris mutantes Shank3 montrent des gestes répétitifs et des déficits d'interaction sociale.  

Les résultats de l'étude démontrent directement l'existence de changements distincts entre 2 voies striatales dans un modèle d'autisme de la souris et indiquent que la perturbation indirecte de la bande striatale pourrait jouer un rôle de causalité dans le comportement répétitif des souris Shank3B mutantes.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 87997. doi: 10.1172/JCI87997.

Striatopallidal dysfunction underlies repetitive behavior in Shank3-deficient model of autism

Wang W, Li C, Chen Q, van der Goes MS, Hawrot J, Yao AY, Gao X, Lu C, Zang Y, Zhang Q, Lyman K, Wang D, Guo B, Wu S, Gerfen CR, Fu Z, Feng G.

Abstract

The postsynaptic scaffolding protein SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3) is critical for the development and function of glutamatergic synapses. Disruption of the SHANK3-encoding gene has been strongly implicated as a monogenic cause of autism, and Shank3 mutant mice show repetitive grooming and social interaction deficits. Although basal ganglia dysfunction has been proposed to underlie repetitive behaviors, few studies have provided direct evidence to support this notion and the exact cellular mechanisms remain largely unknown. Here, we utilized the Shank3B mutant mouse model of autism to investigate how Shank3 mutation may differentially affect striatonigral (direct pathway) and striatopallidal (indirect pathway) medium spiny neurons (MSNs) and its relevance to repetitive grooming behavior in Shank3B mutant mice. We found that Shank3 deletion preferentially affects synapses onto striatopallidal MSNs. Striatopallidal MSNs showed profound defects, including alterations in synaptic transmission, synaptic plasticity, and spine density. Importantly, the repetitive grooming behavior was rescued by selectively enhancing the striatopallidal MSN activity via a Gq-coupled human M3 muscarinic receptor (hM3Dq), a type of designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADD). Our findings directly demonstrate the existence of distinct changes between 2 striatal pathways in a mouse model of autism and indicate that the indirect striatal pathway disruption might play a causative role in repetitive behavior of Shank3B mutant mice.

PMID: 28414301

DOI: 10.1172/JCI87997

*Le métabolisme des neurotransmetteurs modifié chez les adolescents "avec autisme" "de haut niveau"

Traduction: G.M.

Psychiatry Res. 2016 Sep 20;256:44-49. doi: 10.1016/j.pscychresns.2016.09.007.

Altered neurotransmitter metabolism in adolescents with high-functioning autism

Drenthen GS¹, Barendse EM², Aldenkamp AP³, van Veenendaal TM⁴, Puts NA⁵, Edden RA⁵, Zinger S⁶, Thoonen G⁷, Hendriks MP⁸, Kessels RP⁹, Jansen JF¹⁰.

Author information

• ¹Department of Electrical Engineering, Eindhoven University of Technology, Eindhoven, The Netherlands; School for Mental Health and Neuroscience, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Radiology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands.
• ²Department of Neurology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Behavioral Sciences, Epilepsy Center Kempenhaeghe, Heeze, The Netherlands; Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands.
• ³Department of Electrical Engineering, Eindhoven University of Technology, Eindhoven, The Netherlands; Department of Neurology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; School for Mental Health and Neuroscience, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Behavioral Sciences, Epilepsy Center Kempenhaeghe, Heeze, The Netherlands.
• ⁴School for Mental Health and Neuroscience, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Radiology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Behavioral Sciences, Epilepsy Center Kempenhaeghe, Heeze, The Netherlands.
• ⁵Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological Science, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; F.M. Kirby Center for Functional Brain Imaging, Kennedy Krieger Institute, Baltimore, MD, USA.
• ⁶Department of Electrical Engineering, Eindhoven University of Technology, Eindhoven, The Netherlands; Department of Behavioral Sciences, Epilepsy Center Kempenhaeghe, Heeze, The Netherlands.
• ⁷Special Education School de Berkenschutse, Sterkselseweg 65, 5591 VE Heeze, The Netherlands.
• ⁸Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands; Department of Behavioral Sciences, Epilepsy Center Kempenhaeghe, Heeze, The Netherlands.
• ⁹Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Nijmegen, Nijmegen, The Netherlands; Department of Medical Psychology, Radboud University Nijmegen Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.
• ¹⁰School for Mental Health and Neuroscience, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands; Department of Radiology, Maastricht University Medical Center, Maastricht, The Netherlands. Electronic address: Jacobus.jansen@mumc.nl

Abstract

Des études antérieures ont suggéré que les altérations des neurotransmetteurs excitateurs/inhibiteurs pourraient jouer un rôle crucial dans les troubles du spectre de l'autisme(TSA).  La spectroscopie à résonance magnétique des protons (1H-MRS) peut fournir des informations précieuses sur le métabolisme du cerveau et les concentrations de neurotransmetteurs anormaux . Cependant, peu d'études d'1H-MRS ont été publiées sur le déséquilibre des deux neurotransmetteurs les plus abondants dans le TSA: le glutamate (Glu) et l'acide gamma-aminobutyrique (GABA). De plus, à notre connaissance, aucun de ces études publiées n'est réalisée avec une population d'étude composé uniquement d'adolescents autistes avec un" haut niveau de fonctionnement" (HFA) . La sélection des seules personnes HFA élimine les facteurs pouvant être liés à une déficience intellectuelle au lieu de TSA. Cette étude vise à évaluer les concentrations de neurotransmetteurs Glu et GABA dans l'HFA. Les concentrations occipitales de Glu et de GABA, plus les macromolécules (GABA +) ont été obtenues en utilisant l'1H-MRS par rapport à la créatine (Cr) chez des adolescents avec HFA (n = 15 et n = 13 respectivement) et chez groupe témoin sans HFA (n = 17). La régression linéaire multiple a révélé des concentrations significativement plus élevées Glu / Cr et plus faibles de GABA +/GLU 
dans le groupe HFA par rapport aux témoins.
Ces résultats impliquent que les niveaux asymétriques de neurotransmetteurs d'excitation et d'inhibition sont associés avec l'HFA chez les adolescents.
Previous studies have suggested that alterations in excitatory/inhibitory neurotransmitters might play a crucial role in autism spectrum disorder (ASD). Proton magnetic resonance spectroscopy (¹H-MRS) can provide valuable information about abnormal brain metabolism and neurotransmitter concentrations. However, few ¹H-MRS studies have been published on the imbalance of the two most abundant neurotransmitters in ASD: glutamate (Glu) and gamma-aminobutyric acid (GABA). Moreover, to our knowledge none of these published studies is performed with a study population consisting purely of high-functioning autism (HFA) adolescents. Selecting only individuals with HFA eliminates factors possibly related to intellectual impairment instead of ASD. This study aims to assess Glu and GABA neurotransmitter concentrations in HFA. Occipital concentrations of Glu and GABA plus macromolecules (GABA+) were obtained using ¹H-MRS relative to creatine (Cr) in adolescents with HFA (n=15 and n=13 respectively) and a healthy control group (n=17). Multiple linear regression revealed significantly higher Glu/Cr and lower GABA+/Glu concentrations in the HFA group compared to the controls. These results imply that imbalanced neurotransmitter levels of excitation and inhibition are associated with HFA in adolescents.
Copyright © 2016 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.

PMID: 27685800

DOI: 10.1016/j.pscychresns.2016.09.007

Glutamate dysfunction associated with developmental cerebellar damage: relevance to autism spectrum disorders

Traduction partielle : G.M.

Cerebellum. 2014 Jun;13(3):346-53. doi: 10.1007/s12311-013-0541-4.

Dysfonction du glutamate associée à des dommages cérébelleux développementaux : pertinence dans les troubles du spectre autistique

McKimm E1, Corkill B, Goldowitz D, Albritton LM, Homayouni R, Blaha CD, Mittleman G.

Author information

• 1Department of Psychology, The University of Memphis, 400 Innovation Drive, Memphis, TN, 38152, USA.

Abstract

Neural abnormalities commonly associated with autism spectrum disorders include prefrontal cortex (PFC) dysfunction and cerebellar pathology in the form of Purkinje cell loss and cerebellar hypoplasia. It has been reported that loss of cerebellar Purkinje cells results in aberrant dopamine neurotransmission in the PFC which occurs via dysregulation of multisynaptic efferents from the cerebellum to the PFC. 

(Les anomalies neurales communément associées aux troubles du spectre autistique incluent le dysfonctionnement du cortex préfrontal (CPF ) et la pathologie cérébelleuse sous la forme de perte de cellules de Purkinje et d'hypoplasie (croissance insuffisante) cérébelleuse . Il a été rapporté que la perte de cellules de Purkinje cérébelleuses ont pour conséquence des résultats aberrants dans la neurotransmission dopaminergique dans le CPF, qui se produit par l'intermédiaire d' une dysrégulation des efférents multisynaptiques du cervelet au CPF.) 

Using a mouse model, we investigated the possibility that developmental cerebellar Purkinje cell loss could disrupt glutamatergic cerebellar projections to the PFC that ultimately modulate DA release. We measured glutamate release evoked by local electrical stimulation using fixed-potential amperometry in combination with glutamate selective enzyme-based recording probes in urethane-anesthetized Lurcher mutant and wildtype mice. Target sites included the mediodorsal and ventrolateral thalamic nuclei, reticulotegmental nuclei, pedunculopontine nuclei, and ventral tegmental area. 

With the exception of the ventral tegmental area, the results indicated that in comparison to wildtype mice, evoked glutamate release was reduced in Lurcher mutants by between 9 and 72 % at all stimulated sites. (A l'exception de l' aire tegmentale ventrale , les résultats indiquent que, par comparaison à des souris de type sauvage , la libération de glutamate évoqué a été réduite chez les souris mutantes Lurcher urethane-anesthetized entre 9 et 72 % sur l'ensemble des sites stimulés). 

These results are consistent with the notion that developmental loss of cerebellar Purkinje cells drives reductions in evoked glutamate release in cerebellar efferent pathways that ultimately influence PFC dopamine release. Possible mechanisms whereby reductions in glutamate release could occur are discussed.(Ces résultats sont cohérents avec l'idée que la perte de développement des cellules de Purkinje du cervelet entraîne des réductions de la libération de glutamate évoquée dans les voies efférentes du cervelet qui influencent finalement la libération de dopamine dans le PFC. Les mécanismes possibles selon lesquels la réduction de la libération du glutamate pourrait survenir sont discutés) 

PMID:

24307139

Metabolic mapping of deep brain structures and associations with symptomatology in autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Res Autism Spectr Disord. 2014 Jan;8(1):44-51.

Cartographie métabolique des structures cérébrales profondes et des associations avec la symptomatologie des troubles du spectre autistique

Doyle-Thomas KA¹, Card D², Soorya LV³, Wang AT³, Fan J⁴, Anagnostou E¹.

Author information

Résumé

Les études de neuroimagerie structurelles dans l'autisme mettent en évidence un volume atypique dans les structures profondes du cerveau qui sont liées à la symptomatologie .  
On sait peu de choses sur les changements métaboliques dans ces régions , et comment ils varient selon l'âge et le sexe, et / ou se rapportent à des comportements cliniques .  
En utilisant la spectroscopie par résonance magnétique , nous avons mesuré la N- acétylaspartate , la choline , la créatine , le myo-inositol et le glutamate dans le noyau caudé , le putamen , et le thalamus de 20 enfants avec autisme et de 16 enfants contrôles au développement non autistique ( 7-18 ans).
Par rapport aux témoins , les personnes avec autisme avaient des taux élevés de glutamate/créatine dans le putamen .  
En outre , les deux groupes ont montré des augmentations liées à l'âge en glutamate dans cette région.
Les garçons , par rapport aux filles avaient une augmentation de la choline/créatine dans le thalamus.
Enfin , il y avait des corrélations entre le glutamate , la choline , et le myo-inositol dans les trois régions , et les résultats comportementaux dans le groupe TSA. 

Ces résultats suggèrent des changements dans la neurochimie de la matière grise profonde , qui sont sensibles au diagnostic , l'âge et le sexe, et sont associées à des différences de comportement .

 

Abstract

Structural neuroimaging studies in autism report atypical volume in deep brain structures which are related to symptomatology. Little is known about metabolic changes in these regions, and how they vary with age and sex, and/or relate to clinical behaviors. Using magnetic resonance spectroscopy we measured N-acetylaspartate, choline, creatine, myoinositol and glutamate in the caudate, putamen, and thalamus of 20 children with autism and 16 typically developing controls (7-18 years). Relative to controls, individuals with autism had elevated glutamate/creatine in the putamen. In addition, both groups showed age-related increases in glutamate in this region. Boys, relative to girls had increased choline/creatine in the thalamus. Lastly, there were correlations between glutamate, choline, and myoinositol in all three regions, and behavioral scores in the ASD group. These findings suggest changes in deep gray matter neurochemistry, which are sensitive to diagnosis, age and sex, and are associated with behavioral differences.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorders, Caudate nucleus, Deep gray matter, Magnetic resonance spectroscopy, Putamen, Thalamus and social cognition

PMID: 24459534