L'analyse des ensembles génétiques montre l'association entre les cibles FMRP et le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Malgré sa haute héritabilité et les progrès substantiels réalisés dans l'élucidation des associations génétiques, les mécanismes biologiques du TSA sont largement inconnus. L'objectif de la recherche est d'étudier la contribution de la variation génétique commune aux voies biologiques fonctionnellement impliquées dans les TSA.

La sélection des ensembles de gènes a été basée sur des associations de troubles psychiatriques précédemment rapportées et a permis de tester des ensembles synaptiques et gliales spécifiques, un ensemble de gènes de la voie glutamate, des ensembles de gènes mitochondriaux et des ensembles de gènes constitués de protéines fragiles , de protéines de retardement X (FMRP) .  

Au total, 32 ensembles de gènes ont été testés. 

Les résultats indiquent l'implication des transcriptions ciblées par FMRP dans les TSA dans les variations génétiques communes. Cette nouvelle découverte est conforme à la littérature, car le FMRP a été lié au syndrome du X fragile, au développement des troubles musculo-squelettiques et au développement cognitif dans des études de séquençage intégral et de variantes numériques. Cet ensemble de gènes a également été lié à la schizophrénie, ce qui suggère que les transcrits ciblés par le FMRP pourraient être impliqués dans un mécanisme général avec une étiologie génétique partagée entre les troubles psychiatriques.  

Eur J Hum Genet. 2017 Apr 19. doi: 10.1038/ejhg.2017.55.

Gene-set analysis shows association between FMRP targets and autism spectrum disorder

Jansen A^1,2, Dieleman GC², Smit AB³, Verhage M⁴, Verhulst FC², Polderman TJC¹, Posthuma D^1,2,4.

Author information

1

Department of Complex Trait Genetics, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Amsterdam Neuroscience, VU University, Amsterdam, The Netherlands.

2

Department of Child and Adolescent Psychiatry and Psychology, Erasmus University Medical Center-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, The Netherlands.

3

Department of Molecular and Cellular Neurobiology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Amsterdam Neuroscience, VU University, Amsterdam, The Netherlands.

4

Department of Clinical Genetics, VU University Medical Center, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous group of disorders characterized by problems with social interaction, communication, and repetitive and restricted behavior. Despite its high heritability and the substantial progress made in elucidating genetic associations, the corresponding biological mechanisms are largely unknown. Our objective is to investigate the contribution of common genetic variation to biological pathways functionally involved in ASD. We conducted gene-set analyses to identify ASD-associated functional biological pathways using the statistical tools MAGMA and INRICH. Gene-set selection was based on previously reported associations with psychiatric disorders and resulted in testing of specific synaptic and glial sets, a glutamate pathway gene-set, mitochondrial gene-sets and gene-sets consisting of fragile X mental retardation protein (FMRP) targets. In total 32 gene-sets were tested. We used Psychiatric Genomics Consortium genome-wide association studies summary statistics of ASD. The study is based on the largest ASD sample to date (N=5305). We found one significantly associated gene-set consisting of FMRP-targeting transcripts (MAGMA: p corr.=0.014, INRICH: p corr.=0.031; all competitive P-values). The results indicate the involvement of FMRP-targeted transcripts in ASD in common genetic variation. This novel finding is in line with the literature as FMRP has been linked to fragile X syndrome, ASD and cognitive development in whole-exome sequencing and copy number variant studies. This gene-set has also been linked to Schizophrenia suggesting that FMRP-targeted transcripts might be involved in a general mechanism with shared genetic etiology between psychiatric disorders.European Journal of Human Genetics advance online publication, 19 April 2017; doi:10.1038/ejhg.2017.55.

PMID: 28422133

DOI: 10.1038/ejhg.2017.55